Конспект публикации Meiring J. et al. “Typhoid fever”. Nature Reviews Disease Primers 2023; 9:71

Введение. Брюшной тиф – это инвазивное бактериальное заболевание, связанное с инфекцией кровотока, которое является серьезной проблемой здравоохранения в Африке и Азии. Брюшной тиф в основном поражает людей в возрасте от младенцев до молодых взрослых. Возбудителем заболевания является Salmonella enterica subsp. enterica серовар typhi (S.typhi).

S.typhi относится к семейству Enterobacterales, представляет собой грамотрицательную палочковидную факультативно анаэробную бактерию рода Salmonella и является патогенной только для человека.

Брюшной тиф передается фекально-оральным путем, проникая через эпителий кишечника и распространяясь в системные и внутриклеточные локусы, вызывая недифференцированное лихорадочное заболевание.

Гемокультура остаётся практическим референс-стандартом для диагностики брюшного тифа там, где доступно культуральное исследование, однако разработка новых диагностических методов является важным приоритетом.

С 2017 года достигнут значительный прогресс в определении глобального бремени брюшного тифа и устойчивости к противомикробным препаратам, в понимании патогенеза заболевания и иммунологической защиты с использованием контролируемого заражения человека, а также в продвижении эффективных программ вакцинации посредством стратегического многостороннего сотрудничества и целевых клинических испытаний в различных приоритетных условиях с высокой заболеваемостью .

Эпидемиология.

S.typhi является патогеном, строго специфичным для человека и не имеет резервуара среди животных. Данный возбудитель выделяется с фекалиями человека из очагов инфекции в желчном пузыре и тонком кишечнике.

В районах с высокой заболеваемостью и плохой санитарной инфраструктурой основным источником новых инфекций является непрямая передача через воду и пищу, загрязненную фекалиями инфицированного человека, который может выделять бактерии во время острой инфекции, выздоровления или хронического носительства.

По мере снижения заболеваемости брюшным тифом в определенной популяции лечение хронических носителей противомикробными препаратами, а в некоторых случаях и холецистэктомия, могут стать необходимыми для предотвращения новых инфекций.

Исследования показали прямую передачу S.typhi, связанную с орально-анальным сексом.

Кроме того, S.typhi может выживать вне организма человека в течение длительных периодов без признаков размножения в жизнеспособном, но некультивируемом состоянии, что способствует персистенции и передаче на большие расстояния и в течение длительного времени.

Изменения в экспрессии генов S.typhi, участвующих в метаболизме и дыхательной цепи, могут дать представление о механизмах выживания S.typhi в водной и других средах.

Улучшение чувствительности обнаружения S.typhi в образцах окружающей среды с помощью амплификации нуклеиновых кислот расширило наше понимание роли загрязнения окружающей среды в риске брюшного тифа на уровне сообщества.

Исследования установили, что S.typhi является ведущей причиной внебольничной бактериемии в Южной и Юго-Восточной Азии, а также важной, хотя и менее значительной причиной в Африке.

В 2017 году, по оценкам, брюшной тиф вызвал 10,9 миллиона (95% ДИ 9,3–12,6 миллиона) случаев заболеваний во всем мире и 116 800 (95% ДИ 65 400–187 700) смертей. Глобальный коэффициент летальности оценивается в 0,95%. Основываясь на популяционных когортах и национальных данных эпиднадзора в регионах со средней и высокой заболеваемостью в сочетании с данными регистрационных источников в регионах с низкой заболеваемостью, глобальная заболеваемость кишечными инфекциями оценивалась в 197,8 (95% ДИ 172,0–226,2) на 100 000 человеко-лет. Глобальная заболеваемость брюшным тифом оценивается в 130,96 (95% ДИ 83,94–199,55) на 100 000 человеко-лет. В 2017 году кишечные инфекции были ответственны за 8,4 миллиона (95% ДИ 4,7–13,6 миллиона) потерянных лет жизни с поправкой на инвалидность (DALY), включая 8,3 миллиона (95% ДИ 4,6–13,4 миллиона) лет потерянной жизни и 105 000 лет, прожитых с инвалидностью.

Заболеваемость брюшным тифом наиболее высока среди детей школьного возраста и подростков, а также молодых взрослых в районах со средней заболеваемостью. Впоследствии заболеваемость постепенно снижается с возрастом на протяжении взрослой жизни и обычно низка во всех пожилых популяциях.

Были задокументированы случаи повторного заражения, в отличие от рецидива, что свидетельствует лишь об умеренном уровне защиты, обеспечиваемом эпизодом клинической инфекции.

Систематический обзор и метаанализ исследований “случай-контроль” оценили связь между брюшным тифом и факторами, связанными с водой, санитарией и гигиеной (WASH), а также пищевыми продуктами. Хорошая гигиена и очистка воды были наиболее сильно связаны с защитой от брюшного тифа, тогда как плохая гигиена и необработанная вода были наиболее сильно связаны с риском брюшного тифа. Из санитарных факторов только небезопасное обращение с отходами было значительно связано с брюшным тифом. Гигиенические методы обращения с пищевыми продуктами были значительно связаны со снижением вероятности брюшного тифа, а рискованные пищевые практики и употребление пищи или напитков вне дома были связаны со значительно более высоким риском брюшного тифа, чем употребление домашней пищи. Молочные продукты, мороженое, фрукты и соки были значимо ассоциированы с брюшным тифом.

В кластерном рандомизированном контролируемом исследовании (РКИ) конъюгированной тифозной вакцины (TCV) проживание в домохозяйстве с лучшими практиками WASH на исходном уровне было связано со значительным снижением заболеваемости брюшным тифом независимо от вакцинации.

Напротив, в неэндемичных по брюшному тифу странах случаи брюшного тифа были почти исключительно связаны с недавними поездками, контактом с путешественником из эндемичной страны или употреблением пищи, приготовленной хроническим носителем.

Генетические факторы хозяина также могут играть роль в восприимчивости к брюшному тифу. Риск брюшного тифа может варьироваться в зависимости от сезона и климата.

Механизмы/патофизиология брюшного тифа.

Нетифоидные серовары Salmonella enterica вызывают воспаление слизистой кишечника и энтероколит у здоровых людей. Однако S.typhi после проглатывания может быстро проникать через эпителий кишечника и распространяться системно, включая печень, селезенку, костный мозг и желчный пузырь.

S.typhi необычна среди сероваров S. enterica тем, что имеет экзополисахаридную капсулу, известную как Vi-капсула, которая является мишенью для современных конъюгированных вакцин. Предполагается, что Vi-капсула имеет решающее значение в патогенезе S.typhi.

Однако S.paratyphi A вызывает клинически неразличимую инфекцию, несмотря на отсутствие Vi-капсулы, и эти два антропонозных инвазивных серовара не имеют никаких дополнительных или уникальных факторов вирулентности.

В отличие от нетифоидных сероваров, имеющих широкий круг хозяев среди позвоночных, геномы сероваров typhi и paratyphi A демонстрируют признаки функциональной потери генов, характерной для адаптации к ограниченному кругу хозяев. Примерно 4% генов S.typhi и S.paratyphi A несут эти инактивирующие мутации, известные как псевдогены, по сравнению с ≤1% у других нетифоидных сероваров S. enterica.

Из-за антропонозной природы S.typhi и S.paratyphi A большая часть фундаментального понимания патогенеза брюшного тифа была получена в результате изучения мышей, инфицированных “универсальным” сероваром S.enterica serovar typhimurium (S.typhimurium), который вызывает инвазивное заболевание. Кроме того, различные родственные модели in vivo и ex vivo предоставили важные механистические сведения о сложном взаимодействии между патогеном, микробиотой и реакцией хозяина.

После перорального введения мышам универсальные  нетифоидные серовары выживают в кислой среде желудка и избегают колонизационной резистентности, вызывая воспалительную конкуренцию с резидентной микрофлорой, тем самым изменяя метаболический ландшафт в просвете кишки для оптимизации доступа к люминальным ресурсам хозяина, таким как кислород, нитрат, тетратионат и лактат. S.typhi, напротив, является “скрытным” патогеном, который использует несколько адаптационных механизмов для быстрого преодоления кишечного эпителия, вызывая минимальное воспаление. S.typhi обладает регуляторным локусом TviA, кодирующим белок со сложной регуляторной функцией, который подавляет воспаление, связанное с флагеллином, и повышает экспрессию Vi-капсульного полисахарида, обеспечивающую уклонение от иммунитета. Гены, кодирующие Vi-капсулу, входят в локус viaB в пределах островка патогенности сальмонеллы  7 (SPI-7), который также кодирует эффектор системы секреции третьего типа (T3SS), SopE, и пилус типа IVB.

Инвазивные серовары Salmonella у восприимчивого хозяина могут преодолевать кишечный барьер множеством путей, включая непосредственное проникновение в энтероциты, трансклеточный путь или проникновение в специализированные антиген-презентирующие эпителиальные М-клетки. М-клетки находятся над организованной лимфоидной тканью пейеровых бляшек, особенно в дистальном отделе подвздошной кишки. Сальмонеллы транспортируются через М-клетки для представления В-клеткам и дендритным клеткам, которые находятся внутри микроскладок в пейеровых бляшках. Хроническая инфекция лимфоидной ткани в пейеровых бляшках человека является ключевым элементом патогенеза, и служит источником продолжающегося выделения со стулом и передачей возбудителя. Хроническая инфекция также может привести к некрозу ткани пейеровых бляшек и, как следствие, к кишечному кровотечению или перфорации — серьезным осложнениям брюшного тифа.

После проникновения сальмонелл в кровоток, вызывая транзиторную бессимптомную первичную бактериемию, они могут распространяться в различные органы несколькими механизмами. Во время внеклеточного сосудистого распространения в кровотоке Vi-капсула ингибирует фагоцитоз и обеспечивает устойчивость к сыворотке крови, вероятно, экранируя поверхностный липополисахаридный О-антиген от антител. Кроме того, способность выживать и распространяться внутриклеточно является ключевой патогенной стратегией, и бактерии также перемещаются из кишечника внутри CD18+ клеток. Эта клеточная популяция включает ретикулоэндотелиальную систему, в том числе моноциты или макрофаги, дендритные клетки и полиморфноядерные лейкоциты, а также фагоциты в печени, селезенке и костном мозге. В течение нескольких минут после контакта с фагоцитарными клетками инвазивные сальмонеллы интернализуются в сальмонелла-содержащую вакуоль, высокоспециализированную модифицированную фагосому, которая предотвращает слияние эндосом с фагоцитарным оксидазным комплексом, тем самым устанавливая хроническую, глубоко расположенную внутриклеточную ретикулоэндотелиальную инфекцию. Эта установившаяся инфекция приводит к персистирующей вторичной бактериемии, связанной с высокой температурой. Затем сальмонеллы проникают и колонизируют желчный пузырь, особенно при наличии желчных камней или других структурных аномалий, обеспечивая важную нишу, откуда они могут выделяться обратно в желудочно-кишечный тракт с желчью. Это является основным механизмом хронического носительства брюшного тифа у человека, обеспечивая непрерывную передачу патогена новым хозяевам в популяции. Повторное инфицирование верхних отделов желудочно-кишечного тракта может также привести к повторному инфицированию пейеровых бляшек, вызывая некроз ткани и, как следствие, перфорацию кишечника (серьезное осложнение брюшного тифа, требующее хирургического вмешательства), которая может сопровождаться третичной бактериемией с широким спектром кишечных микроорганизмов.

Контролируемая модель инфекции человека (CHIM), разработанная в Оксфордском университете в 2011 году, способствовала дальнейшему пониманию патогенеза заболевания и ускорению разработки вакцин-кандидатов. Эта модель предусматривает преднамеренное инфицирование здоровых взрослых добровольцев антибиотикочувствительным штаммом S.typhi. После приема бактерий в модели тифа наблюдалась транзиторная, но бессимптомная бактериемия в первые 24 часа, что было зафиксировано обнаружением ДНК в периферической крови. Эта бактериемия может представлять собой первоначальный транзит бактерий из слизистой оболочки кишечника в лимфоидные ткани до инкубационного периода. Начальная ДНК-емия связана с системной цитокиновой реакцией. Начало клинического инвазивного заболевания характеризовалось постепенным снижением количества эозинофилов в течение 5 дней, предшествующих появлению симптомов, с последующим снижением общего количества лейкоцитов, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов после начала клинического заболевания.

После появления лихорадочных симптомов профиль транскриптомных ответов отражает наличие сильных сигналов интерферона I и II типов, которые были связаны с бактериемией в исследовании. Доказано, что эта интерфероновая сигнализация нарушает метаболизм триптофана, что может указывать на то, что часть реакции хозяина направлена на ограничение роста бактерий. В качестве компонента острого врожденного иммунного ответа на инфекцию исследования показали повышение уровня гепсидина и снижение уровня железа в крови. Ограничение доступности железа для внеклеточных бактерий в крови и одновременное увеличение доступности железа в макрофагах, поддерживающих выживание интернализованных бактерий, является характерной чертой инфекции S.typhi.

Среди лиц, инфицированных S.typhi, у которых развилось клиническое заболевание, в периферической крови были обнаружены ответы IgG, IgM и IgA против H (жгутикового) антигена и липополисахарида, но измеримых ответов анти-Vi антител у этих ранее неэкспонированных лиц обнаружено не было. Дальнейшее исследование ответов с использованием антигенной панели из 250 антигенов позволило выявить серодиагностические сигнатуры, содержащие флагеллин, OmpA, HlyE, sipC, а также ответы антител IgG, IgM и IgA против липополисахарида, способные отличить брюшной тиф от других лихорадочных заболеваний в эндемичной среде. IgA против липополисахаридного антигена особенно хорошо показал себя в качестве диагностического маркера в модели. Кроме того, с помощью CHIM был идентифицирован набор из пяти профилей экспрессии генов, способных отличить лиц с брюшным тифом от лиц с другими лихорадочными заболеваниями.

Исследования показали, что тифозный токсин вызывает некоторые из характерных клинических признаков заболевания на мышиных моделях, что позволяет предположить, что токсин может быть важным фактором вирулентности для S.typhi. Однако токсин также обнаруживается у других тифозных и нетифозных сальмонелл, включая серовары, которые не вызывают клинический синдром брюшного тифа.. Чтобы оценить вирулентность токсина, добровольцев инфицировали либо токсин-негативным, либо диким типом штамма, и не было обнаружено различий в доле лиц, у которых развился тиф, между двумя группами. Неожиданно бактериемия была более продолжительной в токсин-негативной группе, чем в группе дикого типа. Эти наблюдения указывают на отсутствие роли тифозного токсина в определении восприимчивости к тифозной инфекции.

Анализ шести исследований CHIM на тиф и паратиф с 4934 образцами стула позволил выявить факторы, которые могут снизить выделение с калом и потенциально уменьшить передачу в полевых условиях. Предшествующая инфекция у повторно инфицированных в CHIM была связана со снижением выделения (ОР 0,30, 95% ДИ 0,1–0,8), как и предшествующая вакцинация Vi-содержащей вакциной (ОР 0,34, 95% ДИ 0,15–0,77 для Vi-полисахаридной вакцины и ОР 0,41, 95% ДИ 0,19–0,91 для TCV). Незначительное снижение выделения с калом было связано с живой оральной вакциной Ty21a38. Оксфордская модель CHIM использовалась для оценки эффективности ряда тифозных вакцин.

Диагностика, скрининг и профилактика.

Одним из основных препятствий на пути борьбы с брюшным тифом является отсутствие надежных и легкодоступных диагностических средств. В большинстве условий с ограниченными ресурсами диагноз основывается на клинических симптомах и часто на тесте Видаля, который является неспецифичным.

У большинства пациентов с брюшным тифом наблюдаются неспецифические клинические признаки, среди которых преобладает лихорадка, а также такие симптомы, как недомогание и головная боль. Поэтому дифференциация брюшного тифа от других лихорадочных заболеваний, таких как малярия, лихорадка денге или клещевой тиф, может быть затруднительной.

Многочисленные исследования в эндемичных по брюшному тифу районах Азии показали, что опора на клинические признаки для диагностики брюшного тифа ненадежна, имеет низкую специфичность (<15%) и низкую положительную прогностическую ценность (≤10%). Предпринимаются усилия по созданию эталонной спецификации для улучшенного диагностического теста на брюшной тиф. Идеальный тест должен быть недорогим, высокоточным, быстрым, удобным в использовании и не зависеть от стабильного водоснабжения или электропитания.

Положительный результат культурального исследования из обычно стерильного локуса (кровь или костный мозг) считается референс-стандартом для брюшного тифа. Однако результаты могут быть доступны только через несколько дней, и культуральное исследование требует значительных лабораторных мощностей. Чувствительность культурального исследования зависит от типа образца, предшествующего применения антимикробных препаратов, времени сбора и объема образца. Культура костного мозга имеет самую высокую чувствительность (>90%), но метод инвазивен. Чувствительность культуры крови составляет всего 50–70%, а культуры кала – 30–40%.

Молекулярная диагностика предлагает большие перспективы для улучшения чувствительности и сокращения времени до получения результата. Разработаны различные методы детекции нуклеиновых кислот, но они имеют те же ограничения, что и гемокультура.

Коммерчески доступные серологические тесты, включая реакцию агглютинации Видаля и экспресс-тесты последнего поколения, широко распространены и обнаруживают антитела к S.typhi в сыворотке или плазме. Несмотря на простоту и быстроту, эти тесты имеют умеренную чувствительность и специфичность из-за предсуществующих антител после предшествующего воздействия и перекрестной реактивности. Лучший из изученных экспресс-тестов (Tubex) показал чувствительность 78% и специфичность 87%. Необходимы улучшенные тесты, точно выявляющие S.typhi.

Достижения в обнаружении антигенов выявили несколько новых антигенных мишеней для улучшения серологических тестов. Разработан многообещающий экспресс-тест DPP typhoid assay, основанный на обнаружении IgA к липополисахариду и HlyE S.typhi, который показал чувствительность и специфичность >90% в ранних исследованиях. Исследуются и другие подходы, такие как определение сигнатур генов хозяина или метаболитов.

Надзор за сточными водами и серологический надзор являются мощными и недорогими инструментами для мониторинга бремени патогенов в сообществе. Измерение уровня антител к HlyE является точным серологическим маркером острой тифозной инфекции. Серологические данные показали, что уровень воздействия и инфицирования патогеном намного выше, чем регистрируется при клиническом надзоре.

Улучшение водоснабжения, санитарии и гигиены, обеспечивающее безопасное удаление отходов и доступ к чистой питьевой воде, снизило заболеваемость брюшным тифом во многих развитых странах. Однако в районах с недостатком надежной чистой воды и санитарии такие проекты сложно реализовать и поддерживать.

Вакцины могут быть полезной дополнительной стратегией к улучшению WASH для предотвращения заболеваемости и смертности от брюшного тифа. Существуют живая аттенуированная вакцина Ty21a и Vi-полисахаридная вакцина (Vi-PS). Новое поколение тифозных конъюгированных вакцин (TCV), в которых Vi-капсула химически конъюгирована с белком-носителем, вызывает более сильный и длительный иммунный ответ, в том числе у детей младшего возраста и младенцев с 6 месяцев.

В 2018 году ВОЗ опубликовала рекомендацию по использованию TCV в эндемичных по брюшному тифу странах, уделяя приоритет странам с высоким бременем болезни или высокой распространенностью устойчивости к противомикробным препаратам, или обоими факторами. TCV стала первой вакциной, рекомендованной ВОЗ на основании ее потенциала для предотвращения распространения устойчивости к антибиотикам. Рекомендуется однократная доза TCV для детей с 6 месяцев, включенная в рутинные календари иммунизации наряду с массовыми кампаниями “догоняющей” вакцинации для детей до 15 лет.

Клинические испытания в различных эндемичных регионах с высоким бременем болезни подтвердили отличную безопасность, иммуногенность и эффективность однократной дозы TCV у детей. Эффективность TCV в течение 1–2 лет после вакцинации оценивается в 79–85%. Более длительные данные свидетельствуют о стойкой защите. TCV эффективна и у детей младше 2 лет. Данные из стран, внедривших вакцинацию TCV (Индия, Пакистан, Зимбабве), подтверждают ее эффективность, в том числе против XDR-штаммов S.typhi. TCV вряд ли приведет к полной элиминации брюшного тифа и должна использоваться в качестве важного дополнения к улучшению WASH68 .

Клинические проявления.

Брюшной тиф в большинстве эндемичных районов лечится амбулаторно и обычно проявляется как недифференцированное лихорадочное заболевание.

Симптомы брюшного тифа появляются через 10–14 дней после заражения и включают лихорадку и недомогание, боль в животе с другими признаками или без них, такими как головная боль, миалгии, тошнота, анорексия, запор и, реже, диарея.

Лихорадка классически описывается как ступенчатая (то есть постепенно нарастающая), проявляющаяся в первую неделю болезни. При клиническом осмотре гепатоспленомегалия наблюдается в 29–50% случаев; диффузная болезненность живота и обложенный язык (белый налет на поверхности) встречаются чаще других симптомов (56–85%). Также упоминаются розеолы (бледнеющая эритематозная сыпь, содержащая культивируемую S.typhi).

Эра антибиотиков изменила некоторые исторически наблюдаемые клинические признаки брюшного тифа; по мере того как пациенты получают соответствующую противомикробную терапию, распространенность гепатоспленомегалии и розеол уменьшилась.

При несвоевременном или неадекватном противомикробном лечении могут возникнуть тяжелые осложнения, такие как шок, желтуха, перфорация кишечника, кишечное кровотечение и энцефалопатия.

Перфорация кишечника является распространенным осложнением тяжелой тифозной инфекции, с первичным местом перфорации в терминальном отделе подвздошной кишки в результате некроза инфицированных пейеровых бляшек. Исследования задокументировали увеличение распространенности перфорации кишечника во время вспышек и в регионах с растущей устойчивостью к противомикробным препаратам. Летальность при перфорации кишечника в Африке составляет 10–30%.

Хотя и редко, исследования выявили многочисленные неврологические проявления кишечной лихорадки, включая тифоидный менингит и энцефалопатию.

У детей младше 5 лет часто встречаются гепатит (36%), анемия (71%) и лейкоцитоз (41%), тогда как у детей школьного возраста часто наблюдаются нарушение психического состояния (30%), признаки инфекции верхних дыхательных путей (22%) и боль или болезненность в животе (70%). У маленьких детей (<5 лет) чаще встречается диарея, тогда как запоры и перфорации кишечника чаще наблюдаются у лиц старшего возраста (>15 лет). Респираторные симптомы и неврологические осложнения также чаще встречаются у детей.

Распространенность осложнений может варьироваться в зависимости от географического региона.

Суммарная распространенность всех осложнений у госпитализированных пациентов оценивается в 27%, а средняя общая летальность составляет 4,45%. Летальность выше в Африке (5,4%), чем в Азии (0,9%), что может быть связано с задержками в получении медицинской помощи.

Лечение.

Антимикробные препараты коренным образом изменили прогноз брюшного тифа, снизив уровень смертности с 10-30% до менее 1% при условии своевременного лечения. Симптомы обычно разрешаются в течение недели после начала адекватной терапии. Однако распространение устойчивости к широко используемым антибиотикам представляет серьезную проблему.

Антимикробная резистентность связана с неэффективностью лечения, повышенным риском осложнений и увеличением потенциала передачи инфекции из-за длительного выделения бактерий с фекалиями.

Выбор лечения должен основываться на местных особенностях антибиотикорезистентности, если они известны, и национальных рекомендациях.

Систематические обзоры, сравнивающие эффективность хлорамфеникола, фторхинолонов (ципрофлоксацин, офлоксацин, гатифлоксацин), азитромицина и цефалоспоринов (цефтриаксон, цефиксим) в лечении брюшного тифа, не смогли сделать однозначных выводов о наличии или отсутствии значительных различий между различными антимикробными препаратами. Доказательства из большинства рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) имеют низкую достоверность из-за небольшого размера выборки и методологических проблем, таких как отсутствие двойного ослепления и давний срок проведения исследований. Дополнительные ограничения включают низкую чувствительность диагностики с помощью посева крови, малое количество исследований в амбулаторных условиях, меняющуюся картину резистентности с течением времени и отсутствие согласованных основных показателей исхода.

Вспышка экстремально-резистентного (XDR) S.typhi в Пакистане в 2016 году ограничила эффективность цефтриаксона в лечении пациентов с тифом. Эти штаммы устойчивы к хлорамфениколу, ампициллину/амоксициллину, триметоприм-сульфаметоксазолу, ципрофлоксацину и цефтриаксону/цефиксиму, но чувствительны к пероральному азитромицину и парентеральному меропенему. Случаи инфекции, вызванной XDR S.typhi, были зарегистрированы в других странах у лиц, вернувшихся из Пакистана. Также были обнаружены спорадические случаи устойчивости к цефтриаксону, отличные от пакистанских.

Клинические наблюдения показали отсутствие значимых различий в клиническом ответе между монотерапией пероральным азитромицином, монотерапией внутривенным меропенемом и комбинацией азитромицина и меропенема у пациентов с XDR S.typhi. Следует отметить, что суточная стоимость меропенема в Пакистане была в 15 раз выше, чем азитромицина.

Распространенность мультирезистентного (MDR) S.typhi снизилась до <10% в Индии и Непале. Сообщалось об устойчивости к азитромицину, в основном в Южной Азии, но она остается редкой (<1%).

В странах Африки к югу от Сахары MDR S.typhi встречается часто, а устойчивость к фторхинолонам растет в странах, где этот класс препаратов назначается чрезмерно; однако устойчивые к азитромицину и XDR штаммы встречаются крайне редко.

Инфекции, вызванные S.paratyphi A, редко бывают MDR, но почти всегда устойчивы к фторхинолонам. Устойчивость к азитромицину у S.paratyphi A отмечалась в Южной Азии, но, как и у S.typhi, остается редкой.

Исследования подтвердили, что S.typhi может находиться как внутри-, так и внеклеточно, с высокой бактериальной нагрузкой в органах ретикулоэндотелиальной системы, таких как костный мозг. Антимикробные препараты, используемые для лечения брюшного тифа, должны воздействовать на все эти локализации.

Предлагается комбинировать азитромицин, который достигает очень высоких внутриклеточных концентраций, но низких внеклеточных, с β-лактамным антибиотиком, преимущественно активным во внеклеточном пространстве. В РКИ, включавшем 105 взрослых с подтвержденным брюшным тифом в Непале, комбинация азитромицина и цефиксима для амбулаторных пациентов и азитромицина и цефтриаксона для стационарных пациентов была эффективнее монотерапии азитромицином, с более коротким временем разрешения лихорадки.

Продолжается клиническое исследование по оценке эффективности комбинации азитромицина и цефиксима у пациентов с подозрением на брюшной тиф в Южной Азии.

При тяжелом брюшном тифе поддерживающая терапия, такая как интенсивная терапия, переливание крови при желудочно-кишечном кровотечении и хирургическое вмешательство при перфорации кишечника и перитоните, имеет решающее значение для исхода. После перфорации кишечника может развиться вторичная инфекция кровотока, вызванная различными микроорганизмами из просвета кишечника, что требует повторного посева крови и расширения антимикробной терапии.

В одном РКИ в Индонезии высокие дозы дексаметазона снижали смертность при тяжелом тифе, характеризующемся нарушением сознания и гемодинамическим шоком. Однако методологические проблемы затрудняют однозначные выводы из этого исследования, и необходимы дальнейшие испытания для оценки эффективности преднизолона.

Хроническое носительство.

Считается, что примерно у 2–5% людей, перенесших острую фазу брюшного тифа, развивается хроническое носительство. Однако применение антибиотиков может снижать вероятность перехода в хроническое носительство.

Хроническое носительство определяется как выделение S.typhi с фекалиями у внешне здорового человека по крайней мере через 12 месяцев после завершения курса лечения антибиотиками и исчезновения симптомов после лабораторно подтвержденного эпизода острого заболевания, или при наличии двух положительных проб стула на S.typhi с интервалом в 12 месяцев.

Брюшной тиф был первым заболеванием человека, при котором в 1904 году было продемонстрировано бессимптомное носительство как источник передачи инфекции, включая известный случай Мэри Маллон.

Для установления долгосрочного носительства микроорганизмы должны проникнуть в желчные протоки либо непосредственно, восходящим путем через дисфункционирующий сфинктер Одди, либо косвенно через печень во время системной инфекции. Эпидемиологические исследования, включая исследования “случай-контроль” и ультразвуковое исследование у мышей и людей, показали связь между хроническим носительством и образованием бактериальной биопленки S.typhi на желчных камнях в желчном пузыре.

Эта связь подтверждается данными из разных частей мира, показывающими, что распространенность хронических носителей увеличивается с возрастом, и хроническими носителями преимущественно являются женщины. Эти две характеристики также являются основными факторами риска развития патологии желчного пузыря.

Желчный пузырь колонизируется в результате местного или гематогенного распространения. Бактерии выделяются с желчью обратно в проксимальный отдел тонкой кишки. Это является основой для хронического бессимптомного носительства и передачи инфекции.

Исследования показали важность носительства в местностях с низкой заболеваемостью и неэндемичных регионах через многочисленные вспышки, которые были связаны с хроническим носителем, часто работающим в сфере приготовления пищи. Однако вклад носителей в продолжающуюся передачу инфекции в эндемичных районах и диагностика этих лиц остаются неясными.

Выделение патогена со стулом происходит периодически и в небольшом количестве, что делает выявление носительства с помощью серийных посевов стула программно сложным и ненадежным.

Выделение бактерий непосредственно из желчного пузыря является “золотым стандартом” диагностики носительства. Эта процедура может быть возможна у лиц, перенесших холецистэктомию, но крайне непрактична на уровне общественного здравоохранения из-за своей инвазивности.

Дуоденальный струнный тест, который включает введение капсулы в желудок и нейлоновой нити через привратник и двенадцатиперстную кишку для сбора и последующего посева дуоденального и желчного содержимого, исторически использовался для диагностики как острого, так и хронического тифа. Однако этот тест также непрактичен на уровне общественного здравоохранения из-за своей инвазивности и неудобства.

Серологический скрининг на хроническое носительство с использованием анти-Vi антител был успешным в неэндемичных регионах, но в районах со средней и высокой заболеваемостью, где регулярное инфицирование или воздействие патогена повышает титр Vi-капсулы, результаты скрининга были неоднозначными. Ведутся исследования по выявлению новых серологических маркеров острого тифа и носительства, а также транскриптомного и метаболомного профиля, которые могли бы улучшить проспективную диагностику.

Систематический обзор исследований по антимикробному лечению хронического носительства показал, что 28-дневный курс фторхинолонов эффективен в эрадикации хронического носительства чувствительных штаммов. Единственное двойное слепое рандомизированное контролируемое исследование показало уровень эрадикации 92% у тех, кто получал 28-дневный курс норфлоксацина, по сравнению с 11% в группе плацебо.

Шесть исследований оценивали 4–6-недельный курс ампициллина или амоксициллина и показали уровень эрадикации около 70%.

Холецистэктомия может быть вариантом, если эрадикация не удалась, особенно при наличии структурных аномалий желчевыводящих путей, включая желчные камни, которые могут обеспечивать защищенную нишу для бактерий; однако решение следует взвешивать с учетом риска хирургических осложнений.

Все эти исследования предшествовали появлению широко распространенной МЛУ и устойчивости к фторхинолонам, и необходимы дальнейшие клинические испытания (например, с использованием азитромицина) для определения современной тактики лечения хронических носителей.