Конспект статьи Mackow N. & Duin D. Reviewing novel treatment options for carbapenem-resistant Enterobacterales. Expert Rev Anti Infect Ther 2024; 22:71.

1. Введение.

• Карбапенем-резистентные энтеробактерии (CRE) представляют собой серьезную угрозу глобальному здравоохранению.
• Госпитальные CRE-инфекции участились во время пандемии COVID-19.
• Существует острая необходимость в новых противомикробных препаратах для лечения CRE, особенно тех, которые продуцируют металло-бета-лактамазы (МБЛ).
• CRE являются важной причиной госпитальных и внебольничных инфекций во всем мире. CRE-инфекции связаны с высокими затратами на здравоохранение, увеличением продолжительности госпитализации и смертностью.
• Устойчивость к карбапенемам, которые ранее считались последней линией защиты от полирезистентных грамотрицательных бактериальных инфекций, вызывает тревогу.
• Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) и Центры по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) считают CRE одной из величайших угроз глобальному здравоохранению.
• Несмотря на многолетние предупреждения о распространении этих патогенов и ограниченный портфель антибактериальных препаратов, недавние неудачи и перераспределение ресурсов во время пандемии COVID-19 замедлили прогресс в борьбе с устойчивостью к противомикробным препаратам (AMR).
• CDC сообщили о значительном увеличении госпитальных инфекций во время COVID-19, включая рост CRE-инфекций на 35%.
• CDC определяет CRE как Enterobacterales с устойчивостью in vitro к любому карбапенемному антибиотику или наличием гена карбапенемазы даже при отсутствии продемонстрированной устойчивости in vitro.
• CRE могут быть карбапенемаза-продуцирующими (CP) или не карбапенемаза-продуцирующими.
• Карбапенемазы являются бета-лактамазами, способными гидролизовать широкий спектр антибиотиков.
• Гены карбапенемаз часто находятся на мобильных генетических элементах и могут передаваться между бактериями.
• Классы карбапенемаз включают класс A (например, KPC), класс D (например, OXA-48-подобные) и класс B (МБЛ, например, NDM, IMP, VIM). МБЛ используют ион цинка в качестве кофактора и могут гидролизовать большинство бета-лактамов и ингибиторов сериновых бета-лактамаз, но не гидролизуют монобактамы.
• Механизмы резистентности к антибиотикам у не-CP-CRE включают различные комбинации мутаций поринов, эффлюксных насосов и некарбапенемазных ферментов, таких как ESBL.
• Традиционная терапия CRE включала полимиксины, тигециклин, высокие дозы карбапенемов (пролонгированная инфузия или двойная терапия), аминогликозиды и фосфомицин, которые имели ограниченную эффективность из-за токсичности и проблем с переносимостью.
• В настоящее время доступны новые антибиотики для лечения CRE-инфекций, включая цефтазидим-авибактам, меропенем-ваборбактам, имипенем-циластатин-релебактам, цефидерокол, эравациклин и плазомицин.

2. Существующие методы лечения карбапенем-резистентных энтеробактерий (CRE)

2.1 Цефтазидим-авибактам.

• Авибактам является небеталактамным ингибитором бета-лактамаз (БЛИ) с активностью против карбапенемаз класса A (KPC) и некоторых класса D (OXA-48-подобные), но не класса B (МБЛ).
• Авибактам значительно повышает чувствительность к цефтазидиму у цефтазидим-резистентных грамотрицательных бактерий.
• Комбинация цефтазидима-авибактама также активна против ESBL– и AmpC-продуцирующих изолятов Enterobacterales.
• Цефтазидим-авибактам обладает минимальной активностью против грамотрицательных анаэробов и грамположительных бактерий.
• Фаза 3 рандомизированных контролируемых испытаний (РКИ) привела к одобрению FDA цефтазидима-авибактама для лечения осложненных интраабдоминальных инфекций (cIAI), осложненных инфекций мочевыводящих путей (cUTI), а также нозокомиальной и вентилятор-ассоциированной пневмонии (HAP и VAP), вызванных чувствительными микроорганизмами.
• Для CRE-инфекций цефтазидим-авибактам является БЛ/БЛИ комбинацией, по которой существует наибольшее количество литературы.
• Во многих исследованиях у пациентов с CRE-инфекциями, получавших цефтазидим-авибактам, наблюдались более высокие показатели клинического излечения и микробиологической эрадикации, более низкая смертность и улучшенный профиль побочных эффектов (например, снижение нефротоксичности) по сравнению с режимами на основе полимиксинов или аминогликозидов. В исследовании CRACKLE-1 (наблюдательное проспективное многоцентровое исследование) смертность через 30 дней у пациентов, получавших цефтазидим-авибактам, составила 9% против 32% у пациентов, получавших колистин. В РКИ, сравнивающем цефтазидим-авибактам с лучшей доступной терапией при инфекциях, вызванных цефтазидим-резистентными организмами, исходы были схожими между группами.
• Не проводилось патоген-направленных РКИ, посвященных CRE, с цефтазидимом-авибактамом. Не проводилось РКИ, сравнивающих клинические исходы у пациентов с CRE-инфекциями, получавших цефтазидим-авибактам, с другими БЛ/БЛИ комбинациями или с цефидероколом.
• Небольшое наблюдательное исследование, сравнивающее цефтазидим-авибактам с меропенемом-ваборбактамом при CRE-инфекциях, численно благоприятствовало меропенему-ваборбактаму по исходам 30-дневного клинического излечения, смертности и развитию лекарственной устойчивости, хотя результаты не были статистически значимыми.
• Среди БЛ/БЛИ цефтазидим-авибактам имеет наибольшую вероятность активности против CRE, если результаты определения чувствительности еще неизвестны.
• Руководство IDSA 2023 года рекомендует цефтазидим-авибактам в качестве предпочтительного лечения, когда чувствительность неизвестна или при инфекциях, вызванных KPC-продуцирующими и OXA-48-подобными продуцирующими Enterobacterales, хотя меропенем-ваборбактам предпочтителен у KPC-продуцентов.
• Руководства ESCMID 2022 года также рекомендуют цефтазидим-авибактам в качестве терапии первой линии для чувствительных CRE-инфекций.
• Лечение цефтазидимом-авибактамом хорошо переносится, наиболее частыми побочными эффектами являются желудочно-кишечные расстройства.
• Сообщалось о неэффективности лечения, более высокой смертности и развитии антибиотикорезистентности при применении цефтазидима-авибактама для лечения инфекций нижних дыхательных путей и пневмонии, а также в сочетании с почечной заместительной терапией. Резистентность также была связана с предшествующим лечением этим препаратом и с CRE, продуцирующими KPC-3. Механизмы резистентности разнообразны и включают изменения в Омега-петле ферментов KPC. Рекомендуется тестирование на чувствительность, особенно у пациентов, ранее получавших цефтазидим-авибактам.

2.2 Цефтазидим-авибактам в комбинации с азтреонамом.

• МБЛ гидролизуют пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы, но не азтреонам.
• Азтреонам, напротив, может гидролизоваться ESBL, AmpC бета-лактамазами, KPC и OXA-48-подобными карбапенемазами, которые часто копродуцируются MБЛ-продуцирующими CRE.
• Авибактам сохраняет способность ингибировать эти последние гидролизующие ферменты.
• Комбинация азтреонама и авибактама для лечения инфекций, вызванных NDM и другими MБЛ-продуцирующими микроорганизмами, продемонстрировала синергизм in vitro.
• Ограниченные наблюдательные клинические данные и фаза 1 клинического исследования COMBINE поддерживают использование цефтазидима-авибактама плюс азтреонама для MБЛ-продуцирующих CRE-инфекций.
• Наиболее частыми побочными эффектами при лечении этой комбинацией были бессимптомное легкое или умеренное повышение трансаминаз, с частотой, сопоставимой с монотерапией азтреонамом.
• Учитывая очень ограниченные возможности лечения инфекций, вызванных MБЛ-продуцирующими CRE, цефтазидим-авибактам в комбинации с азтреонамом рекомендуется в руководстве IDSA для лечения таких инфекций или для эмпирического лечения в районах с высокой эндемичностью МБЛ, когда тестирование на чувствительность еще неизвестно.
• IDSA слегка отдает предпочтение цефтазидиму-авибактаму с азтреонамом перед цефидероколом, а руководство ESCMID выражает озабоченность по поводу цефидерокола из-за отсутствия преимущества в смертности, наблюдаемого в РКИ CREDIBLE-CR.

2.3 Меропенем-ваборбактам.

• Ваборбактам является БЛИ, который восстанавливает активность меропенема против карбапенемаз класса А, но не ингибирует карбапенемазы классов B или D.
• Ваборбактам не восстанавливает активность меропенема против других полирезистентных неферментирующих грамотрицательных палочек, таких как Acinetobacter spp или Pseudomonas aeruginosa.
• Клиническая эффективность и безопасность этого препарата оценивались в двух многонациональных проспективных фазах 3 РКИ.
• TANGO I оценивало эффективность меропенема-ваборбактама по сравнению с пиперациллином-тазобактамом при cUTI или остром пиелонефрите (AP), большинство из которых были вызваны Enterobacterales spp. Меропенем-ваборбактам был признан не уступающим в лечении этих инфекций с сопоставимыми показателями клинического разрешения и микробиологической эрадикации, а также сходной частотой побочных эффектов.
• TANGO II оценивало лечение CRE-инфекций меропенемом-ваборбактамом по сравнению с лучшей доступной терапией, которая включала монотерапию или комбинированную терапию на основе полимиксинов, карбапенемов, аминогликозидов, тигециклина или только цефтазидима-авибактама. В общей сложности 77 пациентов с документированными CRE-инфекциями (включая инфекции кровотока, HAP/VAP, cUTI, AP и cIAI) были рандомизированы в группы лечения. Пациенты, получавшие монотерапию меропенемом-ваборбактамом, имели более высокие показатели клинического излечения, сниженную смертность и снижение нефротоксичности по сравнению с лучшей доступной терапией.
• Третье более позднее ретроспективное когортное исследование оценивало исходы у 131 пациента с CRE-инфекциями после лечения меропенемом-ваборбактамом по сравнению с цефтазидимом-авибактамом. Клиническое излечение и 30-дневная смертность численно благоприятствовали меропенему-ваборбактаму, хотя результаты не были статистически значимыми.
• Среди пациентов, у которых развились рецидивирующие CRE-инфекции после лечения, устойчивость к первоначальной терапии чаще встречалась у пациентов, получавших цефтазидим-авибактам (3 из 15 по сравнению с 0 из 3).
• Меропенем-ваборбактам хорошо переносится, наиболее частыми документированными побочными эффектами являются неврологические (головная боль), желудочно-кишечные, гематологические (анемия), печеночные (повышение уровня печеночных ферментов), нефротоксичность и гипокалиемия.
• Как и в случае с другими препаратами, существует резистентность к меропенему-ваборбактаму, но возникновение резистентности во время лечения, по-видимому, происходит реже, чем при применении цефтазидима-авибактама.
• Руководство IDSA предполагает, что меропенем-ваборбактам можно использовать для лечения CRE-инфекций и слегка отдает ему предпочтение перед цефтазидимом-авибактамом в качестве терапии первой линии для KPC-продуцирующих инфекций.
• Последние руководства ESCMID, по-видимому, отдают предпочтение меропенему-ваборбактаму (умеренный уровень доказательности, условная рекомендация) перед цефтазидимом-авибактамом (низкий уровень доказательности, условная рекомендация), хотя прямо об этом не говорится.
• Недавнее исследование описывает синергизм in vitro комбинации меропенема-ваборбактама и азтреонама против двух клинических изолятов K.pneumoniae, продуцирующих NDM.

2.4 Имипенем-циластатин-релебактам.

• Релебактам является низкомолекулярным БЛИ с активностью против KPC и некоторых цефалоспориназ, включая AmpC.
• В одном исследовании CRE, где преобладала продукция KPC, релебактам повысил чувствительность к имипенему с 8% до 88%, но не обладает активностью против OXA-48-подобных или МБЛ-продуцирующих CRE.
• Безопасность и эффективность имипенема-циластатина-релебактама оценивались в клинических испытаниях. В фазе 3 РКИ RESTORE-IMI 1 пациенты с инфекциями, вызванными нечувствительными к имипенему грамотрицательными бактериями, получали либо имипенем-циластатин-релебактам, либо колистин плюс имипенем-циластатин. Это было небольшое исследование, в котором лишь 31 пациент был рандомизирован для получения имипенема-релебактама-циластатина, и большинство пациентов имели инфекции, вызванные Pseudomonas. Наблюдался сходный ответ на лечение в обеих группах со значительно меньшей нефротоксичностью в группе имипенема-циластатина-релебактама. Хотя исследование было недостаточно мощным, чтобы показать значительную разницу, 28-дневная общая смертность составила 10% в группе имипенема-циластатина-релебактама против 30% в группе колистина. В исследовании RESTORE-IMI 2 537 пациентов с HAP/VAP были рандомизированы для получения либо имипенема-циластатина-релебактама, либо пиперациллина-тазобактама. Имипенем-циластатин-релебактам показал не меньшую эффективность, чем пиперациллин-тазобактам, по общей смертности и клиническому ответу после завершения лечения, с аналогичной частотой побочных эффектов.
• Хотя в исследовании RESTORE-IMI 1 оценивалось лишь несколько пациентов с CRE, предыдущий опыт применения имипенема-циластатина и активность этого препарата in vitro против CRE поддерживают его использование при CRE-инфекциях, когда известна чувствительность.
• Наиболее частыми связанными с лечением нежелательными явлениями были желудочно-кишечные расстройства, повышение уровня печеночных ферментов и неврологические нарушения (головная боль).
• Механизмы резистентности CRE к этому препарату аналогичны механизмам резистентности к другим БЛ/БЛИ.
• Руководство IDSA предполагает, что имипенем-циластатин-релебактам, как и другие упомянутые комбинации БЛ/БЛИ, следует использовать при KPC-продуцирующих инфекциях, и следует отметить, что, в отличие от цефтазидима-авибактама, он не обладает активностью против OXA-48-подобных продуцирующих CRE.
• Из-за ограниченных клинических данных ESCMID не дает рекомендаций по использованию имипенема-циластатина-релебактама при CRE-инфекциях.

2.5 Цефидерокол.

• Цефидерокол является новым сидерофорным цефалоспорином с фрагментом, имитирующим природные сидерофоры, выделяемые бактериями для захвата железа.
• Он обладает сродством преимущественно к пенициллинсвязывающему белку 3 (PBP-3) Enterobacterales, Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter species, ингибируя синтез клеточной стенки, и менее подвержен гидролизу сериновыми бета-лактамазами и МБЛ по сравнению с другими препаратами, такими как меропенем и цефтазидим.
• Цефидерокол обладает минимальной активностью против грамположительных и анаэробных бактерий.
• Цефидерокол проявляет активность in vitro против всех основных карбапенемаз, включая МБЛ, а также не-CP-CRE, и поэтому весьма вероятно будет активен in vitro против большинства CRE. Однако были сообщения о резистентности к цефидероколу.
• К настоящему времени проведено три рандомизированных контролируемых исследования, оценивающих использование цефидерокола при нозокомиальной пневмонии, cUTI и сепсисе/инфекциях кровотока, вызванных Enterobacterales.
• В исследовании APEKS-cUTI наблюдалась не меньшая эффективность цефидерокола по сравнению с имипенемом-циластатином в отношении микробиологического и клинического излечения у лиц с cUTI, хотя в исследовании было лишь небольшое количество CP-изолятов.
• В исследовании APEKS-NP пациенты с грамотрицательной нозокомиальной пневмонией были рандомизированы для получения цефидерокола или высоких доз меропенема в пролонгированной инфузии, и цефидерокол показал не меньшую эффективность в отношении общей смертности.
• В исследовании CREDIBLE-CR пациенты с документированным карбапенем-резистентным патогеном с нозокомиальной пневмонией, инфекцией кровотока или сепсисом, или cUTI были рандомизированы для получения либо цефидерокола, либо лучшей доступной терапии. В этом исследовании наблюдались сходные показатели клинического и микробиологического излечения у пациентов, получавших цефидерокол, по сравнению с лучшей доступной терапией при CRE-инфекциях, но численно больше смертей произошло в группе цефидерокола. Конечная смертность составила 34% в группе цефидерокола по сравнению с 18% в группе лучшей доступной терапии. Большинство смертей в группе цефидерокола произошло у лиц с инфекциями Acinetobacter spp. Конечная смертность у пациентов с инфекциями K. pneumoniae или E. coli в исследовании CREDIBLE-CR составила 23% в группе цефидерокола по сравнению с 21% в группе лучшей доступной терапии.
• Тем не менее, отсутствие наблюдаемого преимущества в смертности при применении цефидерокола по сравнению с терапией на основе полимиксинов вызывает опасения.
• Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с цефидероколом в основных клинических испытаниях, были реакции в месте инфузии, желудочно-кишечные расстройства, повышение уровня печеночных ферментов, головная боль и электролитные нарушения.
• Значения МИК цефидерокола могут быть выше для NDM по сравнению с VIM-продуцирующими и другими MБЛ-продуцирующими изолятами, хотя исследования предполагают, что цефидерокол все еще должен быть эффективным при NDM-продуцирующих CRE-инфекциях с МИК на уровне контрольной точки CLSI.
• Механизмы резистентности к цефидероколу включают изменение системы захвата сидерофоров и повышенную продукцию некоторых бета-лактамаз.
• В целом, цефидерокол представляется хорошим вариантом для лечения CRE-инфекций, когда другие варианты лечения ограничены. Примечательна его широкая активность против как CP (включая МБЛ), так и не-CP изолятов.
• Для лечения инфекций, вызванных MБЛ-продуцирующими CRE, нет опубликованных клинических исследований, сравнивающих исходы после лечения цефидероколом и цефтазидимом-авибактамом с азтреонамом.
• Следует ли использовать цефидерокол в комбинации с другими антибиотиками для лечения CRE-инфекций, еще предстоит определить.
• Руководство IDSA предполагает, что использование цефидерокола следует резервировать для тех инфекций, где другие бета-лактамы, вероятно, будут неэффективны, например, при текущей или предшествующей инфекции, вызванной MБЛ-продуцирующими Enterobacterales, или для эмпирического лечения в районе, где MБЛ-продуцирующие CRE считаются эндемичными.
• Руководства ESCMID, по-видимому, слегка отдают предпочтение цефтазидиму-авибактаму и азтреонаму перед цефидероколом при МБЛ-инфекциях, когда это возможно, из-за не худших показателей смертности, наблюдаемых в исследовании CREDIBLE-CR.

2.6 Эравациклин.

• Эравациклин является новым синтетическим производным тетрациклина.
• Тетрациклины имеют механизм действия, независимый от карбапенемаз, сохраняя активность против OXA-48-подобных и МБЛ-продуцентов.
• Эравациклин быстро проникает в ткани и впоследствии не достигает высоких концентраций в моче или сыворотке крови.
• Он был одобрен FDA для лечения cIAI после того, как клинические испытания фазы 3 IGNITE1 и IGNITE2 продемонстрировали не меньшую эффективность эравациклина по сравнению с эртапенемом или меропенемом в достижении клинического излечения и микробиологической эрадикации. В этих исследованиях встречалось лишь небольшое количество ESBL-продуцирующих и еще меньшее количество CRE-инфекций.
• Небольшое ретроспективное наблюдательное исследование, оценивающее исходы у 35 пациентов с cIAI, получавших эравациклин, сочло его хорошо переносимым. Лишь у 8 пациентов были документированы CRE-инфекции, и эравациклин добавлялся в качестве двойного покрытия с другими антимикробными препаратами у 6 из этих пациентов.
• На сегодняшний день нет РКИ, оценивающих использование эравациклина по сравнению с традиционной терапией или новыми БЛ/БЛИ для лечения CRE.
• Хотя данные ограничены, эравациклин функционирует аналогично тигециклину, известному препарату для лечения CRE. Клиническое применение тигециклина было ограничено предупреждением FDA о повышенной смертности, наблюдаемой в клинических испытаниях.
• Эравациклин хорошо переносится, с меньшим количеством побочных эффектов по сравнению с другими антибиотиками тетрациклинового ряда. Наиболее частыми побочными эффектами являются реакции в месте инфузии и желудочно-кишечные расстройства. Эравациклин также был связан с гипофибриногенемией в недавней серии случаев, что может потребовать лабораторного контроля при длительном применении.
• Руководство IDSA предполагает, что эравациклин может быть альтернативным вариантом для лечения CRE-инфекций (за исключением инфекций кровотока или мочевыводящих путей).
• Из-за отсутствия клинических данных ESCMID не дает рекомендаций по использованию эравациклина при CRE-инфекциях.

2.7 Плазомицин.

• Плазомицин является новым полусинтетическим аминогликозидом, одобренным FDA для лечения cUTI, когда другие варианты лечения ограничены.
• Основным механизмом резистентности к аминогликозидам является продукция аминогликозид-модифицирующих ферментов (AME), но плазомицин устойчив к гидролизу большинством AME.
• Плазомицин обладает широкой активностью против ESBL-продуцирующих Enterobacterales и CRE, особенно KPC-продуцирующих изолятов. Резистентность выше при МБЛ и варьирует географически, связана с ко-наследованием генов, кодирующих 16S рРНК метилтрансферазы и МБЛ.
• Благодаря своей структуре плазомицин может сохранять активность в случаях нечувствительности к другим аминогликозидам, а недавние изменения контрольных точек CLSI привели к повышению активности плазомицина по сравнению с другими аминогликозидами против полирезистентных и карбапенем-резистентных Enterobacterales.
• Клинические данные, подтверждающие использование плазомицина при инфекциях, вызванных Enterobacterales, благоприятны, но ограничены.
• В РКИ с участием 609 пациентов с cUTI плазомицин не уступал меропенему по клиническому излечению и микробиологической эрадикации, хотя наблюдалось небольшое увеличение уровня креатинина в сыворотке крови. В это исследование были включены пациенты с инфекциями, вызванными Enterobacterales, включая ESBL-продуцирующие изоляты, но не было CRE-изолятов.
• Фаза 2 РКИ с участием 145 пациентов с cUTI продемонстрировала сходный профиль безопасности и эффективности по сравнению с левофлоксацином, хотя также не было CRE-изолятов.
• Исследование CARE оценивало безопасность и эффективность плазомицина по сравнению с колистином в составе комбинированной терапии с добавлением тигециклина или меропенема у 39 пациентов с инфекциями кровотока или HAP/VAP с подозрением или подтвержденным CRE. Исследование CARE не предоставило достаточных данных для одобрения плазомицина FDA для лечения инфекций кровотока. Однако в этом небольшом исследовании наблюдалось численно меньшее количество побочных эффектов, включая нефротоксичность, и меньшее количество смертей у пациентов, получавших плазомицин в составе лечения.
• Как и другие аминогликозиды, важным побочным эффектом плазомицина является нефротоксичность. Ототоксичность является еще одним класс-специфическим эффектом аминогликозидов, но нет достаточно мощных исследований, позволяющих определить, схож ли риск ототоксичности плазомицина с другими аминогликозидами.
• Руководства IDSA и ESCSMID предполагают, что аминогликозид, такой как плазомицин, может использоваться при неосложненном цистите или cUTI/AP с CRE, если потенциальный побочный эффект нефротоксичности считается приемлемым.
• Однако плазомицин столкнулся с проблемами коммерциализации, в настоящее время отсутствует на рынке и, хотя одобрен FDA для лечения cUTI, не одобрен Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA).

3. Находящиеся в разработке антибиотики.

3.1 Таниборбактам.

• Существует острая необходимость в новых противомикробных препаратах для CRE, особенно способных лечить МБЛ-продуцирующие Enterobacterales.
• Таниборбактам является циклическим боронатным БЛИ, обладающим активностью против большинства карбапенемаз классов A, B и D, включая МБЛ, хотя не охватывает CRE, продуцирующие NDM-9 и IMP.
• Он функционирует как ковалентный ингибитор сериновых бета-лактамаз и как конкурентный ингибитор МБЛ.
• В настоящее время находится на стадии клинической разработки в комбинации с цефепимом.
• В недавнем крупном многонациональном исследовании проводилось тестирование in vitro чувствительности изолятов Enterobacterales к цефепиму-таниборбактаму. Цефепим-таниборбактам ингибировал ≥ 90% изолятов, устойчивых к меропенему-ваборбактаму и цефтазидиму-авибактаму, 100% VIM– и KPC-продуцирующих изолятов, 98,8% OXA-48-подобных продуцирующих изолятов и 84,6% NDM-продуцирующих изолятов.
• Недавнее исследование фазы 3 CERTAIN-1 оценивало эту комбинацию препаратов для лечения cUTI и AP, и цефепим-таниборбактам привел к статистически значимому увеличению микробиологической эрадикации при контрольном посеве и имел сходный профиль безопасности по сравнению с меропенемом.
• Однако NDM-9 MБЛ обусловливает резистентность к таниборбактаму и в настоящее время циркулирует во всем мире среди различных видов грамотрицательных организмов.

3.2 Зидебактам.

• Бета-лактамные усилители (BLE) представляют собой новый класс противомикробных препаратов, которые синергически действуют с бета-лактамами, ингибируя гидролитические ферменты (подобно БЛИ) и обеспечивая комплементарное связывание и ингибирование пенициллинсвязывающих белков (PBP).
• Зидебактам является небета-лактамным BLE, производным диазабициклооктана (DBO), который связывается с множественными пенициллинсвязывающими белками, включая PBP2, и ингибирует бета-лактамазы классов A и C. Он также устойчив к гидролизу бета-лактамазами классов B и D.
• Цефепим-зидебактам оценивался в нескольких исследованиях in vitro и обладает многообещающей активностью против CRE, включая МБЛ-продуцирующие изоляты.
• Эта комбинация препаратов в настоящее время находится на оценке в исследовании фазы 3 у пациентов с cUTI и AP по сравнению с меропенемом (NCT04979806).
• Другая комбинация препаратов, эртапенем-зидебактам, в настоящее время проходит оценку в исследовании фазы 1 безопасности (NCT05645757). In vitro исследование показало активность эртапенема-зидебактама против большинства протестированных карбапенем-резистентных изолятов Escherichia coli.

3.3 Накубактам.

• Накубактам является еще одним BLE, производным DBO, с двойным механизмом действия посредством ингибирования как PBP2, так и бета-лактамаз классов A и C, а также некоторых класса D у Enterobacterales.
• Меропенем-накубактам хорошо показал себя в исследовании фазы 1 безопасности.
• Исследование in vitro продемонстрировало улучшенную активность меропенема против KPC-продуцирующей Klebsiella pneumoniae при добавлении накубактама.
• Другое исследование in vitro оценивало активность накубактама в комбинации с меропенемом, цефепимом и азтреонамом против МБЛ NDM и VIM и обнаружило, что азтреонам-накубактам активен против почти всех МБЛ-продуцирующих изолятов Enterobacterales.
• Цефепим-накубактам и азтреонам-накубактам в настоящее время оцениваются в исследовании фазы 3 у пациентов с cUTI, AP, HAP, VAP и cIAI, вызванными CRE, по сравнению с лучшей доступной терапией (NCT05905055).

3.4 Азтреонам-авибактам.

• Наконец, комбинация препаратов азтреонам и авибактам оценивается как вариант лечения осложненных инфекций в районах с высокой распространенностью МБЛ, а также МБЛ-продуцирующих грамотрицательных бактериальных инфекций в исследовании фазы 3 REVISIT (NCT03329092).
• Важно отметить, что азтреонам-авибактам является многообещающей комбинацией, которая сохраняет активность in vitro против МБЛ, включая NDM-9.
• В недавнем многоцентровом международном исследовании активности азтреонама-авибактама in vitro против CRE эта комбинация ингибировала 99,6% изолятов CRE, включая 99,9% CPE-продуцентов, среди которых наиболее часто продуцировались KPC, NDM, OXA-48-подобные.
• Однако, как и в случае со всеми ранее упомянутыми вариантами лечения CRE, уже описано возникновение резистентности, в данном случае у некоторых МБЛ-, OXA-48- и OXA-181-продуцирующих CRE.

4. Выводы.

• CRE-инфекции представляют собой серьезную угрозу глобальному общественному здравоохранению и часто поражают наиболее уязвимых пациентов.
• При использовании традиционных подходов, чаще всего режимов на основе полимиксинов, исходы были плохими с высокой смертностью.
• В настоящее время доступны несколько новых препаратов для лечения CRE-инфекций.
• Из них цефтазидим-авибактам, меропенем-ваборбактам и имипенем-циластатин-релебактам являются предпочтительными вариантами для эмпирического лечения CRE-инфекций вне мочевыделительной системы в географических районах с низкой распространенностью МБЛ-продукции, когда результаты определения чувствительности еще неизвестны.
• Меропенем-ваборбактам слегка предпочтительнее цефтазидима-авибактама при чувствительных инфекциях, а данные, подтверждающие использование имипенема-циластатина-релебактама при CRE-инфекциях, ограничены.
• Эти три препарата были связаны с более низкой смертностью по сравнению с режимами на основе полимиксинов и, как правило, хорошо переносятся.
• Для инфекций, вызванных МБЛ-продуцирующими CRE, предпочтительными вариантами являются цефтазидим-авибактам плюс азтреонам или цефидерокол, а для других CRE-инфекций цефидерокол остается альтернативным вариантом, когда другие варианты лечения ограничены.
• Новые соединения таниборбактам, зидебактам и накубактам, а также комбинация азтреонама и авибактама проходят оценку в клинических испытаниях фазы 3. Однако уже описана резистентность к некоторым из этих разрабатываемых препаратов.
• Таким образом, сохраняется острая необходимость в разработке лекарств, направленных на борьбу с CRE, для решения этой глобальной угрозы здоровью.

5. Мнение экспертов

• С момента появления новых подходов к лечению исходы CRE-инфекций значительно улучшились.
• Одобрение цефтазидима-авибактама в 2015 году в США последовало за появлением нескольких других препаратов, включая меропенем-ваборбактам и имипенем-циластатин-релебактам.
• Однако исследования показали, что внедрение этих препаратов и соответствующее снижение использования полимиксинов происходило очень постепенно, несмотря на улучшение показателей смертности. Это, вероятно, связано с увеличением стоимости новых препаратов по сравнению с полимиксинами в условиях разрозненной структуры затрат в здравоохранении США.
• По мнению авторов, полимиксины не играют роли в лечении CRE-инфекций, за исключением потенциальной терапии спасения. Последовательно наблюдается более высокая смертность в обсервационных и интервенционных исследованиях у пациентов с CRE-инфекциями, получавших полимиксины, по сравнению с новыми комбинациями БЛ/БЛИ.
• При использовании новой комбинации БЛ/БЛИ для лечения пациента с CRE-инфекцией важно подтвердить чувствительность in vitro и основной механизм устойчивости к карбапенемам.
• В США наиболее частыми причинами CRE-инфекций являются CRE, которые не продуцируют карбапенемазу или продуцируют KPC. Для этих инфекций меропенем-ваборбактам является привлекательным вариантом, поскольку, по-видимому, связан с меньшим количеством случаев возникновения устойчивых изолятов во время лечения.
• Важным ограничением в глобальном масштабе является доступность новых препаратов на международном уровне, с различными датами одобрения для каждого нового анти-CRE препарата.
• Еще одной проблемой, препятствующей внедрению новых антибиотиков, является задержка внедрения надежных, клинически доступных методов определения чувствительности к противомикробным препаратам, которые могут быть интегрированы в существующие рабочие процессы клинических микробиологических лабораторий.
• Ключевой проблемой остается лечение тех CRE, которые продуцируют МБЛ. Цефтазидим-авибактам в комбинации с азтреонамом является возможным вариантом лечения с теоретическим обоснованием, но ограниченными клиническими данными, подтверждающими его использование. Также сложно для клинических микробиологических лабораторий подходить к тестированию чувствительности к противомикробным препаратам для этой комбинации. Альтернативно, цефидерокол может использоваться при МБЛ-продуцирующих CRE, но необходимо подтвердить чувствительность in vitro, поскольку сообщалось о резистентности in vitro у этих типов штаммов. Ожидается разработка антибиотиков с более надежной активностью против этих сложных патогенов и убедительных клинических данных, подтверждающих их использование.
• Важно учитывать роль программ по контролю за использованием антимикробных препаратов и мер по профилактике инфекций. Маловероятно, что угрозу устойчивости к противомикробным препаратам удастся сдержать исключительно путем разработки новых антибиотиков.
• Будущие исследования в области разработки антибиотиков ведутся в нескольких важных и различных направлениях. Разрабатываются новые антибиотики с анти-CRE активностью с использованием подхода, который привел к одобрению других новых препаратов, описанных в обзоре. Кроме того, существует интерес к разработке альтернативных подходов к лечению, таких как использование бактериофагов. Активно изучается использование различных комбинаций лекарственных препаратов.
• Помимо разработки лекарств, необходимы клинические исследования для лучшего определения оптимального подхода к лечению различных CRE-инфекций у разных хозяев. Маловероятно, что эти исследования будут иметь окончательную точку, поскольку бактерии и их механизмы резистентности продолжают развиваться и постоянно появляются новые патогенные полирезистентные бактериальные клоны.
• Ожидается, что в ближайшие пять-десять лет появятся дополнительные варианты лечения антибиотиками для CRE-инфекций. Предполагается, что к тому времени будет разработано более глубокое понимание клинического использования новых препаратов для лучшей персонализации подхода к лечению каждого отдельного пациента с CRE-инфекцией. Также продвинутся исследования по продолжительности лечения, что позволит использовать наименьшую возможную продолжительность в каждой ситуации. Наконец, определение оптимального лечения будет все больше основываться на генотипических, а не фенотипических анализах.