Конспект статьи “Обновленное руководство NICE по бактериальному менингиту и менингококковой инфекции: распознавание и лечение” (Paing A. et al. Meningitis (bacterial) and meningococcal disease: recognition, diagnosis and management—summary of updated NICE guidance. BMJ 2024;387:q2452).

Данная публикация представляет собой сводку обновленного руководства Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи (NICE) от 2024 года (NG240) относительно распознавания, диагностики и лечения бактериального менингита и менингококковой инфекции. Руководство 2024 года обновлено с учетом изменений в методологии разработки руководств и последних достижений в области вакцинации, а также расширяет охват, включая рекомендации для взрослых, тогда как первоначальное руководство 2010 года касалось только детей.

Бактериальный менингит и менингококковая инфекция являются редкими, но угрожающими жизни состояниями. Раннее распознавание этих заболеваний важно, однако оно затруднено из-за неспецифических проявлений у пациентов.

В данном руководстве термин “бактериальный менингит” включает менингококковый менингит без менингококкового сепсиса и менингит, вызванный другими бактериями. Термин “менингококковая инфекция” включает менингококковый сепсис как с менингококковым менингитом, так и без него. Данные для этих двух состояний рассматривались отдельно, но оценивались параллельно, и решение о необходимости отдельных рекомендаций для каждого состояния принималось на основе доказательств и опыта комитета по разработке руководства.

Разработка Рекомендаций.

Рекомендации NICE основаны на систематических обзорах наилучших доступных доказательств и явном учете экономической эффективности. При минимальном количестве доказательств рекомендации формируются на основе опыта и мнения Комитета по разработке руководства о том, что является надлежащей практикой. Уровни доказательств для рекомендаций указываются с использованием методологии GRADE. Уровни уверенности в оценке эффекта варьируются от высокой до очень низкой.

Распознавание: симптомы, признаки и красные флаги.

Большинство симптомов и признаков, выявленных в новых рекомендациях, были по крайней мере умеренно (≥50%) или высоко (≥90%) чувствительны или специфичны для диагностики бактериального менингита или менингококковой инфекции. Однако имеющиеся доказательства в основном базировались на отдельных симптомах и признаках, поскольку данных о диагностической точности их комбинаций, а также данных по взрослым популяциям было мало. Присутствие этих индивидуальных симптомов или признаков само по себе может быть недостаточным для постановки диагноза из-за значительного совпадения с другими состояниями со схожей картиной.

Поэтому Комитет по разработке руководства рассмотрел доказательства вместе со своими клиническими знаниями и опытом, чтобы выявить комбинации симптомов и признаков (“комбинации красных флагов”), которые должны повысить степень подозрения или побудить специалиста подозревать бактериальный менингит или менингококковую инфекцию. Комбинации красных флагов не следует использовать изолированно, и руководство содержит дополнительную информацию о том, когда следует подозревать эти состояния в отсутствие данных комбинаций.

Красные флаги для бактериального менингита:

• Сочетание: лихорадка, головная боль, ригидность затылочных мышц и измененный уровень сознания или когнитивные нарушения (включая спутанность сознания или делирий).
• Важно отметить особенности для разных возрастных групп: лихорадка менее распространена у младенцев и пожилых людей, головная боль и ригидность затылочных мышц труднее выявить у младенцев, маленьких детей, а также взрослых с когнитивными нарушениями, трудностями общения, деменцией или артритом, измененный уровень сознания или когнитивные нарушения могут быть пропущены у молодых и пожилых взрослых.

Красные флаги для менингококковой инфекции:

• Геморрагическая, не бледнеющая при надавливании сыпь с элементами размером более 2 мм (пурпура). Пурпура является высоко специфичной и умеренно чувствительной. Сыпь может быть трудно увидеть на смуглой, черной или загорелой коже.
• Быстро прогрессирующая и/или распространяющаяся не бледнеющая при надавливании петехиальная или пурпурная сыпь.
• Любые симптомы и признаки бактериального менингита (см. таблицы 1 и 2 в оригинале публикации), в сочетании с не бледнеющей при надавливании петехиальной или пурпурной сыпью.

Другие симптомы и признаки, которые могут указывать на бактериальный менингит (в зависимости от возраста):

• Внешний вид: Выбухание родничка (у младенцев и маленьких детей с открытым родничком; умеренно/высоко специфично, но не чувствительно). Болезненный вид (умеренно/высоко специфично, но не чувствительно). Не бледнеющая петехиальная или пурпурная сыпь (особенно при менингококковой инфекции; высоко специфично, но не чувствительно). Бледная, мраморная кожа или цианоз (высоко специфично, но не чувствительно). Прием жаропонижающих может затруднить выявление лихорадки или болезненного вида.
• Поведение: Раздражительность (часто у младенцев и маленьких детей; умеренно/высоко специфично, но не чувствительно). Вялость (часто у младенцев и маленьких детей; умеренно/высоко специфично и умеренно/высоко чувствительно). Сниженное питание (у младенцев; умеренно специфично, но не чувствительно). Необычное поведение (например, возбуждение, агрессия, заторможенность; спрашивайте семью/опекунов).
• Другое: Слабый, пронзительный или непрерывный плач (у младенцев). Ранние признаки сепсиса/признаки шока (высоко специфично, но не чувствительно). Очаговые неврологические дефициты (высоко специфично, но не чувствительно). Светобоязнь (высоко специфично, но не чувствительно). Судороги (высоко специфично, но не чувствительно). Тахипноэ, апноэ и кряхтение (неспецифические признаки; умеренно/высоко специфично и не чувствительно/умеренно чувствительно). Необъяснимая боль в теле, включая боль в конечностях, спине или животе (умеренно специфично, но не чувствительно). Рвота (не специфично/умеренно специфично и не чувствительно/умеренно чувствительно).

Другие симптомы и признаки, которые могут указывать на менингококковую инфекцию (в зависимости от возраста):

• Поведение: Вялость, не просыпается или, если разбудить, не остается бодрствующим (часто у младенцев, маленьких детей и пожилых взрослых; умеренно специфично и умеренно чувствительно). Необычное поведение (менингококковая инфекция может быть пропущена у пожилых взрослых с делирием/измененным сознанием или у молодых людей, если поведение ошибочно связывают с алкоголем/наркотиками). Слабый, пронзительный или непрерывный плач (у младенцев).
• Сердечно-сосудистая система: Холодные кисти и стопы (умеренно/высоко специфично, но не чувствительно). Частота сердечных сокращений <60 ударов/минуту (у младенцев и детей <12 лет). Высокая возраст-специфическая частота сердечных сокращений (умеренно специфично и умеренно чувствительно). Низкое возраст-специфическое артериальное давление.
• Гидратация: Время капиллярного наполнения ≥3 секунд (умеренно специфично и умеренно чувствительно). Сниженный диурез.
• Неврология: Измененный уровень сознания или когнитивные нарушения (включая спутанность сознания или делирий) (менингококковая инфекция может быть пропущена у пожилых взрослых с делирием/измененным сознанием или у молодых людей, если это ошибочно связывают с алкоголем/наркотиками; высоко специфично и не чувствительно/умеренно чувствительно).
• Дыхательная система: Кряхтение (у младенцев и детей). Высокая возраст-специфическая частота дыхания (умеренно специфично и умеренно чувствительно).
• Температура: Лихорадка (умеренно специфично и умеренно чувствительно). Лихорадка является особым поводом для беспокойства у младенцев при температуре ≥39°C в возрасте 3-6 месяцев и ≥38°C в возрасте <3 месяцев. Температура <36°C.
• Другое: Боль в животе (умеренно специфично, но не чувствительно). Диарея (умеренно специфично, но не чувствительно). Боль в ногах (высоко специфично, но не чувствительно). Беспокойство родителей или опекунов.

Факторы риска.

Были оценены доказательства по факторам риска, увеличивающим вероятность бактериального менингита или менингококковой инфекции. Рекомендации классифицировались как “быть на повышенной готовности к возможности” при наличии умеренной (>1.25) или сильной (>2.00) связи фактора риска с заболеванием, или на основе опыта Комитета. Повышенная готовность может привести к сильному подозрению даже в отсутствие комбинаций красных флагов.

Факторы риска, при наличии которых следует быть на повышенной готовности к возможности бактериального менингита:

• Пропуск соответствующих иммунизаций (менингококковые, Hib, пневмококковые вакцины).
• Сниженная или отсутствующая функция селезенки.
• Врожденный дефицит комплемента или приобретенное его ингибирование.
• Студент высшего или среднего специального образования, особенно проживающий в больших общежитиях.
• Семейный анамнез менингококковой инфекции.
• Контакт с кем-либо с Hib-инфекцией или менингококковой инфекцией, или пребывание в районе вспышки менингококковой инфекции.
• Предшествующий эпизод бактериального менингита или менингококковой инфекции.
• Ликворея (истечение спинномозговой жидкости).
• Кохлеарный имплант.

Факторы риска, при наличии которых следует быть на повышенной готовности к возможности менингококковой инфекции:

• Пропуск противоменингококковых вакцинаций.
• Сниженная или отсутствующая функция селезенки.
• Дефицит или медикаментозное ингибирование системы комплемента.
• Студент высшего или среднего специального образования, особенно проживающий в больших общежитиях.
• Семейный анамнез менингококковой инфекции.
• Контакт с кем-либо с менингококковой инфекцией, или пребывание в районе вспышки.
• Предшествующий эпизод менингококковой инфекции.

Действия при отправке домой после клинической оценки:

• Необходимо дать рекомендации по безопасному поведению (“safety netting advice”).
• Попросить вернуться для дальнейшей оценки, если появятся новые симптомы, если сыпь изменится с бледнеющей на не бледнеющую при надавливании, или если существующие симптомы ухудшатся.

Антибиотикотерапия до прибытия в стационар (pre-hospital).

Назначение антибиотиков до прибытия в стационар не было связано с улучшением клинических исходов у пациентов с подозрением на бактериальный менингит и менингококковую инфекцию по результатам обзора доказательств. Однако в реальных условиях сложно отличить бактериальный менингит от других состояний, не требующих антибиотиков, пациенты с менингококковой инфекцией быстро ухудшаются, и может быть значительная задержка в транспортировке в стационар.

Следовательно, антибиотики до прибытия в стационар следует вводить, когда есть сильное подозрение на менингококковую инфекцию, если это не задержит транспортировку в больницу. Антибиотики также следует рассмотреть при сильном подозрении на бактериальный менингит, если транспортировка в больницу может быть значительно задержана. Предпочтительным вариантом является цефтриаксон как антибиотик широкого спектра действия, но он менее доступен вне стационара, чем бензилпенициллин. Введение антибиотика внутримышечно более практично, чем внутривенно, вне стационара. Не следует вводить антибиотики вне стационара при тяжелой аллергии на цефтриаксон или бензилпенициллин.

Сроки проведения исследований и антибиотикотерапии в стационаре.

Начало антибиотикотерапии до проведения исследований может затруднить диагностику или привести к ненужному использованию антибиотиков, если у пациента не бактериальное заболевание. Ранее руководство NICE рекомендовало незамедлительно вводить антибиотики, но не уточняло временные рамки или последовательность действий.

Согласно обзору доказательств, раннее (0-3 часа) по сравнению с более поздним (≥2->3 часа) введением антибиотиков в стационаре при бактериальном менингите у взрослых связано с более низкой смертностью, но данных для определения конкретного временного интервала недостаточно. Для подозреваемой менингококковой инфекции нет данных, сравнивающих различные сроки введения антибиотиков в стационаре. Первый час после прибытия в больницу обычно рассматривается как “золотой час” для пациентов с угрожающими жизни состояниями, и считается достаточным для стабилизации пациента, взятия образцов крови и введения антибиотиков.

Рекомендации для стационара:

• Старший клиницист, принимающий решения, должен провести первичную оценку и обеспечить:
  • Начало антибиотикотерапии в течение одного часа после прибытия в стационар пациента с подозрением на бактериальный менингит.
  • Начало антибиотикотерапии в течение одного часа после прибытия в стационар пациента с подозрением на менингококковую инфекцию.
  • При подозрении на бактериальный менингит: выполнение анализов крови и люмбальной пункции перед началом антибиотиков, если это безопасно и не вызовет клинически значимую задержку в начале приема антибиотиков. Хотя люмбальную пункцию перед началом антибиотиков следует стремиться выполнить в течение часа, это не всегда возможно.
  • При подозрении на менингококковую инфекцию: выполнение анализов крови перед началом антибиотиков.

Выписка из стационара и последующее наблюдение.

С бактериальным менингитом и менингококковой инфекцией связан широкий спектр долгосрочных осложнений, некоторые из которых могут проявиться через несколько месяцев или лет. Пациентов не следует выписывать из стационара до тех пор, пока не будут проведены соответствующие обследования и составлен план последующего наблюдения.

Обновленные рекомендации касаются сроков последующих визитов, продолжительности наблюдения и необходимых обследований. Пациенты предпочитают письменную информацию, такую как подробное выписное резюме (эпикриз). Новой рекомендацией является осмотр через 4-6 недель после выписки из стационара для всех взрослых, что соответствует существующей рекомендации для младенцев, детей и молодых людей. Этот осмотр необходим для обсуждения известных осложнений и выявления возможных отсроченных осложнений. Комитет не уточнил, кто должен проводить этот осмотр, но отметил, что обычно он проводится в организации, оказывающей специализированную стационарную помощь.

Рекомендации по последующему наблюдению:

• Пациентам, принимающим противоэпилептические препараты, следует назначить консультацию для пересмотра лекарственной терапии через три месяца после выписки с участием клинициста, специализирующегося на эпилепсии, медсестры-специалиста по эпилепсии или невролога.
• План последующего наблюдения за осложнениями должен быть задокументирован в выписном эпикризе.
• Для взрослых, перенесших бактериальный менингит или менингококковую инфекцию, следует организовать осмотр у стационарного врача через 4-6 недель после выписки. Во время этого осмотра следует обсудить:
  • Результаты аудиологической оценки (если доступны) и потребность в кохлеарных имплантах.
  • Повреждения костей и суставов.
  • Кожные осложнения (включая рубцы от некроза).
  • Психосоциальные проблемы.
  • Неврологические проблемы.
  • Потребности в уходе.
• Для младенцев в возрасте до 12 месяцев, перенесших менингит или менингококковую инфекцию, следует организовать осмотр у педиатра через один год после выписки. На этом осмотре следует оценить возможные поздно проявляющиеся нейроонтогенетические, ортопедические, сенсорные и психосоциальные осложнения.
• Для младенцев, детей и молодых людей, службы развития ребенка на уровне сообщества должны проводить последующее наблюдение и оценивать риск долгосрочных нейроонтогенетических осложнений в течение как минимум двух лет после выписки.

Внедрение.

Данные из реальной практики показывают, что “золотой час” начала антибиотикотерапии в течение часа после прибытия в стационар часто упускается. Исследование показало, что медиана времени от поступления до введения антибиотиков составляет 3,8 часа. Необходимо пересмотреть существующие внутренние стационарные протоколы для обеспечения своевременной оценки старшим принимающим решения специалистом и предотвращения задержек в проведении исследований и назначении антибиотиков.

Многочисленные рекомендации по последующему наблюдению после выписки могут повлиять на ресурсы первичной и вторичной медицинской помощи, необходимые для выявления и надлежащего лечения осложнений. Рекомендации по психосоциальной и семейной поддержке могут быть затратными на индивидуальном уровне, однако общая популяция, охватываемая рекомендациями, относительно невелика, поэтому внедрение последующего ухода не предполагает значительного ресурсного воздействия.

Будущие исследования.

Комитет по разработке руководства определил приоритетные вопросы для дальнейших исследований:

• Каковы долгосрочные исходы после бактериального менингита в младенчестве?
• Могут ли новые методы исследования биомаркеров хозяина или метагеномные методы, применяемые к крови или цереброспинальной жидкости, использоваться для диагностики бактериального менингита?
• Какова эффективность более коротких курсов антибиотиков (по сравнению со стандартной продолжительностью) для лечения бактериального менингита, вызванного Enterobacterales, особенно у новорожденных?
• У пациентов с бактериальным менингитом и нарушенным сознанием, улучшаются ли клинические исходы, если для принятия решений о лечении используется инвазивный и неинвазивный мониторинг внутричерепного давления?
• Какова эффективность кортикостероидов в качестве дополнения к антибиотикотерапии у новорожденных с подозрением или подтвержденным бактериальным менингитом?

Участие пациентов.

В создании статьи участвовали представители пациентов. В составе Комитета по разработке руководства были представители общественности, которые внесли вклад в формулирование рекомендаций. Один из авторов, LG, является представителем общественности в Комитете.

Это руководство было разработано NICE в соответствии с их методологией, с участием мультидисциплинарного Комитета, включающего медицинских работников различных специальностей и представителей общественности. Процесс разработки включал определение вопросов для обзора, сбор и оценку доказательств, а также формулирование рекомендаций на основе доказательств или, при их отсутствии, на основе опыта и мнения Комитета. Руководство прошло процесс рассмотрения заинтересованными сторонами. NICE будет проводить регулярные обзоры руководства для определения необходимости обновлений на основе прогресса доказательной базы.