Конспект статьи “Как я лечу пациентов с инфекциями, вызванными энтеробактериями, продуцирующими металло-бета-лактамазу Нью-Дели и OXA-48: практический подход”  (Tiseo G. et al. How I manage patients with New Delhi metallo-beta-lactamase and OXA-48-producing Enterobacterales infections: a practical approach. Current Opinion in Infectious Diseases 2025; 38:588).

Подкаст статьи.

Введение.

Глобальное распространение карбапенемаза-продуцирующих энтеробактерий (CPE — carbapenemase-producing Enterobacterales) за последние десятилетия превратилось в одну из величайших угроз для здоровья человечества.

Исторически, вплоть до начала 2010-х годов, наиболее распространенной карбапенемазой во всем мире, особенно в США, Европе и Израиле, была KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase). Доминирование этого фермента привело к тому, что в медицинской практике термины «карбапенеморезистентные энтеробактерии» (CRE) и «карбапенемаза-продуцирующие энтеробактерии» (CPE) стали использоваться практически как синонимы.

В тот же период эпидемиология других ферментов была строго региональной:

• Металло-бета-лактамазы (MBL): преимущественно регистрировались среди энтеробактерий на Индийском субконтиненте и имели лишь единичные, спорадические случаи появления в Европе.
• Фермент OXA-48: исторически выявлялся в основном у изолятов Klebsiella pneumoniae и Escherichia coli в странах Северной Африки и в Турции.

Однако в последние годы эпидемиологический ландшафт претерпел кардинальные изменения. Энтеробактерии, продуцирующие NDM (металло-бета-лактамазу Нью-Дели) и OXA-48, вышли далеко за пределы своих первоначальных эндемичных зон и продолжают стремительно распространяться во многих регионах мира. Из-за этой трансформации для оптимального ведения пациентов врачам сегодня критически необходимо знать местную эпидемиологию, применять методы быстрой диагностики и внедрять специализированные терапевтические стратегии, направленные именно на NDM- или OXA-48-продуцирующие бактерии.

Клинический случай.

Для наглядной демонстрации практического подхода к лечению авторы приводят тяжелый клинический случай инфекции, вызванной NDM-продуцирующей Klebsiella pneumoniae.

• Анамнез пациента: 75-летний мужчина поступил в отделение неотложной помощи с лихорадкой. Пациент имеет отягощенный анамнез и множественные сопутствующие заболевания: сахарный диабет 2 типа, хроническую болезнь почек и доброкачественную гиперплазию предстательной железы. За последний год он страдал от рецидивирующих инфекций мочевыводящих путей (ИМП). Более того, недавно он уже был госпитализирован по поводу осложненной ИМП, вызванной Klebsiella pneumoniae, продуцирующей бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL). Тот эпизод инфекции лечили препаратом из группы карбапенемов — меропенемом.
• Объективный статус при поступлении: пациент находился в тяжелом состоянии: зафиксированы лихорадка, артериальная гипотония и олигурия (снижение диуреза), что указывает на развитие септического шока.
• Лабораторные показатели: анализы выявили резкое повышение маркеров воспаления: С-реактивный белок (СРБ) составил 340 мг/л, а уровень прокальцитонина >100 нг/мл. Уровень лактата повысился до 4 ммоль/л, что свидетельствует о тканевой гипоксии. Также было зафиксировано острое повреждение почек (показатель креатинина вырос до 2,3 мг/дл).
• Диагностика: клиническая картина прямо указывала на мочевыводящие пути как на источник инфекции. Прикроватное ультразвуковое исследование (УЗИ) выявило правосторонний гидронефроз и крупный конкремент (камень), вызвавший обструкцию на уровне лоханочно-мочеточникового сегмента. Важнейшую роль сыграл протокол больничного инфекционного контроля: молекулярный скрининг ректального мазка, взятого при поступлении, дал положительный результат на носительство металло-бета-лактамазы Нью-Дели (NDM).
• Тактика и вмешательства: пациенту была проведена экстренная операция — установка чрескожной нефростомической трубки для снятия обструкции и обеспечения адекватного оттока мочи. У пациента были взяты образцы мочи и крови для микробиологического посева. Ожидая лабораторного подтверждения возбудителя и результатов тестирования на чувствительность, врачи должны были немедленно назначить эмпирическую антимикробную терапию.

Ключевой клинический вопрос: Какую эмпирическую антибиотикотерапию вы бы назначили этому пациенту с учетом его тяжелого состояния и положительного скрининга на NDM? (Ответ на этот вопрос и разбор лечения будет дан авторами в следующих разделах).

Текущая эпидемиология энтеробактерий, продуцирующих металло-бета-лактамазу Нью-Дели.

Глобальное распространение NDM-продуцирующих энтеробактерий характеризуется широким видовым и клональным разнообразием, которое сильно варьируется в зависимости от страны и региона. Эта гетерогенность имеет огромное клиническое значение, так как профили устойчивости к антибиотикам напрямую зависят от конкретного варианта фермента NDM. Недостаток данных и занижение показателей заболеваемости в некоторых странах дополнительно усложняют понимание реальной картины.

Основные региональные тенденции:

• США: доля KPC-продуцирующих энтеробактерий снизилась с 73,8% в 2019 году до 57,1% в 2021 году. За этот же период доля MBL-продуцирующих CRE (в первую очередь NDM) резко возросла с 3,8% до 20,4%. В 2024 году количество NDM-положительных случаев в Нью-Йорке даже превысило количество KPC-положительных.
• Европа и Италия: в 2018 году в северо-западной части Тосканы (Италия) произошла крупная региональная вспышка инфекций, вызванных NDM-продуцирующими энтеробактериями, что привело к смене доминирующей карбапенемазы с KPC на NDM. Эта вспышка была обусловлена клональным распространением Klebsiella pneumoniae ST-147, продуцирующей NDM-1. Недавно в Северной Италии зафиксировано быстрое распространение нового клона ST6668 (из клонального комплекса 147), который отличается от ST147 точечной мутацией (C414T) в локусе phoE. Кроме того, в Италии всё чаще регистрируются изоляты, одновременно продуцирующие NDM и OXA-48.
• Великобритания: эпидемиология крайне неоднородна. С июля 2023 по июнь 2024 года самыми распространенными карбапенемазами были NDM (35,7%) и OXA-48 (35,1%), тогда как на KPC приходилось лишь 20,5%. В Лондоне и на юго-востоке преобладает NDM, а в Восточной Англии — ферменты типа OXA-48.
• Израиль: долгое время здесь доминировали штаммы с KPC. Ретроспективное исследование 1694 носителей показало, что 78,9% были носителями KPC, 18% — NDM и 3,1% имели копродукцию KPC/NDM. Однако свежие данные указывают, что NDM теперь отвечает за 34,9% всех новых случаев CPE в Израиле (преобладает NDM-1-продуцирующая K. pneumoniae).

NDM-продуцирующая Klebsiella pneumoniae против NDM-продуцирующей Escherichia coli.

Особую глобальную угрозу представляет появление и распространение NDM-продуцирующей Escherichia coli, в частности штаммов, вырабатывающих вариант NDM-5.

• Механизм резистентности: у изолятов NDM-5 E. coli зарегистрирована устойчивость к новейшим терапевтическим опциям: комбинации азтреонам/авибактам (ATM/AVI) и цефидероколу. Это связано с тем, что данные штаммы не только вырабатывают NDM-5, но и несут мутации в пенициллин-связывающем белке 3 (PBP-3), а также имеют гены вариантов CMY-42 (передаваемого фермента AmpC).
• География распространения: Штаммы NDM-5 E. coli с множественными механизмами устойчивости уже распространены по всему миру: Швейцария, Дания, Финляндия, Франция, Ирландия, Нидерланды, Швеция, Пакистан, Индия, Кувейт, Таиланд, Израиль и США.
• Предупреждение ECDC: Европейский центр профилактики и контроля заболеваний (ECDC) недавно опубликовал экспресс-оценку рисков, в которой сообщается о тревожном росте изолятов E. coli с геном blaNDM-5 в ЕС. Эти изоляты преимущественно связаны с глобально распространенными линиями (ST167, ST405, ST410, ST361 и ST648), известными своей способностью переносить гены антимикробной резистентности и адаптироваться как к больничным, так и к внебольничным условиям. Примечательно, что около 84% этих изолятов эпидемиологически связаны с поездками или госпитализацией за пределами ЕС (особенно в Южной Азии и Северной Африке).

Текущая эпидемиология энтеробактерий, продуцирующих OXA-48.

После первого обнаружения в Турции в 2001 году карбапенемазы типа OXA-48 быстро распространились и стали эндемичными во многих регионах, особенно в бассейне Средиземного моря, на Ближнем Востоке и в Северной Африке.

• Европа: В Испании и Франции наблюдается устойчивая эндемичность OXA-48. Она обусловлена клональной экспансией Klebsiella pneumoniae линий ST11, ST405 и ST15, которые часто несут плазмиды IncL/M, кодирующие ген blaOXA-48.
• Италия: удивительно, но здесь продуценты OXA-48 встречаются лишь спорадически, а преобладают по-прежнему KPC и растущие MBL.
• Аравийский полуостров: выявлена высокая доля NDM-1 (46,5%) и OXA-48 (32,5%) среди всех CPE.
• Израиль: недавнее популяционное исследование показало рост распространения OXA-48-продуцирующей E. coli в период с 2016 по 2023 год как в больничной, так и во внебольничной  среде.
• Угроза “тихого” распространения: В Северной Америке, Северной Европе и Латинской Америке случаи OXA-48 в основном спорадические или связаны с путешествиями. Однако существует огромный риск “тихого” распространения инфекции. Это связано с тем, что фермент OXA-48 обладает низким уровнем гидролитической активности в отношении цефалоспоринов расширенного спектра. Из-за этого при стандартном тестировании штаммы могут ошибочно классифицироваться как “чувствительные”, что ведет к позднему выявлению, занижению статистики диагнозов и задержке адекватного лечения.

Клинические аспекты.

Факторы риска.

Инфекции, вызванные энтеробактериями, продуцирующими NDM или OXA-48, тесно ассоциируются с рядом специфических факторов риска, среди которых наиболее значимыми традиционно считаются ректальная колонизация, наличие предшествующих госпитализаций и анамнез приема антибиотиков широкого спектра действия.

• Передача и приобретение OXA-48: многоцентровое исследование продемонстрировало, что независимыми факторами риска приобретения OXA-48-продуцирующих энтеробактерий являются: предшествующая антимикробная терапия, перенесенные инвазивные процедуры и «географическая близость» пациента к источнику инфекции (что в исследовании определялось как нахождение пациента в палате, расположенной непосредственно по соседству или напротив палаты так называемого «индексного»/нулевого пациента). Особое внимание уделяется инструментальным вмешательствам: установлено, что проведение эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ) является значимым фактором внутрибольничной передачи карбапенемаза-продуцирующих организмов (включая как NDM, так и OXA-48). Это происходит из-за стойкого бактериального загрязнения (контаминации) дуоденоскопов, которое может сохраняться даже после стандартной дезинфекции высокого уровня.
• Риск развития инфекций кровотока (исследование CHIMERA): в крупном исследовании CHIMERA оценивался риск развития инфекций кровотока  у пациентов, имеющих подтвержденную ректальную колонизацию Klebsiella pneumoniae с различными типами карбапенемаз. Было установлено, что повышенный риск системного распространения инфекции (бактериемии) независимо ассоциирован со следующими факторами:
  1. Наличие многоочаговой внекишечной колонизации;
  2. Состояние после трансплантации паренхиматозных органов;
  3. Проведение инвазивных процедур;
  4. Наличие внутрисосудистых устройств (например, центральных венозных катетеров);
  5. Перевод или поступление пациента в отделение интенсивной терапии (ОИТ);
  6. Терапия цефалоспоринами или фторхинолонами;
  7. Ректальная колонизация именно NDM-продуцирующими штаммами (в сравнении с другими карбапенемазами).
• Критическое прогностическое значение ректальной колонизации: авторы обзора подчеркивают, что сам факт ректальной колонизации признан ключевым предиктором (предсказателем) того, какой именно микроорганизм вызовет будущую инфекцию кровотока. Недавние данные показывают, что у 15,6% пациентов, колонизированных карбапенеморезистентными энтеробактериями (CRE), со временем развивается бактериемия, вызванная ровно тем же самым штаммом, который колонизировал кишечник. Примечательно, что наиболее высокая степень совпадения (конкордантности) между колонизирующим и инфицирующим штаммом наблюдается именно для бактерий, продуцирующих ферменты KPC и NDM.
• Практическое применение данных о факторах риска: осведомленность врача о статусе колонизации пациента может способствовать максимально быстрому началу ранней и действительно активной антимикробной терапии. Это приобретает решающее значение в критических ситуациях (например, при развитии септического шока), где время введения адекватного препарата напрямую определяет шансы пациента на выживание. Именно поэтому внедрение скрининга ректальных мазков на CRE с использованием молекулярных методов диагностики (позволяющих быстро и точно отличить один тип карбапенемазы от другого) имеет жизненно важное значение в больничных условиях с высокой эндемичностью и для пациентов из групп высокого риска.

В заключение раздела авторы отмечают, что для окончательного подтверждения клинических преимуществ стратегии назначения эмпирической терапии, опирающейся на данные о статусе колонизации, а также для оценки ее реального влияния на выживаемость пациентов, требуются дальнейшие проспективные исследования.

Терапевтические опции для MBL-продуцирующих энтеробактерий.

Ограниченный терапевтический ландшафт и клиническое влияние. Лечение инфекций, вызванных MBL-продуцирующими энтеробактериями, представляет собой сложнейшую клиническую задачу из-за крайне скудного выбора эффективных препаратов. Этот терапевтический пробел напрямую ведет к плохим исходам для пациентов. В проспективном исследовании ALARICO, включавшем более 1200 пациентов с инфекциями кровотока (бактериемиями), вызванными карбапенеморезистентными грамотрицательными бациллами, атрибутивная смертность от MBL-продуцирующих энтеробактерий составила 35%. Это катастрофически выше показателя смертности при инфекциях, вызванных KPC-продуцирующими штаммами (всего 5%). Такая разница объясняется нехваткой эффективных лекарств против MBL, в то время как за последнее десятилетие было разработано множество целевых препаратов против фермента KPC.

Таблица 1: Терапевтические опции для CRE, продуцирующих MBL (на основе текста статьи)

Антибиотик	Доступные исследования	Ограничения в клинической практике	Будущие перспективы
Комбинация CZA (цефтазидим/авибактам) + ATM (азтреонам)	Наблюдательные когортные исследования. Нет рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ).	Отсутствие стандартизированных методов тестирования чувствительности. Необходимость установки нескольких венозных линий для инфузии.	Гармонизация методологий тестирования. ATM/AVI может заменить эту комбинацию, но CZA+ATM может остаться полезным в специфических случаях (например, при NDM E. coli с мутациями PBP3).
Цефидерокол	Post-hoc анализ РКИ 3-й фазы (CREDIBLE-CR, APEKS-NP).	Отсутствие стандарта тестирования. Разные пограничные значения (breakpoints) у CLSI и EUCAST. Зона технической неопределенности (ATU). Сниженная активность против NDM. Необходимость подтверждения чувствительности до применения.	Оптимизация тестирования чувствительности. Поиск препарата-партнера для комбинированной терапии.
ATM/AVI (Азтреонам/авибактам)	РКИ 3-й фазы (REVISIT), включавшее MBL-инфекции.	Ограниченные клинические данные именно по MBL. Сообщения о резистентности у NDM-5 E. coli.	РКИ и когортные исследования, сфокусированные исключительно на MBL-инфекциях.
Эравациклин	Исследования in vitro.	Ограниченные ФК/ФД данные для инфекций кровотока и мочевыводящих путей. Нет клинических исследований по MBL.	Может быть полезен при полимикробных интраабдоминальных или глубоких тканевых инфекциях.
Цефепим–таниборбактам	РКИ 3-й фазы (CERTAIN-1).	Нет специфических данных против MBL-инфекций. Появление устойчивых вариантов (например, blaNDM-9).	Новое потенциальное оружие.
Цефепим–зидебактам	Исследования in vitro, описания клинических случаев.	Нет специфических клинических данных.	Новое потенциальное оружие с уникальным механизмом “усилителя” (enhancer).
Другие исследуемые агенты	Доклинические и ранние фазы (QPX7728, ANT2681, SPR206).	Находятся в стадии изучения.	Новые потенциальные препараты с новыми механизмами действия.

(Примечание к таблице: CZA — цефтазидим/авибактам; ATM — азтреонам; AVI — авибактам; РКИ — рандомизированные контролируемые испытания; ФК/ФД — фармакокинетика/фармакодинамика)

Цефтазидим/авибактам плюс азтреонам.

• Механизм: современные клинические руководства настоятельно рекомендуют комбинацию цефтазидима/авибактама (CZA) с азтреонамом (ATM) как препарат первого выбора для лечения тяжелых MBL-инфекций. Авибактам блокирует сериновые бета-лактамазы (ESBL, AmpC), которые часто вырабатываются бактерией одновременно с NDM, тем самым защищая азтреонам от разрушения. Сама по себе эта комбинация in vitro активна против более чем 97% изолятов.
• Эффективность: крупное когортное исследование (343 пациента с MBL-инфекциями) доказало, что терапия CZA + ATM достоверно снижает смертность по сравнению со схемами, содержащими токсичный колистин.
• Ограничения:
  1. Нет стандартизированного теста на чувствительность в лабораториях: используются диско-диффузионные методы наложения, элюция дисков в бульоне или наложение градиентных полосок, но все они подвержены субъективной трактовке результатов лаборантом.
  2. Практическая сложность введения: одновременное введение требует наличия у пациента нескольких венозных катетеров. Влияние последовательного (а не одновременного) введения препаратов на их фармакокинетику в крови пока неизвестно.
  3. Появление клинических штаммов NDM-E. coli, устойчивых даже к этой комбинации.

Цефидерокол.

• Эффективность: инновационный сидерофорный цефалоспорин. Пост-анализ исследований APEKS-NP и CREDIBLE-CR показал, что уровень клинического излечения у пациентов с MBL-инфекциями при лечении цефидероколом достигал 73,3% (по сравнению с 20% в группе сравнения).
• Проблемы и ограничения: штаммы NDM обладают высокими значениями минимальной подавляющей концентрации (МПК) цефидерокола. При концентрации 2 мкг/мл препарат подавлял лишь 41% NDM-продуцирующих энтеробактерий. В крупнейшем когортном исследовании лишь 33,2% MBL-штаммов были полностью к нему чувствительны, а большинство результатов попадало в так называемую зону технической неопределенности (ATU — 21-23 мм).
• Сложности тестирования: определение чувствительности к цефидероколу — колоссальная проблема. Референсный метод микроразведений в бульоне требует специфического железо-дефицитного бульона (ID-CAMHB) для имитации транспортных систем бактерии, что недоступно в большинстве рутинных лабораторий. Более простой диско-диффузионный метод сильно зависит от состава агара и может давать ложные результаты. Критерии (breakpoints) EUCAST и CLSI различаются, при этом по европейским стандартам больше изолятов классифицируются как устойчивые. Авторы настаивают: цефидерокол можно применять против MBL только после лабораторного подтверждения чувствительности.

Азтреонам/авибактам.

• Комбинация “в одном флаконе” (ATM/AVI). Данные надзора ATLAS показали, что она подавляет 99,8% энтеробактерий при МПК ≤8 мг/л. Клинические испытания 3-й фазы (REVISIT) подтвердили ее безопасность и эффективность при сложных внутрибрюшных инфекциях и внутрибольничной пневмонии, однако доля именно MBL-инфекций в этих исследованиях была мала.
• Важный клинический нюанс: NDM-5-продуцирующие E. coli имеют мутации в пенициллин-связывающем белке 3 (PBP3) — мишени препарата. Ученые подчеркивают, что в таких случаях “старая” комбинация раздельных препаратов (CZA + ATM) может парадоксально оказаться эффективнее нового монопрепарата ATM/AVI. Причина в том, что цефтазидим из связки CZA связывается не только с PBP3, но и с PBP1a, PBP1b и PBP2, обходя мутированную мишень PBP3. В то же время ATM/AVI полагается исключительно на азтреонам, мишенью которого является только PBP3, что делает препарат неэффективным при мутации.

Эравациклин.

• Показывает более низкие МПК in vitro против NDM по сравнению с тигециклином. Одобрен для внутрибрюшных инфекций, но имеет дефицит данных о фармакокинетике в крови и моче, из-за чего его применение при бактериемиях или ИМП не определено.
• Благодаря отличному проникновению в ткани и профилю безопасности эравациклин может стать ценной опцией при полимикробных интраабдоминальных или глубоких тканевых инфекциях.

Будущие опции.

• Цефепим–таниборбактам (VNRX-5133). Таниборбактам — это ингибитор на основе бороновой кислоты, подавляющий не только сериновые лактамазы, но и некоторые MBL, включая NDM. В испытании 3-й фазы (CERTAIN-1) препарат превзошел меропенем по показателям микробиологического излечения (70,6% против 58,0%). Однако уже описаны штаммы NDM (например, вариант NDM-9), которые обладают сниженной чувствительностью к таниборбактаму из-за мутаций (замен одной аминокислоты), меняющих электростатические свойства фермента.
• Цефепим–зидебактам (WCK 5222). Уникальная комбинация, находящаяся в I/II фазе клинических испытаний. Зидебактам не действует на MBL напрямую, но обладает эффектом “усилителя”: он связывается с PBP2 бактерии, тогда как цефепим действует на PBP3. В недавнем исследовании этот препарат показал 100% эффективность in vitro против сверхрезистентных штаммов NDM-5 E. coli с мутациями PBP3 (которые были на 100% устойчивы к цефепим-таниборбактаму и азтреонаму/авибактаму).
• Также изучаются препараты цефепим-ANT2681, цефепим-QPX7728 (с возможностью перорального приема) и SPR206 (новый безопасный полимиксин).

Терапевтические опции для OXA-48-продуцирующих энтеробактерий.

Цефтазидим–авибактам.

• Согласно современным клиническим руководствам, цефтазидим–авибактам (CZA) рекомендуется в качестве препарата первой линии (препарата выбора) для лечения инфекций, вызванных энтеробактериями, продуцирующими OXA-48.
• Клиническая эффективность: ретроспективное исследование, сравнивающее CZA с наилучшей доступной терапией у пациентов с инфекциями кровотока (BSI), вызванными OXA-48-продуцирующей Klebsiella pneumoniae, показало, что применение CZA связано с более высокими показателями клинического успеха и значительно более низкой 14-дневной смертностью по сравнению с препаратами сравнения.
• В другом исследовании с участием 171 пациента с OXA-48 инфекциями, лечение цефтазидимом/авибактамом продемонстрировало благоприятные исходы: уровень 30-дневной смертности составил 21%, а уровень клинического излечения достиг 78%. Аналогичные успешные результаты были недавно подтверждены среди пациентов с инфекциями в Турции, где фермент OXA-48 является строго эндемичным.
• Ограничения. Главным ограничением препарата является полное отсутствие активности в тех случаях, когда бактерия совместно с OXA-48 экспрессирует металло-бета-лактамазы (MBL).

Цефидерокол.

• Препарат демонстрирует хорошую активность in vitro против штаммов, продуцирующих OXA-48.
• Клинические данные: в базовом клиническом исследовании CREDIBLE-CR участвовало лишь 7 пациентов с инфекциями, вызванными OXA-48, что крайне мало для уверенных выводов. Для окончательного подтверждения его реальной эффективности  в этой конкретной клинической нише требуются дальнейшие исследования. Также его применению мешают уже упомянутые сложности со стандартизацией лабораторного тестирования и попаданием результатов в зону технической неопределенности (ATU).

Цефепим–энметазобактам.

• Это новая комбинация beta-лактама и ингибитора beta-лактамаз следующего поколения, которая демонстрирует многообещающую активность против энтеробактерий, продуцирующих как ESBL, так и OXA-48.
• Свойства in vitro: продуценты OXA-48 проявляют высокую чувствительность к цефепим-энметазобактаму, сопоставимую с чувствительностью к цефтазидим-авибактаму. Важно отметить, что препарат эффективен даже против тех OXA-48-продуцирующих штаммов, которые одновременно вырабатывают ферменты, разрушающие цефтазидим (например, ESBL или AmpC).
• Клинические данные: к клиническом испытании 3-й фазы ALLIUM, включавшем пациентов с осложненными инфекциями мочевыводящих путей (ИМП) или острым пиелонефритом, вызванными грамотрицательными патогенами, цефепим/энметазобактам сравнивали с пиперациллином/тазобактамом. Новый препарат достиг критериев не только “не меньшей эффективности” (noninferiority), но и превосходства (superiority) по показателям клинического излечения и микробиологической эрадикации. Однако стоит отметить, что в этом испытании было всего 4 пациента с инфекциями именно типа OXA-48. Для подтверждения эффективности в рутинной практике требуются дополнительные данные.

Таблица 2: Терапевтические опции для CRE, продуцирующих OXA-48 (на основе текста статьи)

Антибиотик	Доступные исследования	Ограничения в клинической практике	Будущие перспективы
Цефтазидим–авибактам	Наблюдательные когортные исследования.	Отсутствие активности, если совместно экспрессируются MBL.	Потребность в дополнительных данных для подтверждения эффективности в реальной практике.
Цефидерокол	РКИ (CREDIBLE-CR), включавшее лишь 7 пациентов с инфекциями OXA-48.	Зона технической неопределенности (ATU) и недостаток стандартизации тестирования.	Потребность в дополнительных данных для подтверждения эффективности в реальной практике.
Цефепим–энметазобактам	РКИ (ALLIUM), включавшее лишь 4 пациентов с инфекциями OXA-48.	Отсутствуют клинические исследования именно среди пациентов с инфекциями, вызванными OXA-48-продуцирующими CRE.	Потребность в дополнительных данных для подтверждения эффективности в реальной практике.

(Примечание к таблице: ATU — зона технической неопределенности; MBL — металло-бета-лактамазы; РКИ — рандомизированное контролируемое испытание).

Резюмируя раздел, авторы подчеркивают, что масштабных исследований по оптимальному ведению инфекций OXA-48 до сих пор недостаточно. Необходимы дальнейшие клинические испытания, чтобы более четко определить оптимальный терапевтический выбор, который будет зависеть от локализации инфекции, профиля резистентности и специфических факторов конкретного пациента.

Ведение клинического случая.

В данном разделе авторы возвращаются к пациенту с септическим шоком и инфекцией мочевыводящих путей, описанному во введении, чтобы продемонстрировать практическое применение алгоритмов лечения на основе изложенных выше данных.

1. Назначение эмпирической терапии и выбор дозировки. Учитывая тяжесть состояния пациента (лихорадка, артериальная гипотония, олигурия) и результаты молекулярного скрининга ректального мазка (положительный на NDM), врачи приняли решение о немедленном начале комбинированной эмпирической терапии.

• Схема: была назначена комбинация цефтазидима/авибактама (CZA) в дозе 2,5 г внутривенно каждые 8 часов плюс азтреонам (ATM) в дозе 2 г внутривенно каждые 8 часов.
• Обоснование дозировки: несмотря на наличие у пациента острого повреждения почек со сниженным почечным клиренсом (уровень креатинина 2,3 мг/дл), врачи сохранили стандартные (максимальные) дозировки препаратов. Это решение было продиктовано гемодинамической нестабильностью (септическим шоком) пациента, при которой достижение адекватной концентрации антибиотика в тканях и крови имеет критическое, жизнеспасающее значение, превосходящее риски потенциальной нефротоксичности.

2. Микробиологическое подтверждение и тестирование чувствительности. Впоследствии результаты посевов крови и мочи подтвердили наличие инфекции кровотока (бактериемии), вызванной NDM-продуцирующей Klebsiella pneumoniae. Для подтверждения правильности выбранной терапии лаборатория провела расширенное тестирование:

• Оценка синергии CZA + ATM: синергичный эффект (взаимное усиление) препаратов in vitro был изначально проверен с помощью метода двойных дисков (double disk synergy test). Затем этот результат был детально оценен с помощью метода наложения градиентных полосок (gradient-test superposition method) и окончательно подтвержден высокоточным методом шахматной доски (checkerboard analysis).
• Тестирование альтернативы (цефидерокол): был также протестирован цефидерокол с использованием диско-диффузионного метода. Зона подавления роста составила ровно 21 мм, что классифицируется как попадание в зону технической неопределенности (ATU — area of technical uncertainty), делая невозможным уверенно назвать бактерию чувствительной к этому препарату. Это подтвердило абсолютную правильность изначального выбора комбинации CZA+ATM.

3. Контроль источника инфекции и исход.

• После 7 дней активной внутривенной антибиотикотерапии состояние пациента стабилизировалось, что позволило провести хирургическое вмешательство: пациенту удалили мочевой камень, вызывавший обструкцию, и установили мочеточниковый стент.
• После процедуры антибактериальная терапия продолжалась еще 5 дней.
• Итог: лечение завершилось полным клиническим выздоровлением пациента.

Заключение.

В заключительной части статьи авторы подводят главные итоги своего обзора:

1. Смена эпидемиологической парадигмы: инфекции, вызванные NDM- и OXA-48-продуцирующими энтеробактериями, представляют собой растущую угрозу мировому здравоохранению. В некоторых регионах они уже полностью вытеснили KPC, став преобладающим механизмом устойчивости к карбапенемам.
2. Лечение NDM: в настоящее время комбинация цефтазидима/авибактама (CZA) с азтреонамом (ATM), а также цефидерокол (при доказанной чувствительности) считаются ключевыми терапевтическими опциями. Однако растущее распространение механизмов резистентности, особенно среди NDM-5-продуцирующих E. coli (устойчивых к препаратам последнего резерва, таким как азтреонам/авибактам), вызывает серьезную тревогу в научном сообществе.
3. Лечение OXA-48: для этой группы патогенов основой терапии остаются цефтазидим/авибактам и цефидерокол. В ближайшем будущем ожидается появление многообещающей альтернативы — цефепима/энметазобактама.
4. Глобальная стратегия: авторы резюмируют, что для сдерживания распространения этих “супербактерий” и сохранения эффективности существующих антибиотиков абсолютно необходимо усилить микробиологический надзор, внедрить строгие меры инфекционного контроля и активно развивать программы рационального использования антимикробных препаратов.