Конспект статьи «Ведение тяжелых MDR/XDR инфекций у пациентов в критическом состоянии» (Mezzadri L. et al. Management of MDR/XDR severe infections in the critically ill. Curr Opin Crit Care 2025; 31:488–496).

Данный материал представляет собой подробный обзор современных рекомендаций по лечению тяжелых инфекций, таких как инфекции кровотока и вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП), вызванных мультирезистентными (MDR) и экстремально лекарственно-устойчивыми (XDR) патогенами, уделяя особое внимание данным рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и новым вариантам лечения.

Авторы подчеркивают, что оптимальное ведение пациентов с тяжелыми инфекциями, вызванными MDR/XDR патогенами, требует актуальных знаний о развивающихся вариантах лечения и механизмах резистентности.

Бремя антимикробной резистентности (AMR) и терминология.

Глобальное воздействие AMR. В 2021 году с бактериальной AMR было связано 4,71 миллиона смертей, из которых 1,14 миллиона смертей были непосредственно ею обусловлены. Прогнозируется, что к 2050 году с AMR будет связано 8,22 миллиона смертей (из них около 2 миллионов — непосредственно обусловлены AMR).

Ключевые патогены. Организмы, ответственные за наибольшее количество смертей, связанных с AMR в 2021 году, включают: метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA), карбапенем-резистентный Acinetobacter baumannii (CRAB), карбапенем-резистентная Pseudomonas aeruginosa (CR-PA), карбапенем-резистентные Enterobacterales (CRE) и Escherichia coli, устойчивая к цефалоспоринам третьего поколения. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) отнесла CRAB, CRE и E. coli, устойчивую к цефалоспоринам третьего поколения, к критически приоритетным патогенам.

Определения резистентности. Для описания AMR используются термины MDR, XDR и PDR (пан-лекарственно-резистентный), определенные в 2012 году. В 2018 году было введено определение DTR (трудноизлечимая резистентность), означающее устойчивость к агентам первой линии против P. aeruginosa. Для простоты в данном обзоре рассматриваются семь ключевых профилей резистентности: MRSA, ванкомицин-резистентный Enterococcus faecium (VRE), CRAB, продуценты ESBL, CRE, CR-PA и Stenotrophomonas maltophilia.

Лечение инфекций, вызванных грамположительными патогенами.

1. Метициллин-резистентный Staphylococcus aureus (MRSA).

MRSA стал причиной 130 000 смертей в 2021 году и занимает первое место среди причин смертности, обусловленной AMR, в странах с высоким уровнем дохода.

Инфекции кровотока (ИК). FDA одобрило три антибиотика для лечения MRSA ИК: ванкомицин, даптомицин и цефтобипрол.

• Одобрение цефтобипрола основано на РКИ, показавшем его не меньшую эффективность по сравнению с даптомицином (комбинированный успешный исход на 70-й день: 70% в группе цефтобипрола против 69% в группе даптомицина).
• Две дозы далбаванцина (длительного действия) показали не меньшую эффективность по сравнению с традиционной терапией MRSA ИК в РКИ на 200 пациентах.
• Комбинированная терапия не продемонстрировала дополнительной пользы по сравнению с монотерапией, но может увеличить токсичность.

Вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП).

• Даптомицин клинически неэффективен при пневмонии, так как инактивируется сурфактантом.
• В крупном РКИ линезолид показал более высокий уровень клинического успеха, чем ванкомицин (57,6% против 46,6%; P=0,04), хотя общая смертность через 60 дней была сопоставимой.
• Телаванцин одобрен FDA для нозокомиальной пневмонии (HAP)/ВАП, вызванной S.aureus (включая MRSA), продемонстрировав не меньшую эффективность по сравнению с ванкомицином, однако наблюдалась более высокая смертность у пациентов с почечной недостаточностью.
• Цефтобипрол показал схожие клинические результаты для пациентов с MRSA, хотя в целом в РКИ для ВАП он не был признан не менее эффективным.
• Тедизолид был не менее эффективен, чем линезолид, в отношении 28-дневной смертности, но не смог продемонстрировать не меньшую эффективность по клиническому ответу на момент излечения.

2. Ванкомицин-резистентный Enterococcus faecium (VRE).

VRE входит в десятку основных причин смерти, связанных с AMR, в странах с высоким уровнем дохода. Основное внимание уделяется управлению инфекциями кровотока (ИК), поскольку энтерококки редко вызывают пневмонию.

• Основными вариантами лечения являются линезолид (единственный одобренный FDA для этого показания) и даптомицин.
• Сравнительные РКИ, сопоставляющие эти два препарата, отсутствуют.
• Ретроспективные анализы и исследования на животных предполагают преимущества высоких доз даптомицина или комбинации даптомицина с фосфомицином или бета-лактамными антибиотиками, но РКИ для этих опций также отсутствуют.
• Другие препараты с активностью in vitro (тигециклин, эравациклин, тедизолид) не являются стандартом лечения из-за ограниченных клинических данных или низкой концентрации в сыворотке крови (например, тигециклин).

Лечение инфекций, вызванных грамотрицательными патогенами.

Лечение MDR/XDR грамотрицательных инфекций является сложной задачей из-за ограниченного числа клинических исследований и быстрого появления различных механизмов резистентности.

3. Карбапенем-резистентный Acinetobacter baumannii (CRAB)

CRAB стал причиной 78 100 смертей в 2021 году. Госпитальная смертность превышает 20% даже в США.

• Традиционным стандартом лечения долгое время были полимиксины.
• Недавнее РКИ (ATTACK) показало, что режим сулбактам-дурлобактам плюс имипенем-циластатин превосходит колистин плюс имипенем-циластатин по клиническим и микробиологическим исходам. Смертность на 28-й день была ниже (19% против 32%), а нефротоксичность была значительно выше в группе колистина.
• Сулбактам-дурлобактам является предпочтительным вариантом, но доступен только в США и Китае.
• При недоступности сулбактам-дурлобактама, IDSA рекомендует высокие дозы сульбактама в комбинации с другими антибиотиками.
• Цефидерокол может быть активен in vitro, но результаты РКИ в отношении CRAB пока разочаровывают.
• Будущие варианты включают зосурабалпин и внутривенный рифабутин.

4. Продуценты бета-лактамаз расширенного спектра (ESBL).

Карбапенемы (например, меропенем) являются основой лечения.

• Исследование MERINO показало, что смертность через 30 дней была значительно выше при использовании пиперациллина-тазобактама (12,3%) по сравнению с меропенемом (3,7%) при инфекциях кровотока, вызванных E. coli или Klebsiella pneumoniae, резистентными к цефтриаксону.
• Ведется поиск карбапенем-сберегающих вариантов, таких как темоциллин или цефамицины (цефметазол, флоксомеф), часто в комбинации с амикацином или фосфомицином.
• Цефепим-энметазобактам показал высокую активность in vitro и эффективность при осложненных инфекциях мочевыводящих путей, но не тестировался при более тяжелых инфекциях (ИК или ВАП).

5. Карбапенем-резистентные Enterobacterales (CRE).

Варианты лечения включают цефтазидим-авибактам, меропенем-ваборбактам, имипенем-циластатин-релебактам (IMI-REL), азтреонам-авибактам, цефидерокол, тигециклин и полимиксины.

Металло-бета-лактамазы (MBL).

• Только азтреонам-авибактам и цефидерокол активны in vitro против MBL-карбапенемаз (NDM, VIM, IMP).
• Данные РКИ по цефидероколу против MBL-продуцентов скудны и противоречивы. В одном анализе смертность составила 20% для цефидерокола, в другом — 50%.
• Растут опасения по поводу возникновения резистентности к цефидероколу и азтреонаму-авибактаму у NDM-продуцирующих E.coli.
• В качестве терапии последней линии, при недоступности азтреонама-авибактама, используется комбинация цефтазидим-авибактам плюс азтреонам, хотя она не оценивалась в РКИ.

Продуценты KPC и OXA-48.

• Лечение включает новые BLBLI, такие как цефтазидим-авибактам, меропенем-ваборбактам, IMI-REL, а также цефидерокол, тигециклин и полимиксины.
• Ваборбактам и релебактам не ингибируют бета-лактамазы типа OXA-48.
• Крупные РКИ, сравнивающие эффективность лечения против продуцентов KPC или OXA-48, пока не проводились; данные в основном получены из обсервационных исследований.

6. Карбапенем-резистентная Pseudomonas aeruginosa (CR-PA).

CR-PA является второй по частоте причиной смерти, связанной с AMR, в странах с высоким уровнем дохода.

• Активные антибиотики: цефтазидим-авибактам, цефтолозан-тазобактам, IMI-REL, цефидерокол и полимиксины. Внутривенный фосфомицин иногда используется в комбинации.
• РКИ RESTORE-IMI 1, сравнивавшее IMI-REL с колистином плюс имипенем-циластатином, показало более высокую частоту благоприятного ответа (81% против 63%) и значительно меньшую нефротоксичность (10% против 56%; P=0,002) в группе IMI-REL.
• РКИ по цефидероколу для CR-PA малочисленны, и его эффективность варьируется; было отмечено быстрое развитие резистентности в процессе лечения.
• Развитие резистентности во время терапии цефтазидимом-авибактамом или цефтолозаном-тазобактамом (в 10–23% случаев в обсервационных исследованиях) является проблемой.
• При наличии MBL в P.aeruginosa (что чаще встречается в Азии, Латинской Америке и на Ближнем Востоке), цефидерокол потенциально активен, а новые BLBLI (цефтазидим-авибактам, цефтолозан-тазобактам, IMI-REL) неактивны. IDSA предостерегает от использования комбинации цефтазидим-авибактам плюс азтреонам для MBL-продуцирующих CR-PA.

7. Stenotrophomonas maltophilia.

Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМХ) традиционно считается препаратом выбора. Однако недавние исследования ставят под сомнение теоретическое обоснование этого статуса.

• Другие потенциальные варианты: цефидерокол, левофлоксацин и тетрациклины (например, миноциклин).
• РКИ по этим вариантам отсутствуют; обсервационные исследования противоречивы.
• Текущие рекомендации IDSA отдают предпочтение комбинированной терапии.

Таблица 1: Рекомендации по лечению MDR/XDR инфекций кровотока и ВАП

Таблица 1 обобщает рекомендации для тяжелых инфекций (сепсис или септический шок) и инфекций высокого риска (пневмония) на основе руководств ESCMID (2022) и IDSA (2024).

Патоген (GPC – Грамположительный)	Рекомендованные препараты	Предпочтительная терапия	Ключевые моменты по РКИ/Исследованиям
MRSA ВАП	Линезолид, Ванкомицин, Телаванцин	Монотерапия	Линезолид не уступал Ванкомицину по смертности, но превосходил по клиническому успеху.
MRSA ИК	Ванкомицин, Даптомицин, Цефтобипрол/Цефтаролин, Далбаванцин/Оритаванцин	Монотерапия	Цефтобипрол не уступал Даптомицину.
VRE ИК	Линезолид, Даптомицин	Не определена, но возможна комбинация Даптомицин + Фосфомицин/Бета-лактам (на основе обсервационных данных).	РКИ, сравнивающие Линезолид и Даптомицин, отсутствуют.

Патоген (GNB – Грамотрицательный)	Рекомендованные препараты (IDSA/ESCMID)	Предпочтительная терапия	Ключевые моменты по Резистентности/Новым Агентам
CRAB	Предпочтительно: Сулбактам-дурлобактам + карбапенем. Альтернатива: Высокие дозы ампициллина-сульбактама + второй активный агент (миноциклин предпочтительнее тигециклина).	Комбинированная терапия предпочтительна.	Сулбактам-дурлобактам превосходит Колистин по исходам и нефротоксичности (ATTACK). В разработке: Зосурабалпин, в/в Рифабутин.
Продуценты ESBL	Меропенем или Имипенем (предпочтительно).	Монотерапия.	Меропенем превосходит Пиперациллин-Тазобактам (MERINO). Карбапенем-сберегающие опции в разработке (Темоциллин, Цефамицины).
CRE (без MBL)	Новые BLBLI (Меропенем-ваборбактам, Цефтазидим-авибактам, IMI-REL).	Монотерапия (IDSA/ESCMID для новых BLBLI).	IMI-REL и Цефтазидим-авибактам активны против KPC; IMI-REL/Меропенем-ваборбактам неактивны против OXA-48.
CRE (с MBL)	Цефидерокол. ИЛИ Цефтазидим-авибактам + Азтреонам (или Азтреонам-авибактам).	Монотерапия (Цефидерокол) или Комбинация.	Данные РКИ скудны и противоречивы.
CR-PA (DTR-PA)	Новые BLBLI: Цефтолозан-тазобактам, Цефтазидим-авибактам, IMI-REL. Альтернатива: Цефидерокол.	Монотерапия (IDSA). Комбинация (при использовании полимиксинов, аминогликозидов, фосфомицина).	IMI-REL показал лучший ответ и меньше нефротоксичности, чем Колистин + Имипенем.
S. maltophilia	Любые два из: ТМП-СМХ, Левофлоксацин, Миноциклин, Цефидерокол, или Цефтазидим-авибактам + Азтреонам.	Предпочтительна комбинированная терапия.	РКИ отсутствуют.

Заключение.

Лечение тяжелых инфекций, вызванных MDR-патогенами, остается серьезной проблемой, часто не подкрепленной надежными клиническими доказательствами. Несмотря на появление новых антибиотиков, расширяющих терапевтические возможности, данные РКИ все еще ограничены. Сложность усугубляется вариабельностью механизмов резистентности и различиями в доступности лекарств в разных странах. Существует острая необходимость в прагматичных, рандомизированных клинических испытаниях для непрерывного руководства клинической практикой.

Аналогия для понимания сложности лечения MDR/XDR инфекций.

Управление тяжелыми MDR/XDR инфекциями в условиях ограниченных данных РКИ и постоянно меняющихся механизмов резистентности подобно попытке построить прочный мост через бурную реку в тумане: вы знаете, куда нужно попасть (клиническое выздоровление), у вас есть несколько новых, мощных инструментов (новые антибиотики), но вы не можете ясно видеть дно реки (истинные механизмы резистентности) или точно знать, насколько долго прослужит каждая новая опора (ограниченные данные РКИ и быстрое развитие резистентности). Чтобы завершить мост, требуются постоянные, целенаправленные исследования (прагматичные РКИ), которые помогут рассеять туман и обеспечить надежное руководство.