Азия как горячая зона антибиотикорезистентности (ключевые положения лекции на ESCMID Global 2025)

Конспект одного из ключевых докладов сессии ESCMID Global “ Asia an AMR hot zone”.

Введение и контекст.

• Доклад представлен Дэвидом Паттерсоном, профессором Школы общественного здравоохранения Saw Swee Hock Национального университета Сингапура и директором сети клинических исследований Advanced ID.
• Он является одним из мировых экспертов по грамотрицательным бактериям и имеет более 600 рецензируемых публикаций.
• Дэвид Паттерсон выразил признательность таким организациям, как AMR Action Fund, CarbEx, Guardp и Welcome Trust, за их важную роль в борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам (AMR) во всем мире.
• Часть доклада посвящена личной истории о Монто Хо, его наставнике, и отце Монто Хо, Фанг Шанхо, который помог тысячам евреев уехать в Шанхай во время Второй мировой войны. Монто Хо не был экспертом по AMR, но наставлял многих важных тайваньских врачей-инфекционистов.

Сеть клинических исследований Advanced ID.

• В Европе существует Ecrade, в США – ARLG, в Австралии и Новой Зеландии – ACS ascn, в Канаде есть группы, изучающие AMR.
• В 2021 году при поддержке Welcome Trust и ряда учреждений была создана сеть клинических исследований Advanced ID в Азии.
• Миссия Advanced ID – проводить высококачественные клинические исследования, которые окажут влияние не только в Азии, но и во всем мире.
• Сеть направлена на изучение новых вмешательств, диагностических подходов и стратегий профилактики AMR, а потенциально и других инфекционных заболеваний.
• В настоящее время сеть Advanced ID насчитывает более 100 больниц по всей Азии.

Азия как “горячая зона” AMR.

• Азия – это большой и разнообразный регион.
• С точки зрения населения, в Азии проживает больше людей, чем за ее пределами (Индия и Китай с населением более миллиарда человек, Пакистан и Индонезия – более 200 миллионов).
• В таких странах, как Сингапур, Гонконг, Тайвань, Япония, Южная Корея, медицинские и социальные стандарты соответствуют или превосходят стандарты Западной Европы, США, Канады, Австралии. В этих странах с высоким уровнем дохода существуют первоклассное здравоохранение, внедрение ИИ и передовые методы инфекционного контроля.
• Китай имеет сильную академическую медицину: университеты Цинхуа и Пекинский университет входят в топ-15 мировых рейтингов, Национальный университет Сингапура занимает 17-е место. Из Китая поступает много публикаций по инфекционным заболеваниям.
• Клинические исходы, связанные с AMR, в крупных учреждениях Китая очень хорошие. Например, 30-дневная смертность от карбапенем-резистентного Acinetobacter в США составляет 25%, а в Китае – 20%. Признается большое разнообразие в качестве медицинской помощи в Китае, особенно между крупными и небольшими сельскими центрами.
• Индия – страна контрастов. Есть крупный частный медицинский сектор с очень высокими стандартами. В то же время в государственных больницах ощущается острая нехватка ресурсов. Например, в крупной государственной больнице в Нью-Дели на более чем 3000 коек нет автоматизированной системы посева крови, что вынуждает проводить слепой пересев через 48 часов из-за нехватки средств. Существует огромное разнообразие стандартов.
• Основные проблемы AMR в Индии:
  • NDM (New Delhi metallo-beta-lactamase) является серьезной проблемой не только у Enterobacterales, но и у Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter. Даже при наличии карбапенем-резистентности, ESBL-продуценты по-прежнему распространены. Candida auris также широко распространена в некоторых местах и очень трудно поддается лечению.
  • Брюшной тиф становится все более устойчивым, включая появление карбапенем-резистентных штаммов, что представляет собой серьезную проблему для сообщества. Идеальной терапией был бы пероральный препарат, но это создает глобальную этическую дилемму относительно обеспечения надлежащего использования (антимикробного управления).
• Есть и позитивные моменты в Индии: финансируются сети клинических исследований, проводятся крупные общенациональные испытания новых антибиотиков (например, цефепим-зидебактам).
• В странах со средним уровнем дохода (Малайзия, Таиланд, Вьетнам) в больших городах стандарты практики инфекционных заболеваний и интенсивной терапии фантастические. Однако существует риск перегрузки систем здравоохранения, например, во время вспышек лихорадки Денге. В этих странах большой потенциал для исследований.
• Одним из самых печальных явлений, увиденных в азиатских больницах, являются так называемые “комнаты бешенства” или “клетки бешенства” в странах с низким уровнем дохода. Дети с бешенством изолируются, дверь запирается, а родители находятся снаружи. Это трагедия для вакциноуправляемого заболевания с универсально фатальным исходом, свидетельствующая о сбоях в государственных программах здравоохранения.
• Среди приятных моментов – наличие больничных кошек в некоторых учреждениях (например, в Главной больнице Филиппин). Считается, что они борются с грызунами и создают уют.
• Азия является “горячей зоной” AMR преимущественно из-за большой распространенности устойчивости, особенно карбапенем-резистентности у грамотрицательных бактерий, в сочетании с отсутствием доступа к более новым антибиотикам, которые используются в странах с высоким уровнем дохода. Пример: в отделении интенсивной терапии во Вьетнаме первые пять пациентов получали колистин и меропенем, при этом цефтазидим-авибактам был доступен, но азтреонам, цефидерокол, сульбактам-дурлобактам – нет.

Бремя грамотрицательных инфекций и их последствия.

• Исследования показывают, что количество лет жизни с поправкой на инвалидность (DALYs) для пяти наиболее распространенных грамотрицательных бактерий (подверженных карбапенем-резистентности или ESBL-продукции) превышает DALYs для туберкулеза, малярии, ВИЧ или денге.
• Тем не менее, политики и представители общественного здравоохранения гораздо лучше осведомлены о ТБ, малярии, ВИЧ/СПИДе, чем о проблемах, связанных с Klebsiella или Acinetobacter.
• Значительная доля бремени приходится на новорожденных (неонатальный сепсис). Коллега отметил 70% смертность от неонатального сепсиса в некоторых местах на Филиппинах.
• Нозокомиальные инфекции, вызванные карбапенем-резистентными организмами, имеют очень высокую смертность. Например, вентилятор-ассоциированная пневмония (VAP) может иметь 30-дневную смертность 40-50%.
• Это означает, что человек с травмой головы, попавший в реанимацию и получивший VAP из-за карбапенем-резистентного организма, имеет 50% шанс умереть в течение 30 дней.

Доступ к антибиотикам и использование гайдлайнов.

• Опрос клиник инфекционных заболеваний по всему миру показал, какие антибиотики используются и как принимаются решения.
• Даже в странах с низким уровнем дохода используются гайдлайны (например, IDSA или ESCMID).
• Гайдлайн IDSA 2024 для лечения карбапенем-резистентного Acinetobacter рекомендует сульбактам-дурлобактам в комбинации с карбапенемом как предпочтительный режим. Альтернатива – высокие дозы сульбактама в комбинации с другим агентом.
• Однако на практике эти гайдлайны трудно применить в странах с низким и средним уровнем дохода (LMIC) из-за отсутствия доступа к рекомендованным антибиотикам.
• Например, цефидерокол (используется в 25% случаев в странах с высоким уровнем дохода – HIC) совершенно недоступен в странах с низким и средним уровнем дохода (LMIC). Сульбактам-дурлобактам был доступен только в США на момент опроса (использовался лишь в 2,5% случаев).
• Существует огромное расхождение в использовании колистина или полимиксина B (в монотерапии или комбинации): они гораздо шире используются в LMIC по сравнению с HIC. В комбинациях в LMIC преобладает колистин/полимиксин B, тогда как в HIC используются комбинации с тигециклином, миноциклином и др.
• В итоге, в LMIC следуют гайдлайнам HIC, которые во многом нерелевантны из-за недоступности таких антибиотиков, как цефидерокол или сульбактам-дурлобактам.
• Аналогично, для металло-ферментных (MBL) продуцентов гайдлайны IDSA рекомендуют комбинацию цефтазидим-авибактам с азтреонамом или цефидерокол. Азтреонам и цефидерокол часто недоступны во многих странах Азии.
• Отсутствие доступа к наиболее микробиологически эффективным антибиотикам, доступным в странах с высоким уровнем дохода, является одной из причин высоких показателей смертности.
• Цефидерокол демонстрирует феноменальную активность in vitro против грамотрицательных патогенов. Однако есть различия в пограничных точка (EUCAST vs. CLSI). В исследовании Gamechanger, используя пограничные точки EUCAST, 56% MBL-продуцирующих Enterobacterales в LMIC были устойчивы на исходном уровне, даже без предшествующего воздействия антибиотика. Бактерии вырабатывают механизмы устойчивости даже без прямого контакта с новыми препаратами.

Три основные развивающиеся угрозы AMR в Азии.

1. Конвергенция гипервирулентности и карбапенем-резистентности у Klebsiella pneumoniae.
   • Гипервирулентные штаммы Klebsiella классически вызывают абсцессы печени, бактериемию, эндофтальмит. В лаборатории их определяют по “нитьевому тесту” или наличию генов вирулентности.
   • ВОЗ обратила внимание на то, что эти гипервирулентные штаммы приобретают гены устойчивости к антибиотикам (ESBL или даже карбапенемазы).
   • Классически они резистентны к ампициллину, но чувствительны к цефалоспоринам 3-го поколения, хинолонам, триметоприму-сульфаметоксазолу, карбапенемам. Теперь они приобретают устойчивость и к ним.
   • Примеры: панрезистентная гипервирулентная Klebsiella из Украины, обнаруженная в США. Проблемы AMR в Азии сегодня станут проблемами в Европе, Северной Америке, Африке, Австралии завтра (или уже существуют незаметно).
2. Широкое распространение мутаций PBP3 у E. coli.
   • Механизмы устойчивости у грамотрицательных обычно связывают с бета-лактамазами, изменениями наружной мембраны или эффлюксными помпами. Изменения пенициллин-связывающих белков (PBP) считались проблемой грамположительных (например, MRSA).
   • Теперь известно о мутациях PBP3 у грамотрицательных, которые влияют на антибиотики, связывающиеся преимущественно с PBP3 (азтреонам, цефтазидим, цефепим, цефидерокол). Карбапенемы связываются с PBP2.
   • Вставки аминокислот в PBP3 снижают активность этих антибиотиков.
   • Плохая новость в том, что это часто сочетается с другими генами устойчивости (NDM, ESBL, AmpC).
   • Мутации PBP3 приводят к повышению МПК антибиотиков, связывающихся с PBP3. Ингибиторы бета-лактамаз часто не справляются с комбинированным механизмом. МПК цефидерокола также могут быть выше у таких штаммов.
   • Пример из Италии: внебольнично приобретенная E. coli с мутацией PBP3, NDM-5 и CMY у пациента без истории путешествий. Для лечения использовалась комбинация эртепенема (связывается с PBP2) и азтреонама (связывается с PBP3). Это сработало в данном случае, но не является идеальным решением из-за потенциального разрушения эртепенема NDM и проблем со связыванием азтреонама с мутировавшим PBP3. Требуются новые подходы.
3. Распространение высокорезистентного клона Acinetobacter baumannii.
   • Карбапенем-резистентный Acinetobacter давно является проблемой в Азии. Это частая причина VAP и высокой смертности.
   • Появляются новые клоны, например, ST164. Хотя ST2 пока доминирует, ST164 интересен своей способностью приобретать механизмы устойчивости, включая NDM.
   • Приобретение NDM клоном ST164 делает неактивным сульбактам-дурлобактам (рекомендация IDSA №1 для карбапенем-резистентного Acinetobacter).
   • Этот клон прекрасно адаптирован к госпитальной среде и требует строгих программ уборки.

Инновации и решения

• Для гипервирулентной карбапенем-резистентной Klebsiella: создается индийская исследовательская группа для наблюдательных исследований. В разработке находятся 49 новых противомикробных агентов против грамотрицательных бактерий.
  • CarbEx поддерживает компанию Gangan (Индия), разрабатывающую “клеверин”, специфичный для Klebsiella, как адъювантное лечение.
  • Разрабатываются специфические ингибиторы MBL (например, компанией Infects, партнерство с индийской компанией).
• Для мутаций PBP3 в E. coli: комбинация цефепим-зидебактам находится в 3 фазе клинических исследований (зидебактам связывается с PBP2, потенцируя эффект цефепима, связывающегося с PBP3).
  • Французская компания Tamresa разрабатывает молекулу, связывающуюся с несколькими PBP (1A, 2, 3) независимо от мутации PBP3 (доклиническая стадия).
  • Индийская компания Bugworks разрабатывает небактамамный препарат – ингибитор гиразы/топоизомеразы (базелафлоксацин).
  • Необходима молекулярная диагностика и полногеномное секвенирование для выявления множественных механизмов устойчивости. Ellison Institute of Technology (Оксфорд) имеет концепцию экспресс-диагностики на основе геномики.
• Для карбапенем-резистентного Acinetobacter: компания Bious разрабатывает внутривенный рифабутин. Пероральный рифабутин не достигает достаточных концентраций. Внутривенный рифабутин высокоактивен in vitro и синергичен с полимиксином (в LMIC) или цефидероколом (в HIC).

Потребности и будущее

1. Проведение релевантных клинических исследований там, где есть пациенты.
   • Клинические исследования AMR-организмов необходимо проводить в Азии, поскольку именно там сосредоточена устойчивость (“Закон Саттона”: грабь банки, потому что там деньги). Например, в ключевом исследовании сульбактам-дурлобактама в США был зарегистрирован только один пациент.
   • Разработана платформа для исследования текущих опций лечения карбапенем-резистентных организмов.
   • Отмечены высокие расходы глобальных CRO (контрактно-исследовательских организаций) в Азии. Рекомендуются азиатские специализированные CRO или сотрудничество с клиническими исследовательскими сетями.
2. Развитие инноваций в области противомикробных препаратов в Азии.
   • Все больше разработок происходит в Азии. Существует множество азиатских компаний, активно занимающихся поиском и разработкой антибиотиков. Это требует поддержки.
3. Обеспечение доступа к новым антибиотикам.
   • Это огромная проблема. Компании с трудом сводят концы с концами, даже имея успешный препарат в HIC, и не могут позволить себе бесплатно поставлять его в LMIC.
   • Организации, такие как Guardp, играют ключевую роль. Guardp – это разработчик антибиотиков, чья цель – обеспечить доступ к лучшим новым препаратам в LMIC. Они завершили исследование перорального препарата для резистентной гонореи и имеют большой портфель других разработок. Guardp привержен принципам антимикробного управления.
4. Усиление инфекционного контроля и разработка новых диагностических методов. Это важные компоненты решения проблемы AMR в LMIC.

Вывод

• Несмотря на проблемы (например, неоптимальные решения, такие как транспортировка пациентов на скутерах), существует оптимизм благодаря глобальным инновациям и поддержке.
• Проблема AMR может быть успешно решена.

Вопросы и ответы.

• Подняты вопросы о парадоксе: Азия является очагом AMR, но не имеет доступа к новым препаратам.
• Обсуждался случай внебольничной  E. coli с множественной устойчивостью и мутацией PBP3 в Италии у пациента без истории путешествий, что подтверждает распространение азиатских проблем за пределы Азии.
• Актуальна проблема получения антибиотиков без рецепта от неквалифицированных продавцов в сельских районах (например, в Бангладеш). Это большая этическая дилемма, особенно для пероральных препаратов.
• Подчеркнута необходимость высококачественной микробиологической диагностики для клинических исследований. Рассматривается идея перехода к геномным лабораториям в LMIC.
• Обсуждаются этические аспекты клинических исследований, особенно выбор пограничных точек для таких препаратов, как колистин, учитывая сложности достижения эффективных концентраций.

Таким образом, источники описывают Азию как регион с огромным бременем AMR, особенно грамотрицательными бактериями, высоким уровнем смертности от связанных инфекций, значительным разнообразием в стандартах здравоохранения и критическим отсутствием доступа к новым эффективным антибиотикам в странах с низким и средним уровнем дохода. Выделены три основные угрозы: гипервирулентная карбапенем-резистентная Klebsiella, мутации PBP3 у E. coli и новый устойчивый клон Acinetobacter. Несмотря на эти вызовы, источники указывают на активные разработки новых подходов (как традиционных, так и инновационных), необходимость проведения исследований непосредственно в Азии и роль таких организаций, как Advanced ID и Guardp, в поиске решений и обеспечении доступа. Проблемы AMR в Азии рассматриваются как глобальные угрозы, которые уже достигают Европы и Северной Америки.