Конспект статьи “Антибиотики для ревматологических заболеваний: критический обзор” (Falagas M. et al. Antibiotics for Rheumatologic Diseases: A Critical Review. Int. J. Mol. Sci. 2025, 26, 10527).

Введение.

Ревматологические заболевания широко распространены, затрагивают значительную часть населения мира и вносят существенный вклад в показатели заболеваемости, смертности и экономического бремени. Они включают широкий круг расстройств, поражающих опорно-двигательный аппарат и соединительную ткань. Состояния могут быть локализованными (например, остеоартрит и подагра, проявляющиеся болью и отеком суставов) или системными (ревматоидный артрит [РА], системная красная волчанка [СКВ]), вызывающими мультисистемные поражения. Фенотипы ревматологических заболеваний часто нечеткие. Каждый пациент представляет собой уникальную совокупность клинических признаков, симптомов, а также лабораторных и визуализационных отклонений.

Патофизиология большинства ревматологических заболеваний (включая РА, спондилоартропатии и СКВ) включает хроническое воспаление и аутоиммунную дисрегуляцию. Современное понимание патогенеза предполагает смешанное влияние генетической предрасположенности, инфекционных агентов и триггеров окружающей среды. Существуют специфические заболевания, при которых хроническая инфекция является основным механизмом, ведущим к воспалению (например, болезнь Уиппла и лайм-артрит). В этих случаях антибиотики занимают особое терапевтическое место.

Растущее понимание иммуномодулирующих эффектов антибиотиков, включая их влияние на микробиоту человека, предполагает их потенциальную роль в лечении ревматологических заболеваний. Терапевтический эффект может достигаться двумя путями:

1. Прямая антимикробная активность: устранение микроорганизмов, связанных с патогенезом заболевания.
2. Иммуномодулирующие эффекты: модификация прогрессирования болезни через воздействие на иммунную систему.

Авторы критически рассматривают использование антибиотиков на пересечении инфекционных болезней и ревматологии. Основное внимание уделяется заболеваниям, где инфекция является этиологическим фактором, иммунологическим триггером или имитирует аутоиммунитет.

Обзор представляет собой нарративный синтез доступной литературы.

Инфекция и аутоиммунитет.

Клиническая связь инфекции и начала болезни. Врачи давно отмечают возникновение или обострение ревматологических заболеваний после перенесенных инфекций. Классическими примерами такой взаимосвязи являются:

• Реактивный артрит: представляет собой асимметричный олигоартрит, который обычно развивается после инфекций мочеполовой системы (вызванных Chlamydia trachomatis) или желудочно-кишечного тракта (вызванных Yersinia spp., Shigella spp. и Salmonella spp.).
• Ревматическая лихорадка: это аутоиммунное воспалительное заболевание, поражающее суставы, сердце и кожу, которое развивается после фарингеальной инфекции, вызванной Streptococcus pyogenes.

Механизмы взаимодействия инфекции и аутоиммунитета. В обзоре выделено несколько ключевых патогенетических механизмов, объясняющих, как инфекция может запустить аутоиммунный процесс:

1. Молекулярная мимикрия:
   • Суть: антигены микроорганизмов структурно напоминают собственные молекулы человека (белки хозяина). Общие эпитопы (участки антигена) у микроба и человека приводят к перекрестной реактивности, когда иммунная система, атакуя микроб, начинает атаковать и собственные ткани.
   • Примеры заболеваний: ревматическая лихорадка, системная красная волчанка (СКВ), реактивный артрит, анкилозирующий спондилит.
2. Распространение эпитопов:
   • Суть: изначальный иммунный ответ направлен против микробного агента. Однако в процессе повреждения тканей высвобождаются собственные антигены («спрятанные» ранее или измененные), и иммунная атака расширяется, включая в себя эти собственные антигены.
   • Примеры заболеваний: СКВ, ревматоидный артрит (РА), болезнь Шегрена, идиопатические воспалительные миопатии (дерматомиозит, полимиозит).
3. Активация «свидетеля»:
   • Суть: во время инфекции высвобождаются воспалительные цитокины. Эти цитокины могут активировать аутореактивные лимфоциты, которые в обычных условиях оставались бы в состоянии покоя, тем самым провоцируя аутоиммунную агрессию без прямой специфичности к патогену.
   • Примеры заболеваний: РА, СКВ, болезнь Шегрена, ювенильный идиопатический артрит, анкилозирующий спондилит.
4. Хроническая активная инфекция:
   • Суть: постоянное присутствие активной инфекции приводит к хроническому воспалению и аутоиммунитету из-за непрерывной стимуляции иммунной системы.
   • Примеры заболеваний: Болезнь Лайма, реактивный артрит, васкулит, ассоциированный с криоглобулинемией, и артрит при гепатите С.
5. Прямая инфекция:
   • Суть: инфицирование сустава с локальным ростом патогена.
   • Примеры заболеваний: септический артрит, туберкулезный артрит, бруцеллезный артрит.

Доказательная база. Клинические и лабораторные наблюдения подтверждают этот интерфейс «инфекция-аутоиммунитет» следующими фактами:

• Временная связь между инфекцией и началом ревматологического заболевания.
• Выявление антител, перекрестно реагирующих как на микробные антигены, так и на собственные антигены.
• Обнаружение генетических молекул микробов (нуклеиновых кислот) в воспаленных тканях.

Роль антибиотиков и микробиоты. Исходя из этих механизмов, антибиотики могут играть роль в лечении ревматологических пациентов, устраняя активную инфекцию и потенциально вмешиваясь в процесс взаимодействия инфекции и аутоиммунитета. Кроме того, использование антибиотиков приводит к изменению микробиоты хозяина. Этот эффект также связывают с развитием ревматических заболеваний, в частности серонегативных спондилоартропатий (группа воспалительных заболеваний позвоночника и энтезисов без ревматоидного фактора), а также других заболеваний широкого аутоиммунного спектра.

Иммуномодулирующие эффекты антибиотиков.

Важно разграничить два типа иммуномодуляции:

1. Непрямая иммуномодуляция: является следствием контроля инфекции. Уменьшение бактериальной нагрузки снижает антигенную стимуляцию. Сюда также относятся изменения микробиоты и реакция Яриша-Герксгеймера (выброс антигенов и эндотоксинов при гибели бактерий, провоцирующий воспаление).
2. Прямая иммуномодуляция: способность антибиотиков воздействовать непосредственно на иммунные клетки хозяина и сигнальные пути независимо от их антимикробной активности.

Ниже подробно описаны эффекты конкретных классов антибиотиков.

Макролиды.

Макролиды, такие как азитромицин и кларитромицин, обладают доказанными противовоспалительными свойствами.

• Цитокиновый контроль: они снижают выработку ключевых провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6 и TNF-α). Механизм заключается в подавлении транскрипции генов, кодирующих эти белки.
• Клеточные эффекты: макролиды стабилизируют лизосомальные мембраны, подавляют «окислительный взрыв» и уменьшают хемотаксис и адгезию нейтрофилов.
• Клинические и экспериментальные данные: эти свойства уже используются при лечении хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей (например, диффузного панбронхиолита). В моделях коллаген-индуцированного артрита азитромицин значительно снижал тяжесть заболевания, воздействуя на пути реакции развернутых белков, в частности, ингибируя белок GRP78.

Тетрациклины.

Миноциклин, доксициклин и омадациклин демонстрируют широкий спектр иммуномодулирующих действий.

• Защита хряща: ключевым свойством является ингибирование матриксных металлопротеиназ (MMPs) — ферментов, ответственных за разрушение хряща и тканей суставов при ревматоидном артрите (РА).
• Воздействие на Т-клетки: тетрациклины снижают активацию и пролиферацию Т-лимфоцитов, что ведет к уменьшению выработки провоспалительных цитокинов. Также они подавляют активацию макрофагов и микроглии.
• Клиническая эффективность: клинические испытания (включая 48-недельное исследование MIRA) показали, что миноциклин уменьшает болезненность и отек суставов при РА. Однако эффективность выше на ранних стадиях заболевания; при запущенном РА с необратимыми повреждениями польза ограничена.
• Риски: длительное применение ограничено побочными эффектами, такими как фотосенсибилизация и пигментация кожи.

Фторхинолоны.

Такие препараты, как ципрофлоксацин и левофлоксацин, также обладают противовоспалительным потенциалом.

• Молекулярный механизм: основной механизм — ингибирование активации ядерного фактора каппа-би (NF-κB), ключевого транскрипционного фактора воспаления. Это приводит к снижению уровней TNF-α, IL-1β и IL-6.
• Клеточные эффекты: подавление хемотаксиса нейтрофилов, снижение выработки антител и пролиферации Т-клеток. Фторхинолоны также могут индуцировать апоптоз (гибель) иммунных клеток.
• Ограничения: несмотря на экспериментальные данные, клиническое применение при ревматологических заболеваниях сдерживается серьезными рисками: повреждение сухожилий (тендинопатии), риск нейропатии и возможность развития лекарственной волчанки.

Сульфасалазин.

Препарат содержит сульфапиридин (сульфаниламид) и 5-аминосалициловую кислоту.

• Механизмы: вмешивается в функцию B-лимфоцитов, подавляет продукцию IL-1 и TNF, ингибирует NF-κB.
• Применение: активно используется при РА и серонегативных спондилоартропатиях. До сих пор неясно, насколько его антимикробная активность и влияние на микробиоту кишечника вносят вклад в терапевтический эффект.

Другие антибиотики.

• Пиперациллин (пенициллины): ингибирует фагоцитарную активность моноцитов, но, в отличие от многих других, повышает уровень провоспалительных цитокинов (IL-1β, IL-6) и активирует Toll-подобные рецепторы (TLRs).
• Линезолид: усиливает экспрессию TLRs, но ингибирует фагоцитоз. В моделях сепсиса он снижал воспалительное повреждение, модулируя цитокиновый ответ.
• Ванкомицин: стимулирует фагоцитоз моноцитов и экспрессию TLRs. Пероральный ванкомицин показал иммуномодулирующий эффект (улучшение симптомов и анализов) у детей с воспалительными заболеваниями кишечника и первичным склерозирующим холангитом.
• Даптомицин: снижает экспрессию TLRs и секрецию провоспалительных цитокинов. В мышиных моделях артрита даптомицин уменьшал симптомы и снижал сывороточные уровни IL-1β, TNF-α и IL-6.
• Полимиксины (колистин): в отличие от иммуносупрессивных антибиотиков, колистин сохраняет активность протеинкиназного пути, важного для врожденного иммунитета, обеспечивая иммуностимулирующий эффект. Это усиливает защиту от грамотрицательных бактерий, но делает препарат неподходящим кандидатом для лечения аутоиммунных заболеваний, где требуется подавление иммунитета.

Клиническое применение при ревматологических заболеваниях.

Этот раздел обобщает клинические контексты, в которых антибиотики используются либо из-за их антимикробной активности против возбудителей, либо из-за их вторичных иммуномодулирующих эффектов, изменяющих прогрессирование болезни.

Болезнь Лайма и артрит.

Болезнь Лайма — мультисистемное заболевание, вызываемое грамотрицательной бактерией Borrelia burgdorferi. Если инфекцию не лечить, она может привести к развитию хронического артрита.

• Лечение инфекции: для лечения инфекции B. burgdorferi применяются доксициклин, амоксициллин или цефтриаксон.
• Артрит Лайма: если воспаление суставов продолжается, несмотря на адекватное лечение инфекции, рекомендуется переходить к иммуномодулирующей терапии.
• Важное ограничение: клиницистам следует избегать повторного назначения антибиотиков после завершения первичного курса лечения, так как патогенетический механизм на этой стадии связан уже не с активной инфекцией, а с аутоиммунными последствиями, запущенными инфекцией.

Болезнь Уиппла.

Возбудителем является грамотрицательная бактерия Tropheryma whipplei. Заболевание поражает ЖКТ (диарея, потеря веса) и суставы (артралгия, артрит). Диагноз подтверждается ПЦР или окрашиванием биоптатов 12перстной кишки (PAS-реакция).

• Начальная терапия: внутривенное введение цефтриаксона или пенициллина G в течение двух недель для подавления инфекции, что обычно приводит к значительному улучшению симптомов.
• Поддерживающая терапия: длительный прием пероральных антибиотиков, как правило, триметоприм-сульфаметоксазола, в течение 1–2 лет для предотвращения рецидивов.

Ревматическая лихорадка.

Это аутоиммунное заболевание, развивающееся как осложнение нелеченой фарингеальной инфекции, вызванной стрептококком группы А (Streptococcus pyogenes). Проявляется артритом, кардитом, кожной сыпью, подкожными узелками и хореей.

• Лечение острой инфекции: необходимо антимикробное лечение острого фарингита (предпочтительно пенициллином при отсутствии аллергии).
• Вторичная профилактика: требуется длительная профилактика пенициллином для снижения вероятности рецидива ревматической лихорадки и предотвращения прогрессирования ревматического порока сердца.

Спондилоартропатии.

К этой группе относятся реактивный артрит, псориатический артрит и анкилозирующий спондилит.

• Реактивный артрит: часто предшествует урогенитальная (Chlamydia trachomatis) или желудочно-кишечная инфекция.
  • Раннее применение антибиотиков (ципрофлоксацин, доксициклин, азитромицин) может быть полезным, хотя результаты исследований варьируются.
  • Эффективность снижается при хроническом течении, однако длительный курс (до 6 месяцев) приносил симптоматическое облегчение подгруппе пациентов.
• Анкилозирующий спондилит (АС):
  • Роль микробиоты: развитие болезни связывают с присутствием специфических бактерий (например, Klebsiella spp.) в кишечнике генетически предрасположенных людей (HLA-B27), хотя эта гипотеза окончательно не доказана. Данные о наличии антител к Klebsiella противоречивы.
  • Антибиотики: некоторые препараты (моксифлоксацин, рифаксимин, сульфасалазин) могут влиять на активность болезни, изменяя микрофлору кишечника и устраняя дисбиоз.
• Псориатический артрит: данных мало, но предполагается влияние через изменение кишечной микробиоты.

Ревматоидный артрит (РА).

Стандартное лечение включает базисные препараты (метотрексат и др.), биологические агенты (ингибиторы ФНО, IL-6) и ингибиторы янус-киназ. Антибиотики рассматриваются как альтернатива.

• Исследованные препараты: к небольших клинических испытаниях изучались миноциклин, доксициклин, кларитромицин, рокситромицин и левофлоксацин.
• Эффекты: в большинстве испытаний наблюдалось:
  • Клиническое улучшение (уменьшение отека и болезненности суставов).
  • Лабораторное улучшение (снижение СОЭ).
  • Замедление прогрессирования повреждения суставов по сравнению с плацебо.
• Механизм: эффект связывают не с антимикробным действием, а со способностью тетрациклинов и макролидов подавлять синовиальное воспаление путем снижения уровней провоспалительных цитокинов (ФНО-α, IL-6) и ингибирования ферментов, разрушающих матрикс (MMP).
• Рекомендация: антибиотикотерапия не рекомендуется для общего применения при РА. Она может рассматриваться только в ранних, легких или резистентных случаях, особенно когда стандартная терапия вызывает значительные побочные эффекты.

Системная красная волчанка (СКВ).

• Антибиотики используются для контроля активных инфекций, но не являются стандартным лечением самой волчанки из-за отсутствия доказательной базы.
• В моделях на животных макролиды показали потенциал в снижении воспаления почек и протеинурии.
• Некоторые врачи используют макролиды или тетрациклины как вспомогательные средства (адъюванты), но для подтверждения их иммуномодулирующей роли при СКВ необходимы более надежные клинические испытания.

Гранулематоз с полиангиитом (GPA). Ранее известный как гранулематоз Вегенера.

• Профилактика рецидивов: d рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (81 пациент в ремиссии) применение триметоприма-сульфаметоксазола показало высокую эффективность.
  • Доля пациентов, сохранивших ремиссию: 82% (на антибиотике) против 60% (плацебо).
  • Также снизилось число респираторных инфекций.
• Механизм: предполагается, что эффект связан с подавлением Staphylococcus aureus в полости носа. Персистирующее носительство этого микроба в носу ассоциируется с повышенным риском рецидива GPA.

Другие ревматологические заболевания.

• В разделе упоминается дифференциальная диагностика с инфекционными артритами (септический артрит) и вирус-ассоциированными состояниями (криоглобулинемия при гепатите С, узелковый полиартериит при гепатите В).
• Ку-лихорадка (Q-fever) вызывается Coxiella burnetii. Может проявляться различными формами васкулита (васкулит крупных сосудов, лейкоцитокластический васкулит, ANCA-ассоциированный васкулит). Инфекция обычно лечится длительным курсом доксициклина. Также упоминается комбинация с гидроксихлорохином.

Ограничения использования.

Этот раздел посвящен критическому анализу рисков и недостатков применения антибиотиков вне их прямых инфекционных показаний.

Отсутствие надежных клинических данных. На сегодняшний день использование антибиотиков оправдано исключительно при ревматологических заболеваниях с четкой инфекционной этиологией. Применение их при других состояниях остается спорным, так как оно не подкреплено результатами рандомизированных контролируемых исследований (РКИ).

• Существует разрыв между экспериментальной и клинической наукой: имеющиеся данные в основном получены из фундаментальных исследований, демонстрирующих механизмы действия, в то время как клинические исследования ограничены, имеют малые выборки, недостатки в дизайне и потенциальную предвзятость.
• Врачам рекомендуется следовать международным рекомендациям и избегать чрезмерного использования антибиотиков у данной группы пациентов.

Три основные проблемы безопасности. Несмотря на биологическую правдоподобность пользы антибиотиков (доказанные иммуномодулирующие свойства), их применение сопряжено с серьезными угрозами:

1. Антимикробная резистентность: Это одна из критических проблем общественного здравоохранения. Чрезмерное использование антибиотиков способствует появлению устойчивых штаммов:
   • Устойчивость грамотрицательных бактерий к карбапенемам (например, продукция карбапенемаз Klebsiella pneumoniae — KPC).
   • Рост распространенности Acinetobacter spp., продуцирующих металло-бета-лактамазы (MBL).
2. Нежелательные явления и токсичность: антибиотики, особенно при длительном применении, могут вызывать серьезные побочные эффекты:
   • Нефротоксичность, гепатотоксичность, аллергические реакции, желудочно-кишечную токсичность и подавление костного мозга.
   • Особую озабоченность вызывает нефротоксичность бета-лактамов, высокие сывороточные уровни которых могут привести к хронической инвалидности или смерти.
3. Дисбиоз и нарушение микробиоты: антибиотики оказывают губительное влияние на нормальную микрофлору.
   • Это создает парадокс: дисбиоз кишечника считается одним из факторов патогенеза и прогрессирования таких заболеваний, как системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит (РА) и ювенильный идиопатический артрит. Таким образом, лечение антибиотиками может потенциально усугубить механизм, лежащий в основе болезни.

6. Будущие направления.

Раздел очерчивает перспективы развития терапии, направленные на использование иммуномодулирующих свойств антибиотиков без их негативных эффектов.

Новые терапевтические мишени и персонализированная медицина. Исследования сосредотачиваются на молекулярных и клеточных путях патогенеза. Растущая доступность генетического тестирования и молекулярного анализа способствует развитию персонализированной медицины, которая поможет предсказывать эффективность антибиотиков для конкретных пациентов на основе их генетических маркеров и состава микробиома.

Модификация молекул антибиотиков. Одним из самых перспективных направлений является создание веществ, которые сохраняют иммуномодулирующие свойства, но лишены антимикробной активности (что решает проблему резистентности и дисбиоза).

• Примеры таких соединений: химически модифицированные тетрациклины (CMTs) и не антимикробные производные макролидов.
• Эти вещества уже показывают многообещающие результаты в доклинических моделях воспаления и повреждения тканей.

Требования к будущим клиническим исследованиям. Для внедрения новых методов необходимы качественные изменения в научном подходе:

• Проведение хорошо спланированных РКИ с достаточной мощностью.
• Фокус на четко определенных подгруппах пациентов (например, с ранней стадией болезни или резистентностью к лечению).
• Включение биомаркеров воспаления (ФНО-α, IL-6, матриксные металлопротеиназы) для стратификации ответа на лечение.
• Изучение влияния пробиотиков, пребиотиков и антибиотиков на микробиоту человека.

Заключения.

В завершающем разделе авторы резюмируют текущее положение дел и дают конкретные клинические рекомендации.

Разрешенные показания. На данный момент антибиотики следует использовать только для лечения пациентов с ревматологическими заболеваниями, имеющими доказанную инфекционную этиологию:

1. Ревматическая лихорадка (Streptococcus pyogenes): пенициллин для первоначального лечения и профилактики рецидивов.
2. Болезнь Уиппла (Tropheryma whipplei): внутривенно цефтриаксон (2 недели), затем триметоприм-сульфаметоксазол (1 год) для предотвращения рецидивов.
3. Лайм-артрит (Borrelia burgdorferi): доксициклин или цефуроксим перорально (или в/в цефтриаксон в тяжелых случаях). Касается ранних стадий или позднего артрита с активной инфекцией.
4. Реактивный артрит (Chlamydia trachomatis): доксициклин или азитромицин. Эффективно при раннем назначении; при установившемся артрите польза ограничена.
5. Васкулит при Ку-лихорадке (Coxiella burnetii): длительный курс доксициклина (в сочетании с гидроксихлорохином).

Хотя антибиотики демонстрируют иммуномодулирующие эффекты в экспериментах, текущих данных недостаточно для рекомендации их рутинного использования при неинфекционных ревматологических заболеваниях (таких как РА или СКВ). Однако отсутствие доказательств на данном этапе не следует трактовать как доказательство неэффективности. Это лишь подчеркивает необходимость разработки безопасных аналогов антибиотиков, которые смогут модулировать воспаление без рисков, связанных с классической антимикробной терапией.