Конспект статьи «Длинная дорога к короткому периоду полувыведения: открытие усиленного почечного клиренса и его влияния на дозирование антибиотиков» (Lipman J. & Lewis R. The long walk to a short half-life: the discovery of augmented renal clearance and its impact on antibiotic dosing. J Antimicrob Chemother 2025).

1. Введение и цели.

Традиционно внимание при подборе дозировки антибиотиков сосредоточено на выявлении почечной недостаточности (сниженной функции почек) для предотвращения накопления препаратов и токсичности. Однако, усиленный почечный клиренс (Augmented Renal Clearance, ARC) представляет собой противоположную проблему — ускоренную элиминацию лекарств, которая приводит к субтерапевтическим концентрациям препаратов.

Определение ARC: ARC определяется как клиренс креатинина, превышающий 130 мл/мин/1,73 м², несмотря на нормальные уровни креатинина в сыворотке крови.

Целью данного обзорного комментария является описание открытия ARC и его влияния на терапию антибиотиками на протяжении двух десятилетий.

2. Методы

Методология включает нарративный комментарий, в котором рассматриваются история открытия ARC, его клиническое значение, проблемы диагностики, стратегии управления дозированием антибиотиков у критически больных пациентов, а также приоритеты будущих исследований.

3. Открытие усиленного почечного клиренса (ARC).

Открытие ARC произошло в конце 1990-х годов в междисциплинарном отделении интенсивной терапии (ОИТ) в больнице Барагванат (Baragwanath Hospital), расположенной в Соуэто, Южная Африка.

Логистические предпосылки: В 1980-х годах больница столкнулась с логистической проблемой, поскольку патологоанатомическая служба находилась на значительном удалении (около 1–1,5 км) от ОИТ. Доставка образцов на анализ занимала много времени и часто прерывалась, что приводило к задержкам и необходимости повторного сбора образцов, несмотря на автоматизированную компьютерную отчетность результатов.

Решение и первое наблюдение: Руководство ОИТ приняло решение установить собственный анализатор электролитов (клинический химический анализатор Beckman Coulter) внутри здания ОИТ, а также нанять обученного техника. Это позволило внедрить ежедневное измерение креатинина как в плазме, так и в моче в качестве рутинной процедуры для всех пациентов с постоянными мочевыми катетерами.

Команда ОИТ внедрила протокол ежедневного расчета клиренса креатинина с использованием стандартного уравнения UV/P (концентрация креатинина в моче × объем мочи за определенное время ÷ концентрация креатинина в плазме). Использовался 8-часовой период сбора мочи (с полуночи до 8:00 утра) с соответствующим забором крови между 4:00 и 6:00 утра.

Этот систематический подход вскоре выявил значения клиренса креатинина 200 мл/мин и выше у некоторых пациентов, особенно молодых. Изначально эти “невероятно высокие” показатели вызывали сомнения в точности измерений, поскольку нормальный клиренс креатинина составлял 60–130 мл/мин.

Подтверждение феномена: К концу 1990-х годов исследователи, включая Липмана (Lipman), убедились, что чрезвычайно высокие показатели клиренса креатинина являются реальной клинической проблемой в ОИТ. Их фармакокинетические исследования двух почечно элиминируемых цефалоспоринов четвертого поколения подтвердили, что повышенные показатели клиренса связаны со значительно более высокой скоростью клиренса антибиотиков и сниженной системной экспозицией препаратов. Это наблюдение потребовало фундаментальной переоценки принципов дозирования в ОИТ.

4. Патофизиология и клинические факторы.

Группа Липмана систематически изучала феномен повышенного клиренса креатинина и назвала его усиленным почечным клиренсом (ARC).

ARC возникает в результате стандартного воспалительного ответа на состояния, которые приводят к высокому сердечному выбросу (↑CO) и увеличению почечного кровотока (↑RBF), что, в свою очередь, вызывает повышение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) и, соответственно, высокие показатели клиренса креатинина. Изменения в функции органов у пациентов ОИТ могут быть драматичными из-за основной патологии, а также вследствие клинических вмешательств, таких как инфузионная терапия при сепсисе и использование инотропных средств.

5. Распространенность и диагностика ARC.

Распространенность: ARC встречается у 65%–80% критически больных пациентов с нормальным креатинином в сыворотке. В целом, общая распространенность составляет около 30%. Феномен особенно часто наблюдается у молодых пациентов с сепсисом, травмами или ожогами. Распространенность варьируется в разных ОИТ; в отделениях, принимающих пациентов с хирургической патологией и травмами, особенно нейрохирургической травмой, распространенность выше. ARC может сохраняться в течение недели или более после поступления в ОИТ, а в одном исследовании упоминается, что он может длиться более месяца.

Диагностика: ARC часто остается недиагностированным, если не измеряется клиренс креатинина тем или иным способом.

1. “Золотой стандарт”: диагностика и количественная оценка ARC осуществляется с помощью сбора мочи в течение определенного времени, обычно за 8 или 24 часа.
2. Сокращенные периоды сбора: изначально использовался сбор мочи в течение 8–24 часов. Более короткие периоды сбора (всего 2 часа) могут быть эффективными, но требуют особой точности в определении времени начала и окончания, так как математическая экстраполяция (например, умножение 2-часового показателя на 12 для получения 24-часового клиренса) усиливает влияние даже незначительных ошибок синхронизации на рассчитанную скорость клиренса.
3. Ненадежные методы: уравнения для оценки СКФ (eGFR), такие как Cockcroft–Gault или CKD-Epi, часто недооценивают истинную почечную функцию у пациентов с ARC, поскольку они были разработаны для пациентов с почечной дисфункцией. Они могут служить инструментами первичного скрининга, но для подтверждения часто требуется хотя бы одно измерение клиренса креатинина.
4. Прогностические шкалы: предпринимались попытки использовать системы подсчета баллов для расчета риска ARC, но они являются только прогностическими инструментами и не заменяют фактические измерения клиренса креатинина.

ARC у детей: ARC также документирован у педиатрических пациентов, что приводит к тем же последствиям в виде недостаточного дозирования. Диагностика у детей осложнена из-за вариаций сывороточного креатинина в зависимости от возраста и пола, а также из-за отсутствия рутинной практики установки мочевых катетеров. Для точного измерения СКФ у детей часто требуются внешние маркеры, такие как иогексол или цистатин C.

6. Клиническое значение и влияние на дозирование антибиотиков.

Основная проблема ARC — это его влияние на фармакокинетику препаратов, элиминируемых почками. Ускоренное выведение приводит к субтерапевтическим концентрациям лекарств, что является основным фактором риска неэффективности антибиотикотерапии и селекции антимикробной резистентности.

Стандартные дозировки могут не достигать или не поддерживать необходимые терапевтические уровни, что особенно критично для времязависимых антибиотиков, таких как beta-лактамы, которые требуют длительного поддержания концентрации выше МПК (минимальной ингибирующей концентрации).

ARC также влияет на фармакокинетику почечно элиминируемых противогрибковых и противовирусных препаратов. Все препараты, выводящиеся почками, находятся под угрозой недостаточного дозирования при наличии ARC.

Таблица 1: Ключевые исследования, описывающие эпидемиологию и факторы риска ARC у взрослых и детей.

Авторы, год	Дизайн исследования	Сообщаемая частота ARC	Выявленные факторы риска и клинические последствия
Fuster-Lluch et al., 2008	Проспективное, обсервационное исследование у взрослых пациентов ОИТ	Частота: Гломерулярная “гиперфильтрация” 17,9%–30% в течение первой недели пребывания в ОИТ.	Факторы риска: 75% пациентов с альбуминурией. Последствия: требуются дальнейшие исследования элиминации лекарств для руководства дозированием.
Udy et al., 2013	Проспективное, обсервационное исследование у взрослых пациентов ОИТ	Частота: 57,7% в целом; 85,7% у травматических пациентов; 39,5% у септических пациентов.	Факторы риска: более молодой возраст, мужской пол, более низкие баллы APACHE II и SOFA, более высокие сердечные индексы. Последствия: потенциал для субтерапевтической экспозиции препаратов, повышение частоты клинической неэффективности или лекарственной устойчивости при терапии beta-лактамными антибактериальными препаратами. Необходимость ТЛМ и более высоких доз антибиотиков.
Carlier et al., 2013	Проспективное, обсервационное фармакокинетическое исследование у взрослых пациентов ОИТ	Частота: 48% пациентов имели ARC. Диапазон 30%–85% во время пребывания в ОИТ.	Последствия: Среди 48% пациентов с ARC, 76% из них не достигли фармакокинетической цели 100% fT>MIC.
Claus et al., 2013	Проспективное обсервационное исследование у взрослых пациентов ОИТ	Частота: 51,6%; 12% имели персистирующий ARC.	Факторы риска: Более молодой возраст и мужской пол. Последствия: Худший исход при лечении антибиотиками.
Udy et al., 2014	Многоцентровое, проспективное, обсервационное исследование у взрослых пациентов ОИТ	Частота: 65,1% проявили ARC хотя бы один раз в течение первых 7 дней исследования; большинство (74%) из них делали это в $\geq$50% измерений клиренса креатинина.	Факторы риска: Более молодой возраст (травма), системное воспаление. Последствия: Препараты, элиминируемые почками (низкомолекулярные гепарины, аминогликозиды, гликопептиды и beta-лактамы), находятся под угрозой субтерапевтических концентраций и потенциально неблагоприятных клинических исходов.
Udy et al., 2017	Под-исследование исследования BLING-II, направленное на изучение связи между ARC и исходами пациентов в крупном рандомизированном клиническом исследовании	Частота: 17,7% у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ). Присутствовал на протяжении всего пребывания в ОИТ (до выписки, смерти или Дня 15).	Факторы риска: Сердечно-сосудистые изменения и повышенные концентрации предсердного натрийуретического пептида (ANP) в плазме. Последствия: Более низкая экспозиция почечно элиминируемых препаратов, включая леветирацетам.
Baptista et al., 2020	Ретроспективное когортное исследование у взрослых пациентов ОИТ	Частота: 24,9%.	Факторы риска: Травма, молодой возраст и мужской пол.
Dhaese et al., 2021	Проспективное обсервационное исследование у взрослых пациентов ОИТ с инфекцией COVID-19	Частота: 72% (95% CI 64%–79%). Доля дней с ARC составляла 15,6 (14,1–17,3) на 100 койко-дней ОИТ. Медиана первого дня ARC составляла День 2 (3–5) пребывания в ОИТ.	Факторы риска: Более молодые пациенты с COVID-19 находятся в группе повышенного риска ARC. Последствия: Целесообразно иметь низкий порог для измерения клиренса креатинина и, если доступно, проводить ТЛМ препаратов, элиминируемых почками.
Andre et al., 2021	Ретроспективная фармакокинетическая оценка экспозиции меропенема и пиперациллина у педиатрических гематологических/онкологических пациентов	Частота: ARC выявлен почти в двух третях образцов у детей. Эпизоды ARC сообщались у 30%–40% детей со злокачественными новообразованиями.	Факторы риска: Гиперметаболическое состояние из-за пролиферации злокачественных клеток и лизиса опухолевых клеток после химиотерапии. Клиническое воздействие: Недостаточная антимикробная экспозиция в 85% случаев, несмотря на высокие дозы. Необходимость ТЛМ и потенциально более высоких доз, модификации схем лечения (продленная или непрерывная инфузия пиперациллина).
Wang et al., 2023	Ретроспективный фармакокинетический обзор результатов ТЛМ ванкомицина у педиатрических гематологических/онкологических пациентов	Частота: 79,7%.	Факторы риска: Уровни креатинина в сыворотке, связанные с возрастом, более молодой возраст (особенно младше 8 лет), апластическая анемия (в большей степени, чем другие гематологические заболевания), из-за более высокого ИМТ и более низкой СКФ. Последствия: Субоптимальные минимальные (trough) концентрации ванкомицина. Необходимость ТЛМ и потенциально более высоких доз антибиотиков, особенно у детей младше 8 лет.
Mikami et al., 2023	Ретроспективное исследование в смешанной популяции ОИТ для разработки модели прогнозирования риска	Частота: 32% в обучающей выборке; 40% в валидационной выборке.	Факторы риска: Высокий клиренс креатинина, потеря мышечной массы, влияющая на уровень креатинина в сыворотке. Последствия: Разработана шкала JPNARC для прогнозирования начала ARC, показавшая некоторую прогностическую полезность.
Ye et al., 2025	Ретроспективное обсервационное исследование в нейрореанимации	Частота: 56,2% (в целом). 77,3% при ЧМТ.	Факторы риска: Самая высокая распространенность у пациентов с поражениями позвоночника (3/4), затем ЧМТ (64,5%), цереброваскулярные заболевания (53,5%), опухоли черепа (51,0%) и внутричерепная инфекция (50%). Гипердинамическое состояние после острой травмы (изменения гормонов стресса, сосудистого тонуса, сердечного выброса, измененного кровотока к органам). Последствия: Активация нервно-почечной оси, повышенная скорость выведения почечно элиминируемых препаратов (например, леветирацетама), что может привести к снижению эффективности.

8. Стратегии управления ARC

Краеугольным камнем управления ARC является корректировка режима дозирования лекарств для обеспечения терапевтической экспозиции. Поскольку не количественно определенный ARC представляет опасность для дозирования, необходимо предпринимать активные меры.

1. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ): ТЛМ beta-лактамных антибиотиков является наиболее эффективной стратегией для снижения риска терапевтической неэффективности. ТЛМ, хотя и недостаточно используется в клинической практике, на данный момент является наиболее надежным методом для обеспечения адекватной экспозиции антибиотиков у пациентов с ARC.

Рекомендуется рутинный ТЛМ для ванкомицина, тейкопланина, аминогликозидов, вориконазола, beta-лактамов и линезолида у критически больных пациентов.

2. Оптимизированные стратегии дозирования:

• Непрерывная/продленная инфузия: непрерывная инфузия beta-лактамных антибиотиков привлекает внимание как потенциальное решение, поскольку она теоретически позволяет поддерживать стабильные концентрации препарата. Хотя непрерывные или продленные инфузии могут улучшить некоторые аспекты недостаточной экспозиции, они не полностью устраняют риск субтерапевтической экспозиции; могут потребоваться дозы выше стандартных.
• Точное дозирование на основе моделей (MIPD): это более новые подходы, предлагающие индивидуализированные режимы дозирования, разработанные для достижения целевых фармакокинетических/фармакодинамических индексов. После получения результатов ТЛМ дозирование может быть дополнительно оптимизировано с использованием Байесовской оценки. Однако, многие существующие модели не были разработаны специально для популяций с ARC или не учитывают динамические изменения почечной функции.

9. Проблемы и направления будущих исследований.

Будущие исследования ARC должны быть сосредоточены на трех ключевых областях:

1. Разработка более точных прогностических моделей: модели необходимы для идентификации пациентов, подверженных риску ARC. Существующие прогностические модели и алгоритмы MIPD имеют ограниченную точность для пациентов с ARC, поскольку они часто основаны на сывороточном креатинине и были разработаны на когортах, где пациенты с ARC были недостаточно представлены.
2. Создание более простых диагностических методов: требуются методы, не требующие измерения клиренса креатинина по времени сбора мочи, что часто непрактично в клинических условиях.
   • Существует некоторый интерес к использованию цистатина C для оценки СКФ при ARC, хотя его применение пока ограничено. Иогексол также используется, но он дорог и малодоступен.
   • Необходим легко идентифицируемый, недорогой биомаркер, который точно прогнозирует степень тяжести ARC, чтобы улучшить точность дозирования без частых измерений клиренса креатинина.
3. Разработка научно обоснованных руководств по дозированию: руководства необходимы для многочисленных препаратов, элиминируемых почками, которые используются в этой популяции пациентов.

Пока не будут разработаны надежные биомаркеры и модели, включающие достаточные данные пациентов с ARC, ТЛМ остается важным компонентом для подтверждения влияния ARC на экспозицию антибиотиков и корректировки доз.

10. Заключение.

ARC — это важный и часто упускаемый из виду физиологический статус, который может существенно влиять на дозирование лекарств, их эффективность и исходы у критически больных пациентов.

Повышение осведомленности клиницистов, адекватные диагностические меры и проактивная корректировка доз имеют решающее значение для снижения рисков, связанных с дозированием при ARC. Терапевтический лекарственный мониторинг остается наиболее надежным методом обеспечения адекватной экспозиции антибиотиков. Текущие модели прогнозирования дозирования, включая MIPD, не могут точно предсказывать потребности в дозировании у пациентов с ARC, пока они не будут разработаны на основе достаточного количества данных, полученных в этой популяции.