Конспект статьи «Антибиотикотерапия тяжелых бактериальных инфекций» (Timsit J.-F. et al. Antibiotic therapy for severe bacterial infections. Intensive Care Med 2025).

Аннотация и цели. Ранняя антибиотикотерапия является критически важной для улучшения исходов у пациентов с тяжелыми инфекциями. Однако чрезмерно широкое применение антибиотиков, их использование против чувствительных патогенов или в отсутствие бактериальных инфекций сопряжено с угрожающими жизни нежелательными явлениями и суперинфекциями. Антибиотики изменяют микробиоту человека, влияя на иммунную и метаболическую системы. Неконтролируемое использование антибиотиков способствует появлению антибиотикорезистентных организмов. Около 50% пациентов ОРИТ, получающих антибиотики, не имеют подтвержденных инфекций, при этом деэскалация терапии и сокращение ее продолжительности проводятся нечасто. Смертность от серьезных инфекций остается высокой, что подчеркивает необходимость оптимизации лечения.

Целью обзора является обобщение доступных данных, новых возможностей и нерешенных вопросов в оптимизации антибиотикотерапии при тяжелых инфекциях.

Основные результаты. Важными факторами для рассмотрения являются местная эпидемиология, сопутствующие заболевания, доступность систем здравоохранения, а также диагностические и терапевтические ресурсы. Быстрые диагностические тесты в сочетании с индивидуализированным принятием решений улучшают выбор антибиотикотерапии. Быстрая деэскалация до монотерапии узкого спектра и сокращение продолжительности терапии должны стать правилом. Неопределенность сохраняется в отношении персонализации терапии для трудноизлечимых резистентных бактерий. Фармакокинетическая (ФК) оптимизация и пролонгированное или непрерывное применение бета-лактамов безопасны и могут улучшить исходы. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) должен использоваться, особенно при подозрении на изменение объема распределения и/или клиренса препарата или при высокой вероятности токсичности. Влияние ТЛМ в сочетании с быстрой корректировкой дозы приветствуется. Новые технологии, включая быстрые широкие диагностические тесты и электронные инструменты оптимизации антибиотиков, будут способствовать сотрудничеству между фармацевтами, микробиологами, специалистами по инфекционным заболеваниям и реаниматологами для оптимизации антибиотикотерапии и рационального использования этих ценных ресурсов.

Введение. Ежегодно сепсисом поражаются 48,9 миллиона человек, что приводит к 11 миллионам смертей во всем мире. Госпитальная смертность от тяжелых инфекций остается высокой: при внебольничной пневмонии (ВБП) смертность составляет 20–30%. Госпитальные инфекции, такие как госпитальная пневмония (ГП), вентилятор-ассоциированная пневмония (ВАП) или госпитальная инфекция кровотока (ГИК), имеют смертность от 20 до 50%. Поскольку бактериальные патогены вызывают более 70% серьезных инфекций и сепсиса, оптимизация антибиотикотерапии критически важна для улучшения исходов. Однако необходимость раннего назначения антибиотиков должна быть тщательно сбалансирована с рисками чрезмерного использования, что способствует растущей угрозе устойчивости к противомикробным препаратам (УПМ). Быстрое обнаружение патогенов может направлять начало, выбор и продолжительность применения антибиотиков, а междисциплинарное сотрудничество клиницистов, микробиологов и фармацевтов приносит пользу.

Эпидемиология тяжелых инфекций.

• Внебольничные (ВБИ) против госпитальных (ГИ) инфекций: классификация инфекций по месту приобретения (ВБИ, ГИ или ОРИТ-ассоциированные инфекции) имеет решающее значение для оценки риска УПМ и выбора соответствующей антимикробной терапии. Эти группы также различаются по источнику инфекции и микробной эпидемиологии. Исследования последовательно сообщают о возрастающей продолжительности пребывания в стационаре и смертности от ВБИ до ОРИТ-ассоциированных инфекций. ОРИТ-ассоциированные инфекции часто возникают у ослабленных пациентов с множественными сопутствующими заболеваниями, предшествующим воздействием антибиотиков и резистентными патогенами.
• Типичные инфекции:
  • ВБИ обычно включают респираторные, интраабдоминальные или мочеполовые инфекции.
  • ГИ и ОРИТ-ассоциированные инфекции часто связаны с медицинскими вмешательствами, такими как инфекции в области хирургического вмешательства, ВАП, катетер-ассоциированные инфекции кровотока и интраабдоминальные инфекции. Патогены варьируются в зависимости от места приобретения и источника.
• Антибиотикорезистентность (УПМ): Связана с 4,9 миллионами смертей во всем мире, причем наибольшее бремя приходится на страны Африки к югу от Сахары, Южную Азию и Восточную Европу. УПМ (включая мультирезистентные организмы, МРО) прогрессивно увеличивается от ВБИ до ОРИТ-ассоциированных инфекций, хотя паттерны варьируются в зависимости от региона. УПМ может задерживать начало соответствующей терапии, что ухудшает исходы.
  • Текущие тенденции УПМ: Распространенность метициллин-резистентного Staphylococcus aureus (MRSA) стабилизировалась. Однако продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра E. coli (ESBL-producing E. coli) растут, составляя 42% случаев инфекций кровотока, зарегистрированных ВОЗ, и более двух третей случаев на Ближнем Востоке, в Африке и Азии. Для ГИ карбапенем-резистентные Enterobacterales (CRE) и Acinetobacter baumannii (CRAB) находятся на подъеме, особенно штаммы, продуцирующие металло-бета-лактамазы (NDM) и OXA-48, некоторые из которых распространились в сообществе.
• Факторы риска УПМ в сообществе: частое и недавнее использование антибиотиков (особенно в течение последних 90 дней), воздействие медицинских учреждений (недавняя госпитализация, проживание в домах престарелых или учреждениях длительного ухода), сопутствующие заболевания (ХОБЛ, хроническая почечная недостаточность, диабет), а также социально-экономические факторы (перенаселенность, плохие санитарные условия, злоупотребление внутривенными наркотиками).
• Рисунок 1. Тяжелая инфекция у иммунокомпетентных взрослых:
  • Внебольничные/связанные с здравоохранением инфекции (сообщество):
    • Пневмония (ВБП/HCAP): патогены включают S. pneumoniae, Mycoplasma, L. pneumophila, респираторные вирусы.
    • Интраабдоминальные инфекции: E. coli, Enterobacterales, Salmonella, Shigella, Campylobacter, анаэробы, кишечные вирусы.
    • Мочевыводящие пути: E. coli, Enterobacterales.
    • Эндокардит: S. pneumoniae, N. meningitidis, S. suis, Listeria.
    • Менингит/Энцефалит: M. tuberculosis, Streptococcus A, G, S. aureus, Enterobacterales, анаэробы, N. meningitidis, Leptospira sp.
    • Кожа и мягкие ткани: S. aureus, Streptococcus spp.
    • Множественные системы: M. pneumoniae, P. aeruginosa, B. pseudomalei.
  • Госпитальные/ОРИТ-ассоциированные инфекции:
    • Пневмония (ГП/ВАП): Больше резистентных микроорганизмов, таких как S. aureus, P. aeruginosa, A. baumannii, Aspergillus sp.
    • Интраабдоминальные инфекции: По месту хирургического вмешательства.
    • Мочевыводящие пути: S. aureus, P. aeruginosa, Candida sp., энтерококки.
    • Хирургическое место: Enterobacterales, энтерококки, P. aeruginosa, S. aureus.
    • Внутрисосудистые устройства: Enterobacterales, энтерококки, Candida spp.
    • Первичная инфекция кровотока: A. baumannii, MRSA, коагулазонегативные стафилококки.
    • Инфекции ЦНС: Candida spp., анаэробы, Clostridioides difficile.
  • Классификация резистентности: MDR (мультирезистентные), XDR (экстенсивно-резистентные), PDR/DTR (пан-резистентные/трудно поддающиеся лечению).
• Страны с низким и средним уровнем дохода: несут непропорционально большое бремя сепсиса (85% случаев и смертей), большинство из которых являются ВБИ, особенно диарейные заболевания у детей до пяти лет. Госпитальные инфекции также распространены, часто вторичны по отношению к неинфекционным заболеваниям и материнским расстройствам. Микробиологический диагноз часто отсутствует из-за ограниченных ресурсов. Задержки с обращением за медицинской помощью и доступом к ней из-за низкой медицинской грамотности, культурных убеждений, географических и финансовых барьеров, а также недостаточной инфраструктуры способствуют неблагоприятным исходам. Клиническое ведение затруднено ограниченностью персонала, диагностических возможностей, вместимости ОРИТ и переполненностью отделений неотложной помощи.

Когда начинать и не начинать антибиотики? Антибиотики и контроль источника инфекции являются ключевыми столпами лечения тяжелых бактериальных инфекций. В идеале антибиотики должны быть нацелены на подтвержденные бактериальные инфекции, руководствуясь объективными критериями. Однако диагностика инфекций, сепсиса и септического шока остается сложной, несмотря на достижения, и неопределенность часто приводит к чрезмерному использованию антибиотиков.

• Факторы принятия решения: вероятность инфекции и тяжесть заболевания.
  • Пациенты в шоке или с высокой степенью подозрения на бактериальную инфекцию: антибиотики должны быть введены немедленно — в течение часа.
  • При подозрении на сепсис без шока: предпочтительно диагностическое окно в 3 часа для снижения чрезмерного лечения.
• Биомаркеры: В настоящее время нет единого биомаркера, надежно отличающего шок, связанный с инфекцией, от других причин шока и воспаления. Обычно используемые биомаркеры (например, С-реактивный белок (СРБ) и прокальцитонин (ПКТ)) не обладают достаточной специфичностью и чувствительностью для надежного руководства началом антибиотикотерапии. Следует применять многосторонний подход, включающий анамнез, клиническое обследование, лабораторные данные и методы визуализации.
• Осторожное ожидание: подходит, когда пациенты стабильны и находятся под тщательным наблюдением, что позволяет провести точный диагноз и более целенаправленную терапию. Такую консервативную стратегию можно применять при нозокомиальных инфекциях, включая ВАП.

Специфические вопросы

• Мигранты/путешественники, новые инфекционные заболевания: глобализация путешествий и миграции увеличивает риск появления новых инфекционных заболеваний (НИЗ).
  • Таблица 1. Новые и вновь появляющиеся инфекционные заболевания, приводящие к госпитализации в ОРИТ у путешественников и мигрантов:
    • Малярия (Plasmodium falciparum): Африка к югу от Сахары, Азия. Укус комара Anopheles. Лихорадка, озноб, анемия, полиорганная недостаточность. Высокий потенциал для госпитализации в ОРИТ. 2–4% лихорадящих путешественников требуют госпитализации в ОРИТ, преимущественно из-за P. falciparum.
    • Брюшной тиф: Индия и Юго-Восточная Азия. Употребление зараженной пищи или воды (Salmonella typhi/paratyphi). Лихорадка, озноб, брадикардия, сыпь. Шок и сепсис. Энцефалопатия, перфорация кишечника. Умеренный до высокого потенциал для ОРИТ.
    • Риккетсиозы: Южная Африка, Средиземноморье, Индия, Южная Америка, Корея, Россия. Различные переносчики (вши, клещи). Классическая триада лихорадки, сыпи и эсхара («черного пятна»). Миалгия, головная боль, кашель. Умеренный до высокого потенциал для ОРИТ.
    • Туберкулез (включая МЛУ-ТБ): Глобальный. Воздушно-капельный. Кашель, лихорадка, потеря веса, дыхательная недостаточность, поражение ЦНС. Умеренный потенциал для ОРИТ.
    • Лептоспироз: Эндемичен в тропических/субтропических регионах. Контакт кожи/слизистых с водой/почвой, загрязненной мочой инфицированных животных. Сепсис-подобный шок, внутриальвеолярное кровоизлияние, тубулоинтерстициальный нефрит. Миокардит, желтуха. Умеренный до высокого потенциал для ОРИТ.
    • Лихорадка денге: Южная и Центральная Америка, Юго-Восточная Азия, Кения, Танзания. Укус комара. От легкой лихорадки, геморрагической лихорадки до синдрома шока денге. Умеренный до высокого потенциал для ОРИТ.
  • Диагностика и лечение: Тщательный анамнез путешествий и воздействий, знание инкубационных периодов и региональной распространенности, а также использование глобальных карт вспышек (например, CDC) имеют решающее значение для диагностики. Эмпирические протоколы включают противомалярийные препараты (например, артесунат) и один или несколько антибактериальных препаратов (цефтриаксон + доксициклин/азитромицин). Быстрое тестирование патогенов и ранняя консультация инфекциониста являются ключевыми, наряду с соответствующими мерами инфекционного контроля.
• Пациенты с ослабленным иммунитетом: Распространенность таких пациентов растет (с 2,7% в 2013 г. до 6,6% в 2021 г. в США). В когорте EPIC III 24% пациентов ОРИТ были иммунокомпрометированы, 41% из них были госпитализированы по поводу инфекции. Исходы сепсиса у таких пациентов варьируются.
  • Уязвимость к патогенам: Уязвимы к широкому спектру патогенов, включая оппортунистические организмы. Дисфункция Т-клеток и стероиды предрасполагают к грибковым/микобактериальным инфекциям. Однако эмпирическая антибиотикотерапия всегда должна охватывать классические бактерии.
  • Риск МРО: Теснее связан с повторными госпитализациями или воздействием антибиотиков, чем с иммунным статусом. Выбор эмпирических антибиотиков должен быть сосредоточен на тяжести заболевания и риске МРО. Комбинированная терапия может быть полезна для пациентов с нейтропенией и в случаях с патогенами с пониженной чувствительностью. Руководства рекомендуют антипсевдомонадный бета-лактам с аминогликозидами при нейтропении и септическом шоке.
  • Продолжительность антибиотикотерапии: Ретроспективные данные показывают, что короткие и длительные курсы лечения БСИ, вызванных P. aeruginosa, могут быть одинаково эффективными, но необходимы дополнительные доказательства.

Роль микробиологической лаборатории и быстрых диагностических тестов. Микробиологическая лаборатория остается центральной в лечении серьезных бактериальных инфекций. Традиционные методы культивирования медленны и трудоемки. MALDI-TOF революционизировал рабочие процессы благодаря более быстрой и точной идентификации патогенов.

• Автоматизированные мультиплексные ПЦР-платформы: Обнаруживают множество патогенов и гены УПМ. Их клиническая польза — особенно снижение смертности — лучше всего демонстрируется в сочетании с мероприятиями по рациональному использованию антибиотиков.
• Ограничения: В то время как эти тесты предлагают большую чувствительность и специфичность, чем традиционные культуры, сохраняются ограничения, включая предопределенные панели патогенов, обнаружение нежизнеспособных организмов и высокие затраты.
  • Важность предтестовой вероятности: Особенно для не частых патогенов. Быстрое тестирование может быть направлено на вероятных возбудителей или паттерны резистентности, релевантные для клинической ситуации (например, панель BioFire FilmArray для менингита/энцефалита полезна при ВБИ ЦНС, но менее подходит для послеоперационных инфекций ЦНС).
• Существующие, новые и развивающиеся методы микробиологической диагностики: Некоторые методы могут применяться культурально-зависимым или культурально-независимым способом (например, BioFire FilmArray может тестировать цереброспинальную жидкость напрямую или положительные флаконы с культурами крови). Некоторые новые методы одобрены FDA (например, AcceleratePheno, T2MR, BioFire), другие находятся в стадии клинической разработки (например, клиническая метагеномика).

Первоначальный выбор антимикробных препаратов. Своевременность эмпирического назначения антибиотиков важна, но начальная соответствующая антибиотикотерапия (НААТ) также критически важна для исходов пациента. НААТ связана со снижением смертности (особенно при инфекциях, вызванных МРО грамотрицательными организмами) и сокращением продолжительности пребывания в стационаре (на 2,5 дня), что приводит к значительной экономии затрат.

• Риски чрезмерно широкого спектра: При ВБП треть случаев получают избыточно широкую эмпирическую терапию, что связано с увеличением смертности, продолжительности пребывания в стационаре, суперинфекциями и нарушением микробиоты, ведущим к УПМ.
• Баланс: Клиницисты должны балансировать раннее, адекватное покрытие с рисками чрезмерного использования. Быстрая диагностика патогенов позволяет раннюю деэскалацию и тщательное управление новыми агентами, активными против МРО.
• Монотерапия против комбинированной терапии: Комбинированная терапия обычно используется при тяжелых инфекциях для расширения охвата и использования потенциального синергизма между агентами.
  • Аргументы за и против комбинированной терапии:
    • За (потенциальные аргументы): Увеличение вероятности активности по крайней мере одной молекулы (нет данных), улучшение бактериального клиренса за счет синергического эффекта (экспериментальные данные, эндокардит), улучшение тканевой диффузии (неопределенно).
    • Против (потенциальные аргументы): Снижение токсичности за счет снижения доз (нет), предотвращение появления бактериальной резистентности (нет, кроме туберкулеза), улучшение исходов пациента (нет для чувствительных бактерий, неопределенно для высокорезистентных бактерий).
  • Рекомендации: Общество инфекционных болезней Америки (IDSA) выступает за комбинированную терапию для окончательного лечения серьезных инфекций, вызванных Acinetobacter baumannii или Stenotrophomonas maltophilia, но не CRE или Pseudomonas aeruginosa. Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) не показали значительного снижения смертности при комбинированной терапии (колистин с карбапенемом) по сравнению с монотерапией колистином при инфекциях, вызванных CRE.

Роль клинического фармацевта и принципы ФК/ФД. Достижение оптимальных и своевременных целевых показателей фармакокинетики/фармакодинамики (ФК/ФД) значительно улучшает клинические и микробиологические исходы у тяжелобольных пациентов.

• Фармакокинетика (ФК): Описывает влияние организма на лекарство — абсорбцию, распределение, метаболизм и элиминацию.
• Фармакодинамика (ФД): Описывает влияние лекарства на организм. Для антибиотиков ФД связывает концентрацию антибиотика с его способностью убивать или ингибировать рост патогена.
  • Ключевые параметры ФД (Рисунок 7):
    • fT > MIC: Продолжительность времени, в течение которого свободная концентрация препарата остается выше минимальной ингибирующей концентрации (МИК) во время интервала дозирования (зависимость от времени).
    • AUC0-24/MIC: Отношение площади под кривой “концентрация-время” (AUC) за 24 часа к МИК (общая экспозиция/время).
    • Cmax/MIC: Отношение пиковой концентрации (Cmax) к МИК (зависимость от концентрации).
  • Достижение соответствующей цели для каждого класса антибиотиков является ключом к максимизации эффективности при минимизации токсичности. Клиренс препарата и объем распределения являются наиболее динамичными параметрами, и их суррогаты с точки зрения функции органов (почки, печень) должны тщательно отслеживаться.
• Недостаточное дозирование: Может возникнуть, когда клиренс препарата выше ожидаемого. При неповрежденной функции почек в условиях гипердинамической циркуляции при сепсисе почечный клиренс препаратов часто выше «нормы». Это явление называется «усиленным почечным клиренсом» (УПК) и ожидается у пациентов в группе риска (нейротравмы, ожоги, панкреатит, беременность, молодые пациенты).
• Оптимизация бета-лактамов: Фармакокинетические свойства бета-лактамов (наиболее часто назначаемых антибиотиков в ОРИТ) могут быть оптимизированы путем изменения их применения на болюсное введение с последующей немедленной непрерывной инфузией. Крупное РКИ и метаанализ подтверждают преимущества для клинических исходов.
• Лекарственные взаимодействия: Тяжелые инфекции часто требуют комплексных, многокомпонентных режимов, что увеличивает риск токсичности и взаимодействий. Клинические фармацевты играют ключевую роль в пересмотре всех лекарств для минимизации этих рисков. Нефротоксичность является основной проблемой с аминогликозидами, ванкомицином и полимиксинами, особенно в сочетании с диуретиками или другими нефротоксичными препаратами.
  • Регулярный пересмотр лекарств фармацевтами сокращает продолжительность пребывания в стационаре и может улучшить исходы.

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ): когда и как ТЛМ важен для оптимизации антибиотикотерапии, обеспечивая эффективность при минимизации токсичности. Он особенно важен в сценариях высокого риска:

1. Тяжелые инфекции (сепсис, септический шок).
2. Использование препаратов с узким терапевтическим индексом (ванкомицин, аминогликозиды, вориконазол).
3. Измененная ФК (УПК, нарушение функции почек/печени, экстракорпоральные методы лечения).
4. Ситуации с высоким риском межиндивидуальной вариабельности ФК (пациенты с ожогами, ожирением, флуктуирующей функцией органов).
5. Инфекции в сложных местах (эндокардит, ЦНС, легочные, костно-суставные инфекции), где проникновение препарата критически важно.

• Роль ТЛМ бета-лактамов: Улучшил достижение целевых показателей, микробиологическое и клиническое излечение, но не улучшил смертность и УПМ. Это может быть связано с проблемами, такими как надежность рекомендаций ТЛМ, отклонения в вмешательствах и смешивающие факторы.
• Высокая внутрииндивидуальная вариабельность ФК: Подчеркивает необходимость индивидуализированных, динамических стратегий дозирования. Использование номограмм и моделирования для точного дозирования (MIPD) может помочь.

Когда антимикробные препараты вредны. Вред, связанный с антимикробными препаратами, включает побочные эффекты и микробиотоксичность.

• Факторы риска: Более широкий спектр, более длительная продолжительность, комбинированная терапия и повторные курсы увеличивают вероятность побочных эффектов и суперинфекций. Каждый день использования антимикробных препаратов повышает вероятность неблагоприятных и тяжелых неблагоприятных событий на 4% и 9% соответственно.
• Побочные эффекты:
  • Иммуноопосредованные идиосинкразические реакции: Легкая эозинофильная сыпь, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции (синдром DRESS, токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона).
  • Дозозависимые реакции:
    • Нейротоксичность: Бета-лактамы (цефазолин, цефепим, имипенем) могут вызывать спутанность сознания, галлюцинации, миоклонии, судороги и бессудорожный эпилептический статус, особенно при почечной дисфункции или предшествующих аномалиях головного мозга.
    • Нефротоксичность: Аминогликозиды, гликопептиды, полимиксины. Бета-лактамы (особенно пиперациллин-тазобактам) могут увеличивать риск при сочетании с ванкомицином.
    • Кардиотоксичность: Макролиды, фторхинолоны.
    • Токсичность для коллагена (аневризмы аорты и тендинопатии): Фторхинолоны.
    • Гематотоксичность (угнетение костного мозга): Ко-тримоксазол, линезолид.
• Микробиотоксичность: Антимикробные препараты нарушают комменсальную микробиоту.
  • Последствия: Быстрое снижение численности и разнообразия здоровых бактерий (Bifidobacterium, Lactobacillus, Bacteroides) и рост потенциальных патогенов (Enterobacterales, Enterococcus, Clostridium, Candida), а также общего бремени генов резистентности («резистома») в кишечнике.
  • Клинические проявления: Дисбиоз может приводить к локализованным заболеваниям (например, колит, вызванный Clostridioides difficile) или способствовать транслокации микроорганизмов, вызывая заболевания в других местах (например, инфекции кровотока).
  • Восстановление кишечной микробиоты обычно занимает 2–8 недель, но некоторые виды могут оставаться необнаруживаемыми даже через 6 месяцев.
• Митохондриальная токсичность: Воздействие бактерицидных антимикробных препаратов приводит к митохондриальной токсичности, которая может способствовать развитию и поддержанию дисфункции органов и иммунопараличу при сепсисе.

Когда прекращать антибиотики / оптимальная продолжительность терапииь Идеальная продолжительность антибиотикотерапии остается предметом споров. В клинических условиях патогены часто элиминируются в течение 3 дней терапии. Однако воспаление и полиорганная недостаточность могут сохраняться некоторое время после клиренса патогенов, и продолжение антибиотиков в таких случаях сопряжено с риском вреда без пользы.

• Три стратегии: Фиксированная продолжительность, клиническая оценка и подходы, основанные на биомаркерах.
  • Короткая продолжительность: Часто не уступает, а иногда и превосходит более длительные курсы. Оказалась безопасной при госпитальных БСИ, ВАП и интраабдоминальных инфекциях.
  • Биомаркеры:
    • Прокальцитонин (ПКТ): Крупное исследование показало, что ПКТ сократил продолжительность терапии на 1 день (с 8 до 7 дней).
    • С-реактивный белок (СРБ): Не сократил продолжительность и показал потенциальный сигнал смертности.
• Недостаток консенсуса: Хотя принцип «как можно короче» общепринят, отсутствует консенсус относительно того, «насколько коротко возможно» и как индивидуализировать продолжительность для конкретных пациентов, микроорганизмов и мест инфекции. Ежедневный междисциплинарный обзор (реаниматологами, микробиологами и фармацевтами) с вопросами «назначен ли правильный антибиотик?» и «можно ли его сейчас отменить?» является наилучшим подходом.

Области для будущих исследований. Несмотря на прогресс, остаются значительные пробелы. Цель — быстрое этиологическое диагностирование и немедленное назначение наиболее узкого адекватного антибиотика.

• Развитие диагностики: Разработка быстрых пан-патогенных геномных диагностических методов,  может произвести революцию в обнаружении патогенов.
• Оптимизация дозирования: Дальнейшие исследования необходимы для оптимизации дозирования, особенно у тяжелобольных пациентов. Мультиомиксные подходы (транскриптомика, протеомика, метаболомика) могут улучшить понимание механизмов резистентности и направлять синергические комбинации антибиотиков.
• Взаимодействие хозяин-патоген: Исследования взаимодействий между хозяином и патогеном могут позволить персонализированную терапию сепсиса.
• Неотрадиционные методы лечения: Идентификация новых подходов, таких как бактериофаги, антивирулентные препараты или методы, модулирующие микробиом.
• Таблица 2. Предлагаемые области для будущих исследований:
  • Бремя сепсиса: Оценка бремени нелеченного сепсиса в сообществах, понимание путей оказания помощи и выявление барьеров, сбор данных о профилактике, распознавании, лечении и реабилитации сепсиса в условиях ограниченных ресурсов.
  • Быстрые диагностические тесты (БДТ): Дальнейшее развитие быстрых диагностических средств для более быстрого выбора антибиотиков; тестирование систем на экономическую эффективность; уточнение влияния синдромных мПЦР, включая редкие патогены; разработка и тестирование быстрых пан-патогенных геномных диагностических средств.
  • ТЛМ: использование быстрых ТЛМ и программного обеспечения для дозирования: Исследования по оптимизации доз с помощью быстро применяемого ТЛМ и программного обеспечения для улучшения исходов и снижения затрат; инновационные подходы с использованием данных медицинских карт в реальном времени и ИИ; влияние оптимизации доз на появление УПМ.
  • Уточнение знаний о взаимодействиях хозяин-патоген и факторах вирулентности: Оценка бактериальных геномных, транскриптомных и метаболомных профилей, предсказывающих эффективную антимикробную терапию.
  • Улучшение знаний о возможных побочных эффектах антибиотиков: Оценка митохондриальной токсичности бактерицидных антимикробных препаратов; оценка влияния антибиотиков широкого спектра на микробиоту кишечника с помощью новых метагеномных подходов.
  • Использование моноактивной против дуальактивной антибиотикотерапии: Сравнение моноактивной и дуальактивной антибиотикотерапии в крупном РКИ, сосредоточенном на высокорезистентных грамотрицательных бактериях (A. baumannii, S. maltophilia и другие трудноизлечимые грамотрицательные бактерии).
  • Продолжительность антибиотикотерапии: Определение, когда короткая продолжительность антибиотикотерапии слишком коротка; сравнение фиксированной короткой продолжительности терапии с индивидуализированной оценкой продолжительности терапии; ранняя отмена против продолжения антибиотиков в случае сепсиса с отрицательными культурами.
  • Выявление новых мишеней для тяжелых инфекций: Роль бактериофагов, антивирулентных препаратов или методов, модулирующих микробиом.

Заключение. Плохие исходы, связанные с тяжелыми инфекциями, и растущая мультирезистентность подчеркивают настоятельную необходимость оптимизации антибиотикотерапии. Доказательства показывают, что адекватное использование антибиотиков может улучшить исходы, а их неправильное использование причиняет вред.

Даже при значительных достижениях в быстрых диагностических инструментах, раннее введение правильно выбранных и адекватно дозированных антибиотиков остается сложной задачей. Эмпирическая терапия должна начинаться немедленно только у пациентов с септическим шоком. В противном случае решение о лечении может быть безопасно отложено до тщательной клинической оценки, обследования пациента и просмотра микробиологических результатов. С помощью междисциплинарных обходов следует рассмотреть возможность ранней отмены при отрицательных культурах и улучшении состояния.

Приоритет должен отдаваться препаратам узкого спектра в правильных дозах. Оптимизация дозы, поддерживаемая номограммами и ТЛМ, минимизирует токсичность. Продолжительность терапии должна быть как можно короче. Однако при тяжелой инфекции, когда контроль источника не может быть достигнут или когда восстановление неполное, оптимальная продолжительность должна быть персонализирована в соответствии с микроорганизмами, хозяином и клиническим статусом, опять же с учетом междисциплинарных обходов. Искусственный интеллект может поддерживать будущее управление антибиотиками, но требуется надежная валидация.

Также крайне важно контролировать распространение резистентных бактерий в сообществе путем ограничения использования антибиотиков у животных, предотвращения распространения антибиотиков в окружающей среде и улучшения глобальной гигиены в рамках подхода «Единое здоровье». Самый подходящий способ сохранить антибиотики для будущего использования — это предотвращать инфекции и сочетать программы по рациональному использованию антибиотиков с хорошей системой инфекционного контроля. Как сказал Луи Пастер: «Вместо того чтобы изобретать способы убивать микробы в ране, не разумнее ли не вводить их?».