Конспект статьи “Острая инфекция SARS-CoV-2” (Sherman A. et al. Acute SARS-CoV-2 infection. Nature Reviews Disease Primers 2025; 11:75)

Общая информация и введение.

Тяжелый острый респираторный синдром, вызванный коронавирусом 2 (SARS-CoV-2), является респираторным патогеном, появившимся в декабре 2019 года и вызвавшим глобальную пандемию к марту 2020 года.

К сентябрю 2025 года во всем мире было зарегистрировано более 7 миллионов смертей, связанных с COVID-19.

Клинический синдром COVID-19 варьируется от бессимптомной инфекции до тяжелого заболевания, сопровождающегося пневмонией и смертью. Клиническая траектория зависит от типа варианта SARS-CoV-2, дозы вируса, предшествующего воздействия (иммунитета) и факторов хозяина.

Идентификация ключевых структурных белков SARS-CoV-2 и понимание патофизиологии иммунного ответа привели к разработке эффективных профилактических (вакцины и моноклональные антитела) и терапевтических (противовирусные и иммуномодулирующие) средств.

Пандемия имела значительные экономические и социально-культурные последствия, повлиявшие на качество жизни и общую ожидаемую продолжительность жизни.

1. Эпидемиология.
2. Распространенность и смертность.

По данным ВОЗ, к сентябрю 2025 года было подтверждено около 779 миллионов случаев COVID-19 и около 7 миллионов смертей по всему миру. Страны с наибольшим кумулятивным числом случаев включают США, Китай и Индию, а с наибольшим числом смертей — США, Бразилию и Индию.

Отчетная заболеваемость и смертность, вероятно, недооценены, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода. Избыточная глобальная смертность за первые 2 года пандемии составила 14,83 миллиона, что в 2,74 раза превышает официально зарегистрированные 5,42 миллиона смертей.

2. Факторы риска.

• Возраст: остается наиболее сильным фактором риска тяжелых исходов COVID-19, при этом наибольшему риску подвержены люди старше 65 лет.
• Пол: средний коэффициент летальности среди мужчин был в 1,7 раза выше, чем среди женщин. Женщины заражаются с той же частотой, что и мужчины, но имеют более низкий коэффициент летальности.
• Сопутствующие заболевания (коморбидности): связаны с повышенным риском госпитализации и смертности. К ним относятся сердечные заболевания, хроническая болезнь почек, ожирение, легочные заболевания (ХОБЛ, астма), злокачественные новообразования, сахарный диабет, заболевания печени и хронические неврологические расстройства. У лиц с ВИЧ и иммуносупрессией (например, после трансплантации органов или при гематологических злокачественных новообразованиях) риск смертности повышен.
• Этническая принадлежность и социально-экономический статус: определенные этнические группы подвержены большему риску тяжелого заболевания, что отражает социальные детерминанты здоровья.

3. Мутации и варианты SARS-CoV-2.

Распределение вариантов быстро меняется. ВОЗ классифицирует варианты, вызывающие обеспокоенность (VOCs), используя греческие буквы (Alpha, Beta, Gamma, Delta и Omicron).

• Этапы эволюции: описано три фазы: 8 месяцев относительного эволюционного стазиса (исходный штамм), затем появление дивергентных линий (Alpha, Beta, Gamma), и, наконец, постепенная эволюция внутри линий.
• Доминирующие варианты: вариант Delta быстро заменил предыдущие из-за уклонения от антител. Вариант Omicron стал доминирующим с конца 2021 года, характеризуясь появлением последовательных сублиний.
• Надзор: используются стратегии, включая геномный надзор, надзор за путешественниками и сточными водами, а также цифровые технологии и моделирование. Геномный надзор является наиболее точным методом подтверждения инфекции, но может быть дорогостоящим.

1. Механизмы/патофизиология.
2. Структура вируса и цикл репликации.

• Классификация: SARS-CoV-2 — одноцепочечный РНК-вирус с положительной полярностью (~30 т.п.н.), принадлежащий к роду Betacoronavirus.
• Белки: включают шиповидный (S), оболочечный (E), мембранный (M) и нуклеокапсидный (N) белки.
• Проникновение: проникновение в клетку-хозяина зависит от рецептора ACE2 (ангиотензинпревращающий фермент 2) и протеазы TMPRSS2. Шиповидный белок связывается с ACE2. TMPRSS2 подготавливает шиповидный белок для проникновения.
• Последствия связывания: поскольку SARS-CoV-2 конкурирует за связывание с рецепторами ACE2, нарушается работа ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что связывают с прогрессированием COVID-19.

2. Стадии патогенеза COVID-19.

COVID-19 признан мультисистемным заболеванием, поражающим сердечно-сосудистую систему, систему свертывания крови, мозг, печень и почки.

Стадия 1: повреждение клеток, опосредованное вирусом.

• Вирус активно реплицируется, повреждая альвеолярный эпителий и эндотелиальные клетки.
• Повреждение альвеолярно-капиллярного барьера может способствовать попаданию вируса в кровоток и распространению в экстрапульмональные органы (виремия). Обнаруживаемые уровни вирусной РНК в крови (РНКемия) коррелируют с тяжестью заболевания (11% при легкой форме, 65% при критической).
• Вирусные белки взаимодействуют с сигнальными путями интерферона, уклоняясь от иммунного надзора и снижая выработку интерферонов I и III типов.

Стадия 2: иммунопатология.

• Характеризуется тяжелой иммунной дисрегуляцией и последующей иммуносупрессией.
• Наблюдается снижение плазмацитоидных дендритных клеток, а также снижение и функциональное истощение лимфоцитов, включая CD8+ Т-клетки и NK-клетки.
• Происходит массированный выброс цитокинов (например, IL-6, IL-8, TNF) в результате активации иммунных клеток (нейтрофилов, макрофагов). Хотя этот процесс часто называют «цитокиновым штормом», уровень цитокинов при тяжелом COVID-19 умеренно повышен по сравнению с бактериальным сепсисом.
• Системная активация комплемента и воспаление эндотелия приводят к микрососудистому иммунотромбозу, который является ключевым признаком тяжелого COVID-19.
• Вторичная бактериальная инфекция является критическим событием, которое значительно увеличивает выработку цитокинов и существенно повышает смертность.

Стадия 3: хронические активные инфекции.

• У большинства пациентов острая инфекция разрешается в течение 2–3 недель.
• У пациентов с иммунодефицитом может наблюдаться задержка клиренса SARS-CoV-2 в дыхательных путях и других тканях.
• У иммунокомпрометированных пациентов может развиваться хроническая активная инфекция SARS-CoV-2, требующая длительного курса противовирусной терапии.

III. Диагностика, скрининг и профилактика.

1. Диагностические тесты.

Для точной диагностики необходимы вирусологические тесты, поскольку одних симптомов недостаточно.

• NAAT (тест амплификации нуклеиновых кислот, обычно RT-PCR): является основой диагностики, обладает высокой чувствительностью и специфичностью. Предпочтителен для госпитализированных пациентов.
  • Оговорки: возможна длительная персистенция РНК (ложноположительные результаты после выздоровления) и ложноотрицательные результаты из-за мутаций в целевых сайтах праймеров (например, вариант Alpha).
• RAT (экспресс-тест на антиген/боковой проточный анализ): Подходит для домашнего тестирования. Простой, дешевый и высокоспецифичный. Обладает более низкой чувствительностью, чем NAAT (60–70% против 80–90%), но его чувствительность превышает 80% в течение первых 5 дней симптомов, когда вирусная нагрузка максимальна.
• Серологические анализы: не используются для диагностики острой инфекции, так как антитела появляются через 10 дней после начала симптомов. Полезны для ретроспективной диагностики и оценки уровня гуморального иммунитета.

2. Вакцинация (профилактика).

Вакцинация COVID-19 является самой масштабной иммунизационной кампанией в истории.

• Эффективность: все вакцины обеспечивают надежную защиту от серьезных исходов, таких как тяжелое заболевание, госпитализация и смерть. Уровни связывающих и нейтрализующих антител коррелируют с защитой от симптоматической инфекции.
• Проблемы и обновления: иммунитет ослабевает со временем и с появлением новых вариантов. Для борьбы с этим используются обновленные вакцины (например, бивалентные, моновалентные XBB.1.5/KP.2/JN.1).
• Рекомендации: бустерные прививки рекомендуются ежегодно. Лицам с умеренным или тяжелым иммунодефицитом бустеры могут требоваться чаще. Совместное введение с другими респираторными вакцинами безопасно.
• Побочные эффекты: общие побочные эффекты легкие или умеренные (лихорадка, утомляемость). Серьезные побочные эффекты крайне редки и включают миокардит и перикардит (в основном у юношей и молодых людей), а также очень редкие случаи тромбоза с тромбоцитопенией или синдрома Гийена–Барре после векторных вакцин.

3. Моноклональные антитела (для профилактики).

Моноклональные антитела (МкАт) используются для профилактики тяжелого COVID-19 у иммунокомпрометированных лиц, которые плохо реагируют на вакцины. Из-за эволюции вариантов SARS-CoV-2 многие продукты потеряли свою эффективность вследствие уклонения от антител. В настоящее время только одно МкАт (пемвивимаб) доступно по разрешению FDA для экстренного использования в США.

1. Лечение.
2. Лечение в амбулаторных условиях (ранняя стадия).

Основное внимание уделяется противовирусной терапии для предотвращения прогрессирования заболевания у пациентов из группы риска.

• Нирматрелвир-Ритонавир (Nirmatrelvir-Ritonavir): пероральный противовирусный препарат, ингибирующий протеазу SARS-CoV-2. В исследовании EPIC-HR значительно снизил госпитализацию или смертность (0,72% против 6,45% в группе плацебо) у невакцинированных пациентов высокого риска при начале лечения в течение 3 дней после появления симптомов. Требует внимания из-за возможных лекарственных взаимодействий (ритонавир ингибирует CYP3A).
• Молнупиравир (Molnupiravir): пероральный противовирусный препарат, ингибирующий репликацию. В исследовании MOVe-OUT (невакцинированные пациенты высокого риска) снизил госпитализацию. В исследовании PANORAMIC (высоковакцинированная популяция) не показал снижения госпитализации/смерти, но ускорил время выздоровления (~4 дня). Нирматрелвир-Ритонавир рекомендуется вместо молнупиравира из-за потенциально меньшей эффективности молнупиравира и неизвестного действия у детей и беременных.

2. Лечение в стационаре и интенсивной терапии.

Внимание смещается на лечение реакции пациента на инфекцию и поддерживающую терапию (жаропонижающие, обезболивающие, оксигенация, целевая SpO2 92–96%).

• Ремдесивир (Remdesivir): внутривенный нуклеозидный аналог, ингибирующий вирусную репликацию. Сокращал время до выздоровления у госпитализированных пациентов (ACTT-1), в основном у менее тяжелобольных. Исследование WHO Solidarity не выявило статистически значимого снижения смертности в общей популяции, но обнаружило пользу у не госпитализированных пациентов, не находящихся на ИВЛ.
• Глюкокортикоиды (например, дексаметазон): низкие дозы дексаметазона снижали смертность у госпитализированных пациентов, нуждающихся в кислородной поддержке (исследование RECOVERY). Не рекомендуется пациентам, не нуждающимся в кислороде, из-за возможного вреда.
• Иммуномодулирующие агенты:
  • Тоцилизумаб (Tocilizumab): антагонист рецептора IL-6. Снижал смертность и продолжительность органной поддержки у пациентов в критическом состоянии (REMAP-CAP). Эффект наблюдался только при одновременном применении с кортикостероидами.
  • Барицитиниб (Baricitinib): ингибитор янус-киназы (JAK). Снижал 28-дневную смертность у госпитализированных пациентов.
• Антитромботические агенты: тромбоэмболическая болезнь является ключевой особенностью тяжелого COVID-19. Терапевтическая доза гепарина снижала смертность у не госпитализированных пациентов в некритическом состоянии. У пациентов в критическом состоянии терапевтический гепарин был неэффективен и мог нанести вред. Антиагреганты (аспирин, ингибиторы P2Y12) не улучшали краткосрочные исходы, но были связаны с улучшением качества жизни через 6 месяцев.

3. Лечение в особых группах

• Иммунокомпрометированные пациенты: находятся в группе высокого риска тяжелого COVID-19 и часто имеют продленную репликацию/выделение вируса. Рекомендуется максимально раннее начало противовирусной терапии. Следует рассмотреть продленное и/или двойное противовирусное лечение.
  • Плазма реконвалесцентов: в целом неэффективна для широкой популяции, но показала потенциальную пользу в подгруппе иммунокомпрометированных пациентов в интенсивной терапии.
• Беременность: беременные и родившие женщины чаще попадают в ОИТ или нуждаются в ИВЛ, чем небеременные той же возрастной группы.
  • Молнупиравир противопоказан из-за возможных тератогенных эффектов.
  • Рекомендуется использование преднизолона или гидрокортизона в низких дозах вместо дексаметазона (который проникает через плаценту).
  • Тоцилизумаб и сарилумаб следует серьезно рассматривать при тяжелом COVID-19 во время беременности.

1. Качество жизни.

Пандемия оказала огромное социальное воздействие. Оценка качества жизни, связанного со здоровьем (HRQoL), проводилась с помощью инструментов EQ-5D-5L и SF-36/SF-6D.

• Ухудшение здоровья: около трети опрошенных сообщили об ухудшении здоровья в течение первого года пандемии.
• Психическое здоровье: тревога и депрессия были наиболее затронутыми областями, особенно среди молодых людей (18–24 лет) и женщин.
• Продолжительность жизни: COVID-19 привел к значительному снижению средней ожидаемой продолжительности жизни в популяциях. Это снижение непропорционально затронуло мужчин и определенные этнические группы. Потери лет жизни, связанные с COVID-19 в 2020 году, были более чем в пять раз больше, чем потери от сезонного гриппа в 2015 году.

1. Перспективы и направления исследований.

Поскольку фаза чрезвычайной ситуации завершается, необходимо поддерживать надежные системы мониторинга и продолжать исследования для контроля SARS-CoV-2 и подготовки к новым патогенам.

Приоритетные направления исследований.

1. Происхождение и обнаружение: необходимо лучше понять точное происхождение SARS-CoV-2 (скорее всего, зоонозное, с вероятным резервуаром у летучих мышей и промежуточными хозяевами, такими как панголины). Крайне важно усилить биобезопасность и ограничить зоонозные прорывы (spill-over) посредством молекулярных инструментов и надзора за животными (стратегия «Единое здоровье» – One Health).
2. Динамика передачи: в отличие от SARS-CoV-1, SARS-CoV-2 может передаваться бессимптомно или до появления симптомов, что усложняет реагирование. Требуется дальнейшее изучение механизмов передачи (аэрозольное распространение, фомиты, фекально-оральный путь), пикового времени заразности и влияния иммунитета.
3. Корреляты защиты: необходимо определить четкий коррелят или суррогат защиты (например, определенный уровень нейтрализующих антител), что ускорит мониторинг эффективности вакцин и МкАт, особенно для иммунокомпрометированных групп. Также важна роль Т-клеток, Fc-эффекторных антител и слизистого иммунитета.
4. Длительный COVID (Long COVID): существуют большие пробелы в знаниях относительно точного определения, патофизиологии и предрасполагающих факторов.
5. Новые профилактические и терапевтические стратегии:
   • Вакцины: нужны улучшенные вакцины с более широким охватом вариантов, более длительным действием и способностью блокировать или снижать передачу. Разрабатываются инновационные методы доставки (интраназальные спреи, микроигольчатые пластыри) для улучшения мукозального иммунитета.
   • Лекарства: необходимы новые терапевтические средства, особенно для иммунокомпрометированных и пожилых людей. Будущие клинические испытания должны сместить акцент с тяжелых исходов (госпитализация, смерть) на снижение симптомов и сокращение пропущенных дней работы/учебы, поскольку население больше не является серо-наивным.
   • Несколько новых низкомолекулярных противовирусных препаратов (например, симнотрелвир, леритрелвир, энситрелвир) показали эффективность в ускорении разрешения симптомов при легкой и умеренной форме COVID-19.
6. Стратегия ВОЗ: переход от критического реагирования на чрезвычайную ситуацию к устойчивым, долгосрочным усилиям, сосредоточенным на профилактике, контроле и управлении, при поддержании глобального надзора и сотрудничества.