Антибиотики при материнском сепсисе (конспект статьи)

Структурированный конспект публикации White S. et al. Antibiotic Considerations in the Treatment of Maternal Sepsis. Antibiotics 2025, 14, 387.

Введение

Сепсис определяется как жизнеугрожающая органная дисфункция, вызванная нарушением регулируемого ответа организма на инфекцию.
Материнский сепсис определяется Всемирной организацией здравоохранения как жизнеугрожающее состояние с органной дисфункцией, возникшее в результате инфекции во время беременности, родов, после аборта или в течение 42 дней послеродового периода.
Сепсис является третьей ведущей причиной материнской смертности во всем мире, составляя 11% всех материнских смертей.
Несмотря на повышение осведомленности и улучшение лечения материнского сепсиса, доля материнских смертей, связанных с ним, остается относительно неизменной с 1980-х годов.
Более поздние данные из США показали ежегодный 10% рост материнских смертей в период с 1998 по 2008 год.
Предполагаемые причины этой тенденции включают увеличение устойчивости к антибиотикам, повышение возраста матери, сопутствующие заболевания и микробиологические факторы, такие как рост заболеваемости инфекциями, вызванными Escherichia coli и стрептококками группы А.
Крайне важно, чтобы клиницисты своевременно распознавали материнский сепсис и понимали режимы антибиотикотерапии и принципы лечения для предотвращения неблагоприятных исходов для матери.
В данной статье представлен обзор диагностики и лечения материнского сепсиса, физиологических изменений во время беременности, влияющих на фармакокинетику антибиотиков, распространенных микроорганизмов (с акцентом на E. coli и стрептококк группы А) и часто используемых антибиотиков с рекомендациями по дозированию.

Физиологические изменения во время беременности и сепсис

Беременность и послеродовой период связаны с нормальными физиологическими и иммунологическими адаптациями (см. Таблицу 1 в оригинале публикации).
Хотя эти адаптации защищают плод, они также предрасполагают беременных к инфекциям и тяжелой инфекционной заболеваемости и затрудняют клиническую картину, что осложняет диагностику материнского сепсиса.
Специфические факторы риска материнского сепсиса, связанные с беременностью, включают: бессимптомную бактериурию или острый цистит, анамнез/текущее носительство стрептококка группы В, оперативные вмешательства в перипартальном периоде, затяжные роды или разрыв плодных оболочек, а также носительство или инфекцию стрептококком группы А у близких контактов.
Факторы риска материнского сепсиса, связанные с пациенткой, включают: первородящих, предсуществующие заболевания (например, ожирение, заболевания почек, диабет, болезни сердца и аутоиммунные заболевания, такие как СКВ), принадлежность к этническим меньшинствам, неравенство в здравоохранении и социально-экономическая депривация.
По мере увеличения распространенности этих факторов в акушерской популяции возрастает важность поддержания клинической бдительности и экспертных знаний в диагностике и лечении сепсиса во время беременности.
Таблица 1 описывает физиологические изменения при беременности и сепсисе, а также их кумулятивные эффекты на сердечно-сосудистую, дыхательную, почечную и свертывающую системы. Например, при беременности наблюдаются снижение системного сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и объема крови, что в сочетании с вазодилатацией при сепсисе повышает риск гемодинамического коллапса.

Сепсис и септический шок

В 2016 году Третья Международная Консенсусная Конференция по Определениям Сепсиса и Септического Шока (Sepsis-3) рекомендовала использовать термины “сепсис” и “септический шок” и шкалу SOFA (Sequential Organ Failure Assessment) для выявления органной недостаточности.
Сепсис определяется как увеличение балла SOFA на 2 или более и связан с госпитальной летальностью в 10%.
Септический шок характеризуется потребностью в вазопрессорах для поддержания среднего артериального давления (САД) ≥ 65 мм рт. ст. и уровнем лактата в сыворотке > 2 ммоль/л при отсутствии гиповолемии; септический шок является подмножеством сепсиса с существенно повышенной смертностью.
Для более быстрой идентификации пациентов с подозрением на инфекцию и риском сепсиса вне отделения интенсивной терапии рекомендуется использовать шкалу qSOFA (quickSOFA). Она оценивает наличие трех клинических критериев: систолическое артериальное давление ≤ 100 мм рт. ст., частота дыхания ≥ 22 в минуту и нарушение психического статуса. Наличие двух или более этих факторов указывает на повышенный риск неблагоприятных исходов, связанных с сепсисом. Однако qSOFA не используется для определения сепсиса, а лишь для выявления пациентов с высоким риском.
Диагностика материнского сепсиса может быть затруднена, поскольку признаки и симптомы часто имитируют нормальные физиологические изменения во время беременности; существующие определения сепсиса или септического шока не учитывают эти изменения, что может привести к гипер- или гиподиагностике. Например, в шкале SOFA балл присваивается при уровне креатинина ≥ 1,2 мг/дл, что значительно выше нормы при беременности. Аналогично, СрАД > 70 считается аномальным, но может быть нормальным во втором и третьем триместрах. Снижение количества тромбоцитов < 150 × 10^3/мкл также учитывается в SOFA, хотя это может быть нормальной находкой при гестационной тромбоцитопении.
Для учета этих физиологических изменений и улучшения выявления беременных с риском сепсиса было предложено несколько акушерских систем оценки, хотя каждая из них имеет свои ограничения. Основные системы раннего оповещения включают MEOWS (modified early obstetric warning system), MEWC (Maternal Early Warning Criteria) и MEWT (The Maternal Early Warning Trigger). Все три системы используют комбинацию параметров жизненно важных функций и клинического статуса для выявления пациентов с высоким риском надвигающегося критического состояния, и, подобно qSOFA, ни один из этих инструментов конкретно не определяет сепсис.
Несмотря на признание необходимости систем раннего оповещения, лучший инструмент для выявления сепсиса или прогнозирования смертности у беременных остается неясным, и большинство из них остаются невалидированными для использования во время беременности. Исследование, сравнивавшее шесть модифицированных акушерских систем раннего оповещения с неакушерской системой, показало, что акушерские системы не превосходили неакушерские в выявлении беременных с наивысшим риском развития сепсиса или последующих неблагоприятных исходов.
Таким образом, рекомендуется пошаговый подход, при котором простой скрининговый тест у постели больного сопровождается дальнейшей оценкой органной дисфункции у любого пациента с риском сепсиса, и крайне важно, чтобы у клиницистов был низкий порог подозрения на сепсис.

Лечение сепсиса

Surviving Sepsis Campaign впервые опубликовала руководства по лечению сепсиса в 2004 году, с обновлениями в 2008, 2012, 2017 и 2021 годах.
Раннее выявление и начало лечения являются основой лечения сепсиса.
У небеременных начало антимикробной терапии связано с 79,9% выживаемостью до выписки из стационара; напротив, каждый час задержки в начале антибиотиков связан с 7,6% снижением выживаемости.
Хотя первоначальные исследования “золотого часа” исключали беременных, многочисленные исследования продемонстрировали аналогичные исходы в акушерских популяциях.
Первоначальная оценка врачом должна включать жизненно важные показатели, целенаправленный анамнез, текущие или предшествующие инфекции, текущую или предшествующую антимикробную терапию, недавние контакты или процедуры, а также целенаправленное физикальное обследование.
Если плод жизнеспособен, можно рассмотреть фетальный мониторинг, если бы рассматривалась возможность родоразрешения или вмешательства в интересах плода.
После стабилизации состояния пациентки может быть собран более полный анамнез и проведено физикальное обследование, а также может быть рассмотрено быстрое родоразрешение в интересах плода.
Если у пациентки отмечаются признаки или симптомы гемодинамической нестабильности (САД < 65 мм рт. ст., частота дыхания ≥ 25, одышка, аномальная частота сердечных сокращений, боль в груди, нарушение психического статуса или цианоз) или если врач считает пациентку нестабильной, следует немедленно эскалировать уровень медицинской помощи.
Во многих учреждениях это может осуществляться через бригаду быстрого реагирования, но если таковая недоступна, эскалацию помощи нельзя откладывать.
После первоначальной оценки пациентам с подозрением на сепсис следует провести лабораторное обследование, включающее общий анализ крови с лейкоцитарной формулой, комплексный метаболический профиль, уровень лактата в сыворотке крови и посевы крови; дополнительные анализы, такие как посевы мочи или мокроты, вирусологические исследования, коагулограмма и анализ газов артериальной или периферической крови, могут быть назначены по клиническим показаниям.
Эмпирические антибиотики широкого спектра действия, направленные на предполагаемый источник инфекции, также следует начинать в течение одного часа, с планом по коррекции режима после установления окончательного диагноза.
Крайне важно не задерживать введение антибиотиков более чем на один час, если невозможно получить посевы, и все же рекомендуется брать посевы, даже если антибиотики уже введены.
Хотя руководства Surviving Sepsis Campaign рекомендуют введение не менее 30 мл/кг кристаллоидного раствора в течение первых трех часов после выявления сепсиса, у беременных рекомендуется более консервативный подход из-за риска диастолической дисфункции левого желудочка и, как следствие, отека легких и более высокой смертности.
Беременным рекомендуется раннее внутривенное введение 1–2 л кристаллоидного раствора с последующей поддерживающей инфузионной терапией или рассмотрением вопроса о применении вазопрессоров, если это клинически необходимо для поддержания САД 65 мм рт. ст..

Этиология сепсиса

Как акушерские, так и неакушерские причины материнского сепсиса часто связаны со временем возникновения инфекции во время беременности или послеродового периода.
Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются наиболее частым источником инфекции и материнского сепсиса в пренатальном и послеродовом периодах, при этом пиелонефрит является наиболее частой причиной неакушерских госпитализаций во время беременности.
Интраамниотическая инфекция часто является причиной сепсиса в родах, тогда как эндомиометрит, мастит, желудочно-кишечные инфекции и инфекции мягких тканей являются частыми причинами инфекции и сепсиса в послеродовом периоде.
Распространенные патогены, связанные с материнским сепсисом, включают: Escherichia coli, стрептококк группы В, Staphylococcus aureus, анаэробные бактерии и Listeria monocytogenes.
E. coli встречается почти в половине положительных посевов крови беременных и является основным возбудителем при уросепсисе.
Хотя сепсис, вызванный стрептококком группы А, встречается реже, он связан с быстрым клиническим ухудшением и имеет летальность 30–60%.
В следующих разделах более подробно рассматриваются стрептококк группы А и Escherichia coli в связи с их распространенностью и связью с повышенной материнской заболеваемостью и смертностью.

Септический аборт и послеродовой эндометрит: Group A Streptococcus (GAS)

Септический аборт относится к внутриматочной инфекции, возникающей на сроке ≤ 20 недель беременности.
После решения Верховного суда в июне 2022 года по делу Dobbs v. Jackson Women’s Health Organization возникла обеспокоенность по поводу снижения доступности безопасных абортов и увеличения осложнений, связанных с абортами и беременностью.
Сегодняшние клиницисты должны быть осведомлены о распознавании и лечении септического аборта.
В дополнение к ранее рекомендованной целенаправленной терапии клиницистам следует оценивать наличие задержавшихся частей плодного яйца с помощью ультразвукового исследования.
У пациенток с подозрением на более обширный инфекционный процесс, такой как тазовая инфекция из-за перфорации матки, следует рассмотреть возможность проведения компьютерной томографии (КТ) малого таза и брюшной полости.
У септических пациенток с признаками задержавшихся частей плодного яйца следует немедленно начинать целенаправленную терапию внутривенными жидкостями и антибиотиками.
Утероаспирация рекомендуется для контроля источника инфекции, независимо от сердечной деятельности плода.
Возбудители септического аборта обычно происходят из влагалищной флоры; однако следует учитывать и анаэробы, особенно у пациенток с сепсисом и шоком.
Хотя большинство случаев септического аборта считаются полимикробными, важно учитывать менее распространенные инфекционные этиологии у тяжелобольных пациенток, особенно при септическом аборте, связанном с послеродовым эндометритом.
Своевременная диагностика и целенаправленное лечение необходимы для улучшения исходов.
Например, эндометрит иногда может быть вызван генитальными микоплазмами или заболеваниями, передающимися половым путем, такими как Chlamydia trachomatis.
У пациентов с ослабленным иммунитетом, таких как ВИЧ-инфицированные, могут быть задействованы другие патогены, такие как вирус простого герпеса и цитомегаловирус.
Кроме того, стрептококк группы А (GAS) следует учитывать у тяжелобольных послеродовых пациенток или пациенток после аборта, которые поступают с септическим шоком, некротизирующим фасциитом или синдромом токсического шока.
Хотя и относительно редко, в акушерской литературе сообщается о тревожном росте материнской смертности от сепсиса в последние годы, причем увеличение числа генитальных инфекций, вызванных стрептококком группы А, способствует этой тенденции.
Поверхностные белки GAS, включая липотейхоевую кислоту и М-белки, позволяют организму проникать через интактный эпителий и способствуют развитию тяжелых инвазивных заболеваний, таких как некротизирующий фасциит, инфекции половых путей или пневмония.
После того как GAS проникает в эпителий, гиалуроновая капсула микроба способствует его размножению, усугубляя коллапс организма.
Кроме того, высвобождение суперантигенов, таких как стрептококковый пирогенный экзотоксин, непосредственно активирует Т-клетки, что приводит к массивному выбросу цитокинов и, следовательно, к быстрому ухудшению состояния организма и полиорганной недостаточности, как это наблюдается при стрептококковом синдроме токсического шока.
В одном отчете у 50% беременных и перипартальных пациенток с доказанными стрептококковыми инфекциями группы А развился септический шок быстрее, чем у пациенток с другими инфекционными агентами.
Из-за уникальных характеристик инфекций, вызванных GAS, летальность колеблется от 30% до 60%.
Хотя антибиотики широкого спектра действия могут использоваться для лечения GAS-инфекций, для окончательного лечения пациенток, не отвечающих на антибиотики или состояние которых ухудшается во время лечения, может потребоваться контроль источника инфекции посредством гистерэктомии.
Осведомленность об этом микробе и бдительность при наблюдении и лечении имеют решающее значение для снижения материнской заболеваемости и смертности.

Инфекции мочевыводящих путей: Escherichia coli (E. coli)

В следующем разделе рассматривается Escherichia coli в связи с частотой его выявления при материнском сепсисе.
E. coli является наиболее распространенным микроорганизмом, выявляемым при посевах в антенатальном периоде, и является ведущим патогеном во всех случаях материнского сепсиса.
В одном исследовании наиболее частой причиной материнского сепсиса в третьем триместре беременности были ИМП, вызванные E. coli, за которыми следовали инфекции половых путей.
По оценкам, инфекции мочевыводящих путей (которые включают бессимптомную бактериурию, острый цистит и пиелонефрит) поражают примерно 2–15% всех беременностей.
В целом, E. coli является наиболее распространенным патогеном, выделяемым из посевов мочи у беременных, составляя примерно 70–80% положительных посевов.
Исторически антибиотикотерапия была успешной в лечении ИМП; однако высокая частота рецидивов и растущая устойчивость к антибиотикам, включая глобальное распространение полирезистентности среди уропатогенов (т. е. E. coli, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра/ESBL), могут ограничить эффективность некоторых схем антибиотикотерапии и выбор противомикробных препаратов.
В этих сложных случаях целесообразно сохранять бдительность в отношении отсутствия улучшения или ухудшения состояния матери и рассмотреть вопрос о консультации инфекциониста и смене курса антибиотиков при необходимости.

Физиология беременности и изменения метаболизма/дозирования антибиотиков

Несколько физиологических изменений, происходящих во время беременности, изменяют фармакокинетику антибиотиков, и их необходимо учитывать при выборе и дозировании антибиотиков для лечения беременных.
Эти изменения затрагивают практически все системы органов, начинаются на ранних сроках беременности и продолжаются до 12 недель послеродового периода; таким образом, врачам крайне важно понимать эти изменения для оптимизации лечения беременных и предотвращения заболеваемости.
Начиная с 6–8 недель гестации и достигая пика к 32 неделям, материнский объем плазмы увеличивается на 40–50% по сравнению с небеременными. Это сопровождается увеличением внеклеточного пространства и общего содержания воды в организме.
Также отмечается снижение концентрации альбумина в плазме, что в сочетании с увеличением объема плазмы приводит к снижению коллоидного давления и гемодилюционной анемии.
Из-за увеличения объема плазмы и общего содержания воды в организме наблюдается увеличение объема распределения многих гидрофильных препаратов, и для достижения терапевтических уровней может потребоваться увеличение начальной и/или поддерживающей дозы.
Желудочно-кишечная система также претерпевает изменения, которые влияют на фармакокинетику лекарств во время беременности.
Под влиянием прогестерона замедляется опорожнение желудка и увеличивается время кишечного транзита, что может повлиять на биодоступность некоторых лекарств.
Тошнота и рвота, часто встречающиеся в первом триместре, также могут снизить абсорбцию лекарств и концентрацию в плазме.
Снижение уровня сывороточного альбумина и изменения pH плазмы матери снижают связывание лекарств с белками и увеличивают концентрацию несвязанного препарата. Эти изменения уровня активного препарата или метаболитов следует учитывать при дозировании лекарств.
Следует также учитывать лекарственные взаимодействия, поскольку обычно принимаемые во время беременности препараты, такие как железо и антациды, могут хелатировать другие лекарства, что еще больше снижает их концентрацию в плазме.
Активность печеночных ферментов, метаболизирующих лекарственные средства, также изменяется во время беременности из-за изменений уровня эстрогена и прогестерона. Некоторые ферменты, особенно семейство CYP450, демонстрируют повышенную активность во время беременности и, следовательно, увеличивают клиренс лекарств, тогда как другие ферменты, такие как ксантиноксидаза и N-ацетилтрансфераза, демонстрируют сниженную активность и сниженный клиренс лекарств.
В заключение, физиологические изменения во время беременности приводят к увеличению скорости клубочковой фильтрации, увеличению общего объема тела и увеличению сердечного выброса. Кроме того, изменения в печеночной и желудочно-кишечной системах и метаболических путях влияют на концентрацию и клиренс лекарств. Эти изменения могут привести к фармакокинетическим изменениям антибиотиков, которые требуют корректировки дозы или тщательного мониторинга и оценки.

Режимы антибиотикотерапии при материнском сепсисе

Раннее и адекватное лечение антибиотиками имеет решающее значение в лечении материнского сепсиса.
Исследования показали, что на каждый час задержки введения антибиотиков после начала гипотонии выживаемость снижается на 7,6%.
Одним из ведущих и модифицируемых факторов, способствующих материнской смертности, связанной с сепсисом, является задержка в оказании адекватного лечения.
Поэтому быстрый и точный диагноз, с последующим ранним началом антибиотикотерапии в течение одного часа после поступления в больницу, имеет важное значение.
Этот подход должен быть направлен на воздействие на конкретные микроорганизмы, наиболее вероятно ответственные за инфекцию, чтобы снизить заболеваемость, связанную с материнским сепсисом.
При начале антимикробного лечения сепсиса первоначальный выбор антибиотика часто является эмпирическим, основанным на клинической оценке, предполагаемом источнике инфекции, местных моделях микробной резистентности и больничных протоколах.
Таким образом, крайне важно хорошо разбираться в распространенных инфекционных патогенах и их источниках и этиологии, понимать характерные клинические проявления и течение заболеваний во время беременности, а также иметь базовое понимание стратегий лечения этих инфекций во время беременности (см. Таблицу 2 в оригинале публикации).
При перипартальном сепсисе варианты эмпирической антибиотикотерапии широкого спектра действия включают: карбапенем широкого спектра действия (например, меропенем, имипенем/циластатин или дорипенем); комбинацию пенициллина расширенного спектра действия/ингибитора бета-лактамаз (например, пиперациллин/тазобактам или тикарциллин/клавуланат); или несколько цефалоспоринов третьего или более высокого поколения, особенно в составе многокомпонентного режима (см. Таблицу 3).
Следуя общим рекомендациям по сепсису, после идентификации возбудителя следует скорректировать режим антибиотикотерапии для содействия рациональному использованию антибиотиков.
Обоснование антибиотикотерапии широкого спектра действия двоякое: во-первых, инфекции мочевыводящих путей, которые являются наиболее частым источником материнского сепсиса, часто являются полимикробными и, следовательно, требуют широкого спектра действия; во-вторых, поскольку стрептококк группы А и E. coli часто связаны с тяжелыми инфекциями, крайне важно начать эмпирические антибиотики, которые охватывают грамположительные, грамотрицательные и анаэробные патогены.
Кроме того, при подозрении на стрептококк группы А антибиотикотерапия должна включать клиндамицин, поскольку он ингибирует выработку экзотоксинов патогеном и улучшает клинические исходы при использовании наряду с антибиотиками широкого спектра действия. Если клиндамицин не может быть использован, линезолид является эффективной альтернативой для лечения инфекций, вызванных стрептококком группы А.
Существует относительно ограниченная информация о микробных источниках и этиологии материнского сепсиса.
В Системе Надзора за Акушерством Великобритании клинические лабораторные исследования выявили возбудителя только в 64% случаев, источник был клинически идентифицирован в 74%, а ни возбудитель, ни источник не были идентифицированы в 16% случаев материнского сепсиса.
Эти статистические данные соответствуют наблюдаемым в общей взрослой популяции; в одном крупном исследовании посевы крови были отрицательными у двух третей пациентов, а посевы со всех участков были отрицательными у трети.
Это, в сочетании с тем фактом, что результаты посевов обычно становятся доступны не ранее чем через 24 часа, может затруднить подтверждение системной микробной инфекции в клинической практике.
Были оценены новые технологии, такие как мультиплексная полимеразная цепная реакция (ПЦР) для идентификации множественных последовательностей ДНК патогенов и их генов резистентности, а также использование биомаркеров, таких как СРБ, прокальцитонин и лактат, для отслеживания прогрессирования заболевания. Существует осторожный оптимизм, что эти достижения могут позволить проводить более своевременное и точное лечение, уменьшить неопределенность в выборе антибиотиков и оптимизировать режимы терапии.
При выявлении микробных патогенов в случаях материнского сепсиса наиболее частыми возбудителями являются Escherichia coli, Streptococcus spp., Staphylococcus spp., другие грамотрицательные бактерии и смешанные инфекции.
Проблема полимикробной инфекции является значительной, поскольку литературные данные показывают, что в 15% случаев материнской смертности, где были идентифицированы возбудители, инфекция была полимикробной.
В результате первоначальная антимикробная терапия при материнском сепсисе должна быть, как правило, широкого спектра действия, охватывающей как анаэробные, так и аэробные грамположительные и грамотрицательные бактерии, с акцентом на наиболее распространенные патогены: E. coli, Staphylococcus spp., Streptococcus spp. и другие грамотрицательные бактерии. Следует рассмотреть возможность противовирусного и противогрибкового лечения при подозрении на соответствующую этиологию.
Таблица 2 в оригинале публикации содержит информацию об этиологии и лечении распространенных акушерских и неакушерских источников материнской инфекции, включая режимы дозирования различных антибиотиков.
После начала и выбора адекватного режима антибиотикотерапии при материнском сепсисе крайне важно сохранять бдительность в отношении признаков неадекватного или неэффективного лечения, которые могут проявляться как быстрое клиническое ухудшение или отсутствие улучшения.
В таких случаях следует рассмотреть вопрос о консультации со специалистом по инфекционным заболеваниям и изучить альтернативные возможные этиологии, а также оптимизировать контроль источника инфекции.
Как правило, неосложненные случаи показывают клиническое улучшение в течение 24–48 часов, и следует продолжать мониторинг для раннего выявления любых признаков клинического ухудшения.
Хотя оптимальная продолжительность антибиотикотерапии остается предметом споров и не имеет высококачественных доказательств, экспертные руководства, включая руководства Surviving Sepsis Campaign, предлагают курс антибиотиков 7–10 дней для лечения сепсиса. Продолжительность может быть скорректирована в зависимости от этиологии и источника инфекции, с учетом потенциальной необходимости супрессивной терапии или более длительных курсов в определенных случаях.
Таблица 3 в оригинале публикации предлагает варианты эмпирической антибиотикотерапии широкого спектра действия при перипартальном сепсисе, включая препараты для покрытия грамположительных, грамотрицательных и анаэробных бактерий.
Поскольку устойчивость к антибиотикам становится все более насущной проблемой, рациональное использование антибиотиков имеет важное значение для решения проблемы растущей заболеваемости и смертности, связанных с устойчивыми патогенами.
Эффективное рациональное использование антибиотиков, особенно посредством деэскалации антибиотиков и адаптации режимов к конкретным микроорганизмам, является краеугольным камнем лечения сепсиса.

Специфические антимикробные препараты и особенности дозирования при беременности

Правильный выбор антибиотиков для лечения материнского сепсиса имеет решающее значение, поскольку было показано, что это снижает смертность.
Как обсуждалось ранее, при подозрении на сепсис следует немедленно начинать антибиотики широкого спектра действия, причем выбор антибиотика зависит от предполагаемого источника инфекции.
Однако у беременных важно учитывать влияние беременности на антибиотик и то, как это изменяет рекомендуемые дозировки, для обеспечения адекватного лечения.
Таблица 2 (повторно упоминается) предоставляет информацию о состояниях, при которых следует рассматривать каждый антимикробный режим, и о распространенных целевых патогенах.
Бета-лактамы и родственные антибиотики
- Пенициллины: наиболее широко назначаемый класс антимикробных препаратов во время беременности, с надежными данными о безопасности. Во время беременности концентрация пенициллинов в сыворотке крови может снижаться до 50% из-за увеличения объема плазмы и клиренса креатинина. В связи с этим может потребоваться увеличение дозы и частоты введения. Некоторые пенициллины, такие как антистафилококковые пенициллины (кроме метициллина), демонстрируют повышенное связывание с белками, что приводит к более низким концентрациям в тканях плода по сравнению с пенициллинами с низким связыванием с белками (пенициллин G или ампициллин).
- Цефалоспорины: давно используются во время беременности и остаются препаратами первой линии при многих инфекциях, особенно в случаях аллергии или непереносимости пенициллина. Частота перекрестной реакции цефалоспоринов первого и второго поколения составляет 1–8%, а цефалоспоринов третьего поколения — менее 1%. Во время беременности концентрация цефалоспоринов в плазме может снижаться из-за увеличения почечной элиминации. Поэтому для некоторых цефалоспоринов может потребоваться увеличение дозы и частоты введения. Однако для цефтриаксона конкретно коррекция дозы во время беременности не требуется, поскольку исследования показали, что сывороточная концентрация стандартных доз цефтриаксона оставалась выше минимальной ингибирующей концентрации, необходимой для возбудителей. Исследования также показали, что ежедневное однократное внутривенное введение цефтриаксона так же эффективно, как многократное введение цефазолина при лечении пациенток с острым пиелонефритом во время беременности.
Аминогликозиды: Гентамицин является наиболее часто используемым аминогликозидным антибиотиком во время беременности. Во время беременности аминогликозиды могут иметь более низкую пиковую концентрацию в сыворотке крови из-за увеличения клиренса и большего объема распределения. Можно применять как традиционное, так и пролонгированное интервальное дозирование аминогликозидов во время беременности. Было показано, что однократная суточная доза 5 мг/кг фактической массы тела безопасна и клинически эффективна в материнском уходе и рекомендуется пациентам с хориоамнионитом, послеродовым эндометритом, пиелонефритом, тазовой инфекцией и послеоперационными инфекциями, когда аминогликозид входит в состав рекомендуемого режима антибиотикотерапии.
Карбапенемы: Карбапенемы, такие как эртапенем, меропенем, дорипенем и имипенем, безопасно и успешно использовались для лечения инфекционной заболеваемости во время беременности. Хотя данных о фармакокинетике карбапенемов при беременности относительно мало, существует теоретическая вероятность того, что физиологические изменения беременности могут снизить концентрацию; поэтому может потребоваться увеличение дозы и частоты введения. Терапия карбапенемами обычно резервируется для беременных с инфекциями, устойчивыми к терапии пенициллинами и цефалоспоринами, при ограниченном выборе альтернатив.
Гликопептиды: Ванкомицин является гликопептидным антимикробным препаратом, обычно используемым при серьезных грамположительных инфекциях во время беременности, таких как инфекции, вызванные метициллин-резистентным Staphylococcus aureus (MRSA). Ванкомицин проникает через плаценту и широко распределяется в тканях организма. Хотя данные о безопасности относительно ограничены по качеству, исследования на животных и отчеты о случаях обнадеживают и не сообщают о связи с врожденными пороками развития или токсичностью для плода. Ванкомицин в основном связывается с белками и выводится почками, оба эти процесса могут быть изменены во время беременности. Однако популяционные фармакокинетические исследования поддерживают использование доз, применяемых у небеременных, у беременных.
Макролиды: Макролиды, такие как эритромицин, азитромицин, кларитромицин или рокситромицин, исторически были связаны с противоречивыми опасениями относительно безопасности во время беременности, несмотря на относительно низкое связывание с белками, большие объемы распределения и печеночный метаболизм. Например, эритромицин в некоторых ранних сообщениях был связан с сердечно-сосудистыми пороками развития плода и пилоростенозом, тогда как более поздние исследования не выявили повышенного риска врожденных аномалий, связанных с использованием макролидов во время беременности. Напротив, азитромицин обычно считается безопасным для использования во время беременности, поскольку исследования на животных и людях не выявили признаков повышенной эмбриопатии, врожденных аномалий или токсичности для плода. Хотя макролиды не часто используются для лечения сепсиса, они могут применяться при лечении эндометрита или тяжелой пневмонии, и исследования показали улучшение клинических исходов и долгосрочной летальности, связанных с использованием макролидов при тяжелой пневмонии. Для лечения сепсиса макролиды следует использовать в комбинации с другими антибиотиками, а не в качестве монотерапии, при этом рекомендуется стандартное дозирование.
Линезолид: Линезолид является оксазолидиноновым антимикробным препаратом, используемым для лечения грамположительных инфекций, включая бактериальную пневмонию, инфекции кожи и мягких тканей и инфекции, вызванные ванкомицин-резистентными энтерококками; чаще всего он используется в качестве альтернативы ванкомицину в стационарных условиях. Данных об исходах и фармакокинетике линезолида во время беременности в настоящее время недостаточно. Однако имеющаяся литература обнадеживает, поскольку линезолид, по-видимому, хорошо переносится беременными, и серьезных нежелательных явлений не сообщалось. Хотя физиология беременности может изменять концентрацию линезолида в плазме, для беременных по-прежнему рекомендуется стандартное дозирование. Однако для беременных с сопутствующей тяжелой почечной или печеночной недостаточностью или ожирением рекомендуется мониторинг уровня в крови для поддержания минимальной концентрации в сыворотке крови на уровне 2–7 мг/л. Аналогично, если пациент не отвечает на лечение, показан мониторинг уровня в крови и коррекция дозы для обеспечения адекватной дозы.
Клиндамицин: Клиндамицин является линкозамидным антибиотиком, который обычно считается безопасным для использования во время беременности. Он часто используется для лечения анаэробных инфекций, часто в комбинации с гентамицином, но также может использоваться для лечения инфекций, вызванных метициллин-резистентным Staphylococcus aureus и стрептококками. Клиндамицин проникает через плаценту, широко распределяется в большинстве тканей организма, обладает высоким связыванием с белками плазмы и выводится преимущественно почками. Фармакокинетика клиндамицина, по-видимому, не подвергается влиянию физиологических изменений беременности. Поэтому коррекция дозы не требуется.
Метронидазол: Метронидазол используется в качестве антианаэробного антибиотика при полимикробных инфекциях. Чаще всего он используется при сепсисе, при котором подозревается внутрибрюшной источник инфекции, например, из желудочно-кишечного тракта или после абдоминальной хирургии; он также используется при тяжелом анаэробном сепсисе. Во многих случаях метронидазол входит в состав многокомпонентного режима. Однако использование метронидазола для двойного анаэробного покрытия не рекомендуется, за исключением лечения Clostridium difficile, поскольку данные демонстрируют аналогичную эффективность монотерапии, но повышенный риск развития микробной резистентности и лекарственной токсичности. Метронидазол проникает через плаценту; однако большинство исследований не показали повышенного риска врожденных аномалий или других неблагоприятных воздействий на плод. Фармакокинетика метронидазола не изменяется физиологическими изменениями беременности; поэтому коррекция дозы не требуется.

Выводы

Раннее и адекватное применение антибиотиков имеет решающее значение в лечении материнского сепсиса.
Выбор режима антибиотикотерапии во время беременности требует тщательной оценки клинических обстоятельств и учета рисков и пользы терапии, фармакокинетики препаратов в перипартальном периоде и принципов рационального использования антибиотиков в условиях возникающих и растущих проблем, связанных с антибиотикорезистентными патогенами.
В целом, рекомендуется выбирать соответствующий антибиотик для клинической ситуации независимо от беременности, учитывая только корректировку дозы в зависимости от необходимого антибиотика.