Что интенсивисты должны знать о ЦМВ у иммунокомпрометированных пациентов (конспект статьи)

Конспект статьи “Что интенсивисты должны знать о ЦМВ у иммунокомпрометированных пациентов”  (Fernandez S. et al. What intensivists need to know about cytomegalovirus infection in immunocompromised ICU patients. Intensive Care Med 2025).

Обзор, цель и методы.

Цель: описать клинические проявления, факторы риска и тактику ведения ЦМВ-инфекции и болезни у пациентов с выраженной иммуносупрессией, госпитализированных в ОРИТ.

Контекст: количество иммунокомпрометированных лиц растет благодаря достижениям в лечении рака, аутоиммунных заболеваний и увеличению числа трансплантаций. ЦМВ является одной из наиболее распространенных вирусных инфекций в этой популяции, приводящей к дисфункции органов и высокой смертности. У критически больных пациентов ЦМВ-инфекция и болезнь ассоциированы с повышенной смертностью и представляют значительные сложности в управлении.

Методы: был проведен нарративный обзор литературы (PubMed) до апреля 2024 года, сфокусированный на ЦМВ у пациентов с явным иммунодефицитом (трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), трансплантация солидных органов (ТСО), злокачественные новообразования, ВИЧ, иммуносупрессивные препараты). В связи с ограниченностью данных, специфичных для ОРИТ, многие выводы были экстраполированы из общей литературы.

Патофизиология и определение ЦМВ.

ЦМВ (человеческий бета-герпесвирус подсемейства 5, HHV-5) является двуцепочечным ДНК-вирусом. Первичная инфекция индуцирует сильный Т-клеточно-опосредованный ответ, который критичен для контроля репликации вируса и предотвращения болезни. ЦМВ сохраняется в латентном состоянии в CD34+ гемопоэтических клетках-предшественниках и CD14+ моноцитах. Реактивация происходит при дифференциации этих клеток в ответ на воспаление (сепсис, аллогенная стимуляция, стресс). При тяжелом клеточном иммунном компромиссе потеря специфических Т-клеточных ответов ведет к неконтролируемой репликации и гематогенной диссеминации.

ЦМВ оказывает прямое цитопатическое действие, а также косвенные эффекты, увеличивая риск вторичных инфекций (например, инвазивный легочный аспергиллез) и жизнеугрожающих состояний, таких как тромботическая микроангиопатия (ТМА).

Таблица 1. Общепринятые определения ЦМВ-инфекции и ЦМВ-болезни

Консенсусные определения, хотя и разработаны для реципиентов ТСО и ТГСК, обычно применяются и к другим иммунокомпрометированным пациентам.

Категория	Определение
ЦМВ-инфекция	Выделение вируса культурой (виремия) или обнаружение вирусных белков (антигенемия) или нуклеиновой кислоты (ДНКемия или РНКемия) в любой биологической жидкости или образце ткани независимо от симптоматики.
Реактивация ЦМВ	ЦМВ-инфекция, вызванная тем же штаммом, который вызвал первоначальную инфекцию у ранее серопозитивного пациента.
ЦМВ-болезнь (ЦМВ-ПО – ЦМВ с повреждением органа)	Тканево-инвазивная ЦМВ-инфекция, непосредственно ответственная за повреждение органа, продемонстрированная наличием специфических клинических признаков и симптомов + обнаружение ЦМВ в ткани с помощью гистопатологии, иммуногистохимии или гибридизации ДНК. Обнаружение ДНК ЦМВ с помощью qPCR в жидкостях (например, БАЛ, СМЖ) в сочетании со специфическими признаками и симптомами, соответствующими ЦМВ-болезни, составляет «вероятную» ЦМВ-болезнь.
ЦМВ-синдром (только для реципиентов ТСО)	Обнаружение ЦМВ в крови + как минимум два из следующих признаков: лихорадка ≥ 38∘C в течение ≥ 2 дней, недомогание/усталость, лейкопения/нейтропения, ≥ 5% атипичных лимфоцитов, тромбоцитопения, или повышение АЛТ/АСТ в два раза выше нормы.
Рефрактерная ЦМВ-инфекция	Сохранение или увеличение уровней ДНК ЦМВ в крови более чем на 1 log10 после как минимум 2 недель адекватно дозированной противовирусной терапии.
Резистентная ЦМВ-инфекция	Наличие вирусного генетического изменения, которое придает сниженную восприимчивость к одному или нескольким противовирусным препаратам.

Важно, что бессимптомная реактивация ЦМВ не всегда требует лечения.

Эпидемиология и факторы риска в ОРИТ.

ЦМВ-реактивация встречается чаще и является более опасной у предварительно иммунокомпрометированных пациентов, часто приводя к поражению органов.

Наиболее частые проявления ЦМВ-ПО в ОРИТ:

1. ЦМВ-пневмония (62% случаев).
2. Желудочно-кишечное заболевание (ЖКТ) (34,6% случаев).

Смертность: может достигать 60% и варьирует в зависимости от причины иммунодефицита. Высокая вирусная нагрузка ЦМВ и потребность в вазопрессорах независимо связаны с больничной смертностью у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями.

Основные факторы риска: определяются степенью и характером основного иммунодефицита.

Таблица 4. Факторы риска ЦМВ-болезни в зависимости от основного механизма иммунодефицита (краткое изложение)

Тип Иммуносупрессии	Факторы высокого риска ЦМВ-болезни
Гематологические ЗНО	Аллогенная ТГСК (особенно пары D−/R+ или D+/R+); Т-лимфоцитарное истощение; Лечение высокими дозами кортикостероидов, алемтузумабом, ингибиторами PIK-3; Наличие РТПХ (реакция «трансплантат против хозяина»).
Трансплантация СО (ТСО)	Серологическая несовместимость D+/R−; Трансплантаты легкого, тонкой кишки; Отторжение аллотрансплантата; Лечение лимфоцит-истощающими антителами; Высокие дозы кортикостероидов.
ВИЧ-инфекция	Количество CD4-клеток ≤ 50/мкл.
Иммуносупрессия, вызванная ЛС	Длительное или высокодозное (> 0,5 мг/кг/день) лечение кортикостероидами или пульс-терапия.
Первичные Иммунодефициты	Т-клеточные иммунодефициты с/без дефектов NK-клеток (хотя большинство случаев — у детей, сообщались случаи у взрослых).

Клинические проявления ЦМВ-ПО.

Клинические проявления ЦМВ-болезни разнообразны и зависят от пораженного органа.

1. ЦМВ-пневмония (пневмонит): наиболее частая и пагубная ЦМВ-ПО в ОРИТ.
   • Клиника: часто неспецифична, с непродуктивным кашлем, лихорадкой, одышкой.
   • Радиология: уплотнения по типу «матового стекла», мелкие узелки.
   • Диагностика: основана на qPCR, но положительный результат в БАЛ не доказывает инвазию ткани. Необходимо комплексное обследование, включая претестовую вероятность, клинические признаки и вирусную нагрузку ДНК ЦМВ в БАЛ.
2. ЦМВ-болезнь ЦНС (энцефалит): встречается редко, чаще у ВИЧ-инфицированных.
   • Клиника: диффузный энцефалит, иногда вентрикулоэнцефалит, судороги, нарушение психического статуса.
   • Диагностика: МРТ (диффузные гиперинтенсивные поражения на T2WI). qPCR ДНК ЦМВ в СМЖ высокочувствителен, но может давать ложноположительные результаты (положительная прогностическая ценность около 50%). Смертность высока (40–90%).
3. ЦМВ-ЖКТ-болезнь: вторая по частоте ЦМВ-КПО в ОРИТ.
   • Клиника: эзофагит (наиболее частая форма поражения верхних отделов), колит (диарея). Может приводить к кровотечениям или перфорации.
   • Диагностика: диагноз устанавливается с помощью биопсии, подтвержденной гистопатологией, иммуногистохимией (ИГХ) или гибридизацией in situ. До трети пациентов с ЖКТ-болезнью могут иметь отрицательную ДНКемию ЦМВ в крови.

Диагностика.

Диагноз представляет существенную проблему, так как симптомы часто неспецифичны для критически больных пациентов.

Ключевые диагностические инструменты:

1. Количественная ПЦР (qPCR): предпочтительный метод для обнаружения ДНК ЦМВ в крови или жидкостях.
   • Единичный положительный результат не подтверждает активную болезнь; серийное тестирование (кинетика вирусной нагрузки) является ценным подходом.
   • qPCR в жидкостях (БАЛ, СМЖ) не позволяет достоверно отличить бессимптомное выделение вируса от инвазивной инфекции.
2. Гистопатология: требуется для окончательного диагноза ЦМВ-КПО (тканево-инвазивная инфекция), используя окрашивание гематоксилином и эозином, ИГХ или гибридизацию in situ.

Алгоритм диагностики (суть Рисунка 4): алгоритм предполагает, что при положительной ДНКемии ЦМВ и наличии симптомов у пациента из группы риска необходимо исключить ЦМВ-болезнь. Это включает:

• Лабораторные тесты (например, для исключения ТМА или миелосупрессии).
• Инвазивные и неинвазивные тесты в зависимости от симптомов: КТ грудной клетки и БАЛ (для респираторных симптомов); эндоскопия с биопсией (для ЖКТ-симптомов); МРТ головного мозга и люмбальная пункция с qPCR в СМЖ (для неврологических симптомов).
• Офтальмологическое обследование (фундоскопия) рекомендуется даже при отсутствии симптомов у пациентов высокого риска с ДНКемией ЦМВ или ЦМВ-ПО в других органах.

Лечение и профилактика.

Лечение: внутривенный ганцикловир является первой линией для лечения тяжелой ЦМВ-болезни.

• Альтернативы/вторая линия: фоскарнет и цидофовир являются второй линией из-за риска нефротоксичности. Фоскарнет может быть предпочтителен при тяжелой цитопении.
• Рефрактерная/резистентная инфекция:
  • Марибавир показал многообещающие результаты при рефрактерной ЦМВ-инфекции (лучшее клиренс и контроль симптомов за 8 недель по сравнению с ганцикловиром/фоскарнетом/цидофовиром), с меньшим количеством побочных эффектов (нейтропения, ОПП). Однако марибавир не подходит для лечения ретинита или энцефалита из-за плохого проникновения в ЦНС.
  • летермовир использовался off-label при непереносимости или резистентности к другим препаратам, но его ограниченная эффективность при высоких вирусных нагрузках предполагает, что он лучше подходит для профилактики после лечения.

Механизм действия антивирусных препаратов (суть Рисунка 5): активация ганцикловира и валганцикловира зависит от ЦМВ UL97-киназы, которая фосфорилирует их, что приводит к ингибированию ЦМВ ДНК-полимеразы (UL54). Фоскарнет и цидофовир также ингибируют UL54. Марибавир ингибирует UL97-киназу, блокируя выход капсида из ядра. Летермовир нацелен на комплекс ЦМВ-терминазы, ингибируя упаковку вирусной ДНК.

Продолжительность лечения индивидуализирована, но составляет минимум 2 недели, пока ДНКемия ЦМВ не достигнет неопределяемого уровня.

Профилактика и преэмптивная терапия: для пациентов высокого риска (особенно реципиентов трансплантатов) рекомендуется рутинная профилактика (универсальная) или преэмптивная терапия, основанная на еженедельном мониторинге вирусной нагрузки ЦМВ (qPCR) для своевременного начала лечения. Стратегии профилактики позволяют снизить заболеваемость ЦМВ-болезнью.

Обзорные исследования (Таблицы 2 и 3)/

В следующих таблицах обобщены ключевые результаты исследований, обсуждаемых в публикации, касающиеся заболеваемости и исходов ЦМВ-инфекции у критически больных иммунокомпрометированных пациентов.

Таблица 2. Основные исследования критически больных иммунокомпрометированных пациентов с ЦМВ-инфекцией и/или ЦМВ-болезнью

Исследование	Дизайн	Популяция	Диагностический метод	ЦМВ-КПО	Прогностические факторы	Смертность в ОРИТ/Больнице
Fernández	Ретроспективное, многоцентровое (2010–2021)	Иммунокомпрометированные пациенты ОРИТ без СПИДа с ЦМВ-КПО (N=185)	Положительный qPCR в крови и/или биологических жидкостях (Критерии Ljungman)	57% пневмония, 29% ЖКТ, 1% энцефалит, 8.8% $\geq 1$ орган.	Факторы риска больничной смертности: Алло-ТГСК с РТПХ (ОШ 5.02), ЦМВ-пневмония (ОШ 2.57), SOFA (ОШ 1.18), Лимфоциты <0.3×109/л (ОШ 2.40). (ОШ 2.40).	40.5%/61.4%
Baber	Ретроспективное, одноцентровое (2010–2017)	Гематологические пациенты ОРИТ с ЦМВ-инфекцией (N=178)	Положительный qPCR в крови и/или биологических жидкостях	25% ЦМВ-КПО (13 пневмоний, 11 гепатитов, 5 энцефалитов, 6 колитов)	Факторы риска ЦМВ-болезни: ТГСК (ОШ 2.55), ИВЛ (ОШ 4.11), Вирусная нагрузка ЦМВ (ОШ 1.77). Факторы риска смертности: Вазопрессоры (ОШ 2.53), Вирусная нагрузка ЦМВ (ОШ 1.88 на лог).	–/53.4%
Gonzalez	Ретроспективное, одноцентровое (2009–2015)	Гематологические пациенты ОРИТ (N=364). Суб-анализ ЦМВ (N=38)	Положительный qPCR в крови и/или биологических жидкостях	55% ЦМВ-КПО (12 пневмоний, 2 энцефалита, 2 ЖКТ)	ЦМВ-болезнь была связана с больничной и 1-годичной смертностью в одномерном анализе.	Не указана
Rodrigues dos Santos	Ретроспективное, одноцентровое (2011–2013)	Реципиенты трансплантации почки в ОРИТ (N=99). С ЦМВ-болезнью (N=39)	Положительная антигенемия или qPCR в крови $>500\text{ копий/мл}$ у симптоматических пациентов	Не специфично/нет данных о ЦМВ-КПО	Факторы риска ЦМВ-болезни: Время с трансплантации $<6$ месяцев, Использование тимоглобулина.	66.7%/79.5%
Mayaphi	Ретроспективное, одноцентровое (2009–2012)	Пациенты со СПИДом ($\text{CD4}<200\text{ клеток/мкл}$) в ОРИТ (N=41)	Положительный qPCR в плазме	Две посмертные диагностики ЦМВ-пневмонии	Вирусная нагрузка ЦМВ $> 1000 \text{ копий/мл}$ при поступлении является единственным фактором риска смертности (ОШ 4.86).	57%/-

Таблица 3. Частота и исходы ЦМВ-инфекции у критически больных иммунокомпрометированных пациентов (Дополнительные данные)

Исследование	Популяция	Частота ЦМВ-инфекции	Обнаружение ЦМВ	Исходы, связанные с ЦМВ-инфекцией
Baber	Гематологические пациенты ОРИТ	9% (178/1978)	Положительный ЦМВ в крови во время пребывания в ОРИТ	Вирусная нагрузка ЦМВ является независимым фактором риска больничной смертности (ОШ 1.88 на лог).
Seybold	Гематологические пациенты ОРИТ с пневмонией, требующей ИВЛ	11.4% (28/246)	Положительный ЦМВ в БАЛЖ во время пребывания в ОРИТ	ЦМВ-инфекция легких, выявленная рано после интубации, является независимым фактором риска смертности в ОРИТ (ОШ 5.32).
Wu	Иммунокомпрометированные пациенты ОРИТ с тяжелой ВП	47.5% (47/99)	Положительный ЦМВ в БАЛЖ во время пребывания в ОРИТ	ЦМВ-инфекция легких более часта у иммунокомпрометированных пациентов ОРИТ по сравнению с иммунокомпетентными (47.5% против 3.2%).
Sowah	ВИЧ-пациенты ОРИТ	2.5% (8/318)	Симптоматическая ЦМВ-инфекция при поступлении	ЦМВ-болезнь является независимым фактором риска больничной смертности (ОШ 8.24).
Pichereau	Пациенты алло-ТГСК в ОРИТ	6.8% (13/187)	Положительный ЦМВ в крови при поступлении в ОРИТ	Более высокие показатели ЦМВ-инфекции у пациентов с 90-дневной смертностью.
Lengliné	Пациенты алло-ТГСК в ОРИТ (Последняя когорта)	15% (43/288)	Положительный ЦМВ в крови при поступлении в ОРИТ	Риск внутрибольничной смертности увеличен вдвое при поступлении с ЦМВ-реактивацией.
Barbier	ВИЧ-пациенты ОРИТ	3.4% (215/6373)	Положительный ЦМВ в крови во время пребывания в ОРИТ	ЦМВ-инфекция является независимым фактором риска больничной смертности (ОШ 1.7).