Борьба с ЦМВ у реципиентов трансплантатов: прошлое, настоящее и будущее (конспект статьи)

Конспект статьи «Борьба с ЦМВ у реципиентов трансплантатов: прошлое, настоящее и будущее» (Schlaeffer‑Yosef T. & Nesher L. Tackling CMV in Transplant Recipients: Past, Present, and Future. Infect Dis Ther 2025).

Резюме. Цитомегаловирус (ЦМВ), бета-герпесвирус, способный к пожизненной латентности, представляет значительный риск для реципиентов трансплантатов, приводя к существенной заболеваемости и смертности как у реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК), так и у реципиентов трансплантации солидных органов (ТСО). Недавние достижения привели к сдвигу в управлении от реактивных подходов, таких как превентивная терапия, к превентивным стратегиям для снижения активных инфекций и бремени болезни. Летермовир, селективный ингибитор ЦМВ-терминазы, стал критически важным профилактическим агентом в группах высокого риска трансплантации, значительно снижая частоту инфекций и улучшая выживаемость с меньшим количеством побочных эффектов, чем старые противовирусные препараты. Марибавир, ингибитор киназы UL97, является еще одним недавно одобренным многообещающим вариантом для лечения ЦМВ, особенно у пациентов с ганцикловир-резистентными или рефрактерными ЦМВ-инфекциями. Несмотря на эти достижения, риск поздней ЦМВ-инфекции после прекращения профилактики остается значительной клинической проблемой.

Ключевые моменты.

• ЦМВ-инфекция остается значительным осложнением у реципиентов трансплантатов, влияя на заболеваемость и смертность как при ТГСК, так и при ТСО.
• Подход к управлению эволюционировал от реактивной превентивной терапии к двойной стратегии, включающей проактивную профилактику новыми агентами, такими как летермовир, и улучшенные методы лечения, включая марибавир, для резистентных или рефрактерных ЦМВ-инфекций.
• Значительной проблемой в управлении ЦМВ является вариабельность и отсутствие стандартизированных пороговых значений вирусной нагрузки в различных клинических условиях, что осложняет принятие терапевтических решений и может привести к избыточному лечению низкоуровневой, клинически незначимой реактивации.
• Достижения в диагностических методах, включая мониторинг вирусной нагрузки на основе полимеразной цепной реакции (ПЦР) и тесты высвобождения интерферона-гамма, улучшили раннее выявление и стратификацию риска, тем самым облегчая более практическое руководство для профилактических и терапевтических вмешательств.
• Несмотря на эти достижения, проблемы сохраняются с поздними ЦМВ-инфекциями после прекращения профилактики, подчеркивая необходимость оптимизированных режимов лечения, адаптированных к индивидуальным профилям пациентов.
• Будущие стратегии готовы принять персонализированные, иммунитет-ориентированные подходы, которые интегрируют инновационные противовирусные терапии с продвинутой диагностикой, в итоге улучшая как профилактику, так и результаты лечения в популяции после трансплантации.

Введение.

• ЦМВ относится к подсемейству Betaherpesvirinae. Подобно другим герпесвирусам, он устанавливает латентную фазу после первичной инфекции и остается в организме на всю жизнь.
• ЦМВ-инфекция распространена во всем мире, с приблизительно 60% взрослых в развитых странах, имеющих специфические антитела иммуноглобулина G (IgG), и эти показатели превышают 90% в развивающихся странах.
• У иммунокомпетентных лиц ЦМВ-инфекция обычно вызывает легкое заболевание с минимальными симптомами благодаря эффективному иммунному ответу. Однако у иммунокомпрометированных лиц, особенно после ТГСК и ТСО, ЦМВ подвергается неконтролируемой репликации.
• Эта неконтролируемая репликация с высокой виремией может привести к тяжелым осложнениям, связанным с увеличением заболеваемости и смертности. Осложнения могут возникать как из-за прямого инвазивного тканевого заболевания (например, пневмонит, ретинит, гепатит, колит), так и из-за непрямых иммуномодулирующих факторов, таких как повышенная восприимчивость к отторжению трансплантата, развитие последующей болезни «трансплантат против хозяина», различные оппортунистические инфекции и рецидив гематологических заболеваний.
• ЦМВ-инфекция у иммунокомпрометированных лиц может возникать либо в результате первичной инфекции, либо в результате реактивации у серопозитивных лиц.
• Риск инфекции определяется типом трансплантации (ТГСК против ТСО), типом иммуносупрессивного агента (например, Т-клеточное истощение) и, что наиболее важно, предтрансплантационным статусом ЦМВ-иммунитета реципиента и донора.
• После ТГСК ЦМВ-инфекция преимущественно возникает в результате реактивации вируса у серопозитивных реципиентов. Риск тяжелого ЦМВ-заболевания наиболее высок у серопозитивных реципиентов от серонегативного донора (R+/D−).
• У пациентов с ТСО серонегативные реципиенты от серопозитивного донора (R−/D+) имеют самый высокий риск первичной ЦМВ-инфекции из-за отсутствия предсуществующего иммунитета к ЦМВ против латентно инфицированного органа.
• В эру до профилактики ЦМВ-инфекция затрагивала до 75% реципиентов трансплантатов, с вариабельностью в зависимости от типа трансплантации и серостатуса донора и реципиента.

Стандартизированные определения исходов ЦМВ.

• ЦМВ-инфекция: активная репликация ЦМВ в крови, выявленная с помощью теста на нуклеиновые кислоты (NAT), антигенного теста или вирусной культуры, без сопутствующих симптомов.
• ЦМВ-синдром: выявление ЦМВ в крови, сопровождающееся дополнительными неспецифическими симптомами, такими как лихорадка и недомогание.
• ЦМВ-заболевание: выделение вируса в крови, ткани или биологической жидкости вместе с инвазивным заболеванием, вызывающим повреждение конечных органов (например, желудочно-кишечное заболевание, пневмонит, гепатит, нефрит, миокардит, панкреатит, энцефалит и ретинит).
• Рефрактерная ЦМВ-инфекция: виремия ЦМВ (ДНКемия или антигенемя), которая увеличивается (> 1 log10 увеличение уровня ЦМВ ДНК) или сохраняется (≤ 1 log10 увеличение или уменьшение уровня ЦМВ ДНК) после как минимум 2 недель соответствующей противовирусной терапии.
• Резистентная ЦМВ-инфекция: рефрактерная ЦМВ-инфекция в дополнение к вирусной генетической альтерации, которая снижает чувствительность к одному или нескольким противовирусным препаратам.

Диагностические методы.

• Серологическое тестирование:
  • Основные диагностические тесты для иммунокомпетентных пациентов. Используют ИФА, непрямую иммунофлюоресценцию и другие методы серодиагностики.
  • Острая или недавняя ЦМВ-инфекция диагностируется при сероконверсии (положительный IgM при предыдущем отрицательном результате) или при четырехкратном росте титров ЦМВ-специфического IgG в парных образцах, собранных с интервалом не менее 2-4 недель, или титрах IgG с низкой авидностью.
  • У реципиентов трансплантатов серологические тесты вводят в заблуждение из-за ослабленного ответа антител и использования плазмафереза и трансфузий иммуноглобулинов, что может приводить к ложноотрицательным и ложноположительным результатам.
  • У реципиентов алло-ТГСК серология неэффективна для выявления реактиваций, так как они обычно не демонстрируют значительных изменений титров антител.
  • Текущие рекомендации предписывают тестирование всех доноров и кандидатов на трансплантацию на ЦМВ-риск с использованием ЦМВ-IgG серологии до трансплантации для профилактики ЦМВ-инфекции.
• Антигенемя:
  • Диагностический тест для выявления антигена ЦМВ pp65 в периферических лейкоцитах.
  • Надежный и чувствительный метод для выявления активной репликации ЦМВ.
  • Трудоемкий, основан на субъективной интерпретации, ограниченно полезен у пациентов с лейкопенией и имеет более низкую чувствительность, чем ПЦР.
  • Его использование значительно снизилось и было заменено молекулярными анализами в большинстве центров.
• Молекулярное тестирование (ПЦР):
  • Предпочтительный метод для мониторинга репликации ЦМВ и выявления ЦМВ-инфекции у реципиентов трансплантатов.
  • Количественный ПЦР-тест является высокочувствительным и быстрым для выявления ЦМВ в крови, других биологических жидкостях, цельной крови и плазме — наиболее часто тестируемых образцах.
  • Анализ количественно определяет ДНК ЦМВ, предоставляя абсолютное значение вирусной нагрузки. Это измерение облегчает наблюдение за кинетикой репликации ЦМВ и оценку ответа на лечение.
  • Многочисленные исследования показали корреляцию между высокими вирусными нагрузками и риском развития инвазивного ЦМВ-заболевания.
  • Проблемы: вариабельность типа образца, пределов обнаружения и целевых генов в разных лабораториях и коммерческих анализах. ВОЗ установила международный стандарт калибровки для количественной ПЦР ЦМВ, но междисциплинарная вариабельность сохраняется.
  • Последовательный мониторинг вирусной нагрузки ЦМВ является фундаментальным в управлении реципиентами трансплантатов, особенно в период высокого риска после трансплантации. Мониторинг обычно проводится еженедельно или раз в две недели на ранней фазе и может быть продлен до ежемесячного в зависимости от профиля риска пациента.
  • Клинически значимые тенденции обычно определяются как изменения не менее 0.5 log (приблизительно трехкратное различие).
  • Значительная проблема: отсутствие стандартизированного порога вирусной нагрузки в различных клинических контекстах. Оптимальный порог для начала лечения остается неопределенным и варьируется.
  • Для групп более высокого риска (например, реципиенты алло-ТГСК) рекомендуются более низкие пороговые значения (~500–1000 МЕ/мл).
  • При интерпретации результатов молекулярных тестов важно обеспечить единообразие типа образца и учитывать профиль риска пациента, включая тип трансплантации, уровень иммуносупрессии и исходный ЦМВ-серостатус.
• Вирусная культура:
  • Специфический диагностический тест для ЦМВ-инфекции. Однако культуры из других мест (например, мочи) имеют ограниченную диагностическую ценность из-за периодического выделения вируса без активной инфекции.
  • Страдает низкой чувствительностью и длительным временем выполнения, часто требуя несколько дней или недель для окончательного результата.
  • Трудоемкий и технически сложный процесс.
  • Использование вирусных культур резко сократилось в клинической практике.
• Гистопатология:
  • Гистопатологическое исследование тканевых образцов, показывающее внутрицитоплазматические включения или антигены ЦМВ, окрашенные иммуногистохимией, является “золотым стандартом” для диагностики заболевания конечных органов.
  • Получение тканевых образцов путем биопсии является инвазивной процедурой с риском осложнений.
  • Ее использование снизилось и было дополнено неинвазивными и эффективными диагностическими методами.
  • Особенно ценна, когда ЦМВ в крови не обнаруживается, но сильно подозревается поражение конечных органов (например, ЦМВ-колит).
  • Может использоваться для выявления альтернативных диагнозов у пациентов, не отвечающих на лечение ЦМВ.

Терапевтические агенты.

• Ганцикловир (GCV) / Валганцикловир (VGCV):
  • GCV – производное ацикловира, вводится внутривенно (IV); VGCV – пролекарство в пероральной форме с отличной биодоступностью. VGCV предпочтителен для стабильных пациентов, переносящих пероральные препараты.
  • Активен против всех человеческих герпесвирусов, включая ЦМВ.
  • Механизм действия: GCV является аналогом гуанина, который требует начального фосфорилирования вирусной протеинкиназой UL97, за которым следует дальнейшее фосфорилирование клеточными киназами хозяина. После активации он ингибирует вирусную ДНК-полимеразу.
  • Основные побочные эффекты: миелосупрессия и желудочно-кишечные нарушения. Миелосупрессия может ограничивать его использование, особенно у пациентов после алло-ТГСК с тяжелой цитопенией до приживления.
  • GCV и VGCV одобрены для лечения и профилактики ЦМВ-инфекций.
  • При алло-ТГСК GCV является препаратом выбора для PET (превентивной терапии) и тяжелых ЦМВ-инфекций у пациентов с нарушенным пероральным всасыванием. VGCV одинаково эффективен у пациентов, переносящих пероральные препараты.
  • Виремия должна контролироваться еженедельно во время лечения ЦМВ-заболевания. Лечение продолжается не менее 2 недель до разрешения клинических симптомов и клиренса виремии в двух последовательных еженедельных тестах.
  • Из-за значительных миелосупрессивных эффектов GCV не рекомендуется для первичной профилактики ЦМВ у пациентов, перенесших алло-ТГСК.
  • Остается краеугольным камнем PET и лечения ЦМВ-заболевания. Показан для первичной профилактики ЦМВ у пациентов ТСО высокого риска (CMV D+/R−).
  • Требует корректировки дозы при почечной недостаточности. Резистентность возникает через мутации UL97.
• Фоскарнет (FOS):
  • Аналог пирофосфата. Блокирует сайт связывания пирофосфата вирусной ДНК-полимеразы, ингибируя тем самым удлинение цепи ДНК.
  • В отличие от ганцикловира, его активность не зависит от фосфорилирования вирусными киназами; таким образом, мутации в гене UL97 не вызывают резистентность к FOS. Изменения в ДНК-полимеразе (ген UL54) могут приводить к резистентности к фоскарнету.
  • Наиболее значимые побочные эффекты: нефротоксичность и электролитные нарушения. Эти параметры следует тщательно контролировать на протяжении всего лечения.
  • Исследования показали схожую эффективность FOS по сравнению с GCV для лечения и профилактики ЦМВ-инфекции.
  • У пациентов с ТСО используется как препарат второй линии для лечения ЦМВ-инфекции, но не рекомендуется для профилактики.
  • При алло-ТГСК считается альтернативным препаратом первой линии GCV для лечения и профилактики ЦМВ, особенно среди пациентов с тяжелой цитопенией, неспособных получать GCV, или при подозрении на резистентность к GCV.
  • Его использование в качестве препарата первой линии непрактично из-за нефротоксических побочных эффектов. Требует предварительной гидратации для предотвращения нефротоксичности.
• Цидофовир (CDV) и Бринцидофовир (BCDV):
  • CDV: аналог нуклеозида, ингибирующий вирусную ДНК-полимеразу. Требует фосфорилирования для активации, которое происходит через клеточную киназу хозяина, а не вирусную киназу (как у GCV). Поэтому CDV не подвержен влиянию мутаций в гене UL97.
  • CDV очень нефротоксичен, что ограничивает его рутинное использование. Считается препаратом третьей линии для лечения ЦМВ-инфекции у реципиентов ТСО и препаратом второй/третьей линии для лечения и профилактики ЦМВ-инфекции у реципиентов алло-ТГСК.
  • BCDV: новый противовирусный препарат, перорально вводимый липидный конъюгат CDV. Обеспечивает улучшенное проникновение в клетки, более высокую внутриклеточную активность и более длительный период полувыведения. Значительно снижен нефротоксический эффект по сравнению с CDV.
  • Фаза III клинического исследования BCDV у пациентов алло-ТГСК в качестве профилактики не продемонстрировала клинически значимого снижения ЦМВ-заболевания. Исследование показало увеличение частоты желудочно-кишечных токсичностей.
  • В настоящее время BCDV не одобрен для лечения или профилактики ЦМВ-инфекций. CDV редко используется из-за токсичности, применяется в “спасательной” терапии.
• Летермовир (LMV):
  • Новый противовирусный препарат, одобренный FDA в 2017 году для профилактики ЦМВ-инфекции у пациентов алло-ТГСК высокого риска.
  • Механизм действия: ингибирует специфический ЦМВ-терминазный комплекс, предотвращая расщепление вирусной ДНК и ее упаковку в капсиды.
  • Имеет благоприятный профиль побочных эффектов благодаря высокой специфичности для терминазного комплекса, отсутствующего в клетках человека. Низкий риск нефротоксичности и угнетения костного мозга.
  • Уникальный механизм действия обеспечивает эффективность против штаммов ЦМВ, резистентных к ингибиторам ДНК-полимеразы.
  • Основные побочные эффекты и ограничения: желудочно-кишечные нарушения и лекарственные взаимодействия (CYP3A4), отсутствие активности против других герпесвирусов и низкий барьер к резистентности.
  • Изменил управление ЦМВ у пациентов алло-ТГСК, предлагая эффективную и более безопасную альтернативу для профилактики.
  • Не одобрен для лечения ЦМВ-заболевания.
  • Стал стандартом лечения для реципиентов алло-ТГСК. У ЦМВ-серопозитивных реципиентов алло-ТГСК (R+), вводится перорально или внутривенно, 480 мг один раз в день в течение 100 дней после трансплантации, с возможностью продления до 200 дней у пациентов очень высокого риска.
  • Недавно одобрен FDA для профилактики у реципиентов ТСО почки высокого риска (D+/R−). Однако валганцикловир остается основным профилактическим агентом у большинства реципиентов ТСО.
  • Более широкое использование LMV при ТСО ограничено стоимостью и относительным недостатком сравнительных данных об эффективности. Требуются дальнейшие исследования для установления его безопасности и эффективности в других условиях трансплантации солидных органов.
• Марибавир (MBV):
  • Механизм действия: конкурентно ингибирует ферментную протеинкиназу ЦМВ UL97, препятствуя фосфорилированию и множественным последующим стадиям репликации ДНК ЦМВ.
  • В отличие от ганцикловира, который является субстратом для UL97, MBV действует как ингибитор фермента. Следовательно, он может антагонизировать GCV, предотвращая фосфорилирование, опосредованное UL97, необходимое для его активности. Поэтому эти два агента не следует вводить одновременно.
  • Не проявляет активности против других герпесвирусов и не может предотвратить реактивацию вируса простого герпеса или вируса ветряной оспы.
  • Вводится перорально и обычно хорошо переносится. Наиболее частые побочные эффекты – желудочно-кишечные нарушения. Гораздо менее нефротоксичен и миелосупрессивен, чем традиционные агенты.
  • На основе результатов ранних клинических испытаний, которые показали, что MBV не превосходит плацебо или ганцикловир в предотвращении ЦМВ у пациентов трансплантации высокого риска, MBV в настоящее время используется для лечения ЦМВ-заболевания, а не для его профилактики.
  • Фаза 3 клинического испытания показала, что MBV превосходит другие агенты (валганцикловир/ганцикловир, фоскарнет или цидофовир) в клиренсе виремии ЦМВ у пациентов ТГСК и ТСО с резистентной или рефрактерной ЦМВ-инфекцией.
  • FDA одобрило MBV в 2021 году для лечения резистентных или рефрактерных ЦМВ-инфекций у реципиентов алло-ТГСК и ТСО.
  • В сентябре 2024 года 10-я Европейская конференция по инфекциям при лейкемии (ECIL-10) выпустила обновленные рекомендации, согласно которым MBV может рассматриваться как препарат первой линии для пациентов с нейтропенией или почечной недостаточностью, которым не подходит терапия валганцикловиром или фоскарнетом.
• ЦМВ-иммуноглобулин (CMV-IG) / Внутривенный иммуноглобулин (IVIG):
  • Использование ЦМВ-специфического иммуноглобулина или внутривенного иммуноглобулина для профилактики и лечения ЦМВ-инфекции у иммунокомпрометированных пациентов остается предметом дискуссий.
  • Некоторые ретроспективные исследования показали потенциальные преимущества в отдельных группах высокого риска. Например, CMV-IVIG профилактика у реципиентов алло-ТГСК значительно снижала частоту реактивации ЦМВ, сокращала длительность виремии и ассоциировалась с меньшим количеством бактериальных инфекций. Наблюдался защитный эффект IVIG профилактики у педиатрических пациентов ТГСК.
  • В отличие от этого, более старые данные мета-анализа не обнаружили значимого преимущества поливалентного IVIG или CMV-IVIG профилактики на общую смертность или клинически документированные инфекции. Более недавний ретроспективный анализ также не обнаружил наблюдаемого преимущества в выживаемости или частоте рецидивов, несмотря на использование CMV-IG профилактики.
  • Эти данные предполагают, что CMV-IG/IVIG может приносить пользу отдельным пациентам высокого риска, особенно в качестве адъювантной терапии. Однако его рутинное использование в настоящее время не поддерживается руководствами, и требуются дальнейшие проспективные исследования для выяснения его роли.
• ЦМВ-специфическая и мульти-вирусная Т-клеточная терапия:
  • Адаптивный перенос ЦМВ-специфических Т-клеток представляет собой новый и многообещающий подход. Включает изоляцию и расширение ЦМВ-специфических Т-клеток, обычно от донора, и их реинфузию для восстановления ЦМВ-специфического иммунитета.
  • Клинические испытания продемонстрировали, что ЦМВ-специфическая Т-клеточная терапия может эффективно лечить резистентные или рефрактерные ЦМВ-инфекции.
  • Проблемы: необходимость специализированных учреждений для изоляции и расширения Т-клеток и время, необходимое для производства инфузионного продукта.
  • Разработаны готовые, сторонние вирус-специфические Т-клеточные терапии (“off-the-shelf”). Фаза II испытаний posoleucel, мульти-вирус-специфического Т-клеточного продукта, нацеленного на шесть вирусов, включая ЦМВ, показала 96% ответ у пациентов с рефрактерной ЦМВ-инфекцией.
  • Эти виды терапии все еще находятся в клинических исследованиях и пока не являются частью рутинной клинической практики. Перенос ЦМВ-специфических Т-клеток может рассматриваться для лечения R/R ЦМВ-инфекции или заболевания при наличии возможности.

Резистентность к противовирусным препаратам.

• Резистентность к ганцикловиру является значительной проблемой у реципиентов ТСО и алло-ТГСК, особенно при длительной или неадекватно леченной ЦМВ-инфекции.
• Подозрение на резистентность возникает при стойкой или нарастающей ДНКемии ЦМВ, несмотря на как минимум 2 недели адекватно дозированной противовирусной терапии.
• Общая частота резистентного ЦМВ оценивается в 5–10% среди реципиентов трансплантации высокого риска.
• Наиболее распространенный механизм: мутации в гене киназы UL97, которые нарушают фосфорилирование GCV.
• Реже: мутации в гене ДНК-полимеразы UL54, которые могут придавать более широкую резистентность к нескольким противовирусным препаратам, включая цидофовир и фоскарнет.
• Мутации могут возникать независимо или в комбинации, что усложняет лечение.
• Факторы риска развития резистентности к GCV: длительная низкоуровневая виремия, субтерапевтическое дозирование, недостаточная продолжительность лечения, многократное использование превентивной терапии без достижения полного вирусного клиренса и интенсивная иммуносупрессия, особенно Т-клеточно-истощающие агенты.
• Генотипическое тестирование на резистентность (ПЦР и секвенирование UL97 и UL54) рекомендуется для подтверждения диагноза и руководства терапией при подозрении на резистентность.
• При мутациях UL97 предпочтительным агентом является марибавир. Фоскарнет также может быть эффективен, но ограничен нефротоксичностью.
• При мутациях UL54 терапевтические варианты более ограничены и могут требовать комбинированных или спасательных стратегий.
• Тщательный мониторинг вирусной кинетики и иммунной реконституции, а также раннее выявление неэффективности лечения имеют решающее значение для предотвращения развития резистентности и улучшения исходов.

Стратегии управления и профилактики ЦМВ.

• У реципиентов ТСО:
  • Профилактика ЦМВ в первую очередь определяется серостатусом донора и реципиента.
  • Универсальная профилактика пероральным валганцикловиром является рекомендуемой стратегией для реципиентов высокого риска (D+/R−). Начинается в течение 10 дней после трансплантации и обычно продолжается 3–6 месяцев, в зависимости от типа органа и режима иммуносупрессии.
  • Пациенты промежуточного риска (R+) могут получать либо универсальную профилактику, либо превентивную терапию (PET). PET требует регулярного мониторинга ДНК ЦМВ (минимум еженедельно) и начала противовирусной терапии при обнаружении виремии.
  • Пациенты низкого риска (D−/R−) обычно не нуждаются в профилактике или мониторинге.
  • Летермовир недавно одобрен как альтернативный профилактический вариант для реципиентов ТСО почки D+/R−.
  • Для резистентного или рефрактерного ЦМВ-заболевания марибавир рекомендуется как предпочтительный агент, особенно у пациентов с лекарственной миелосупрессией или почечной дисфункцией.
  • Руководства также подчеркивают потенциальную роль иммунного мониторинга ЦМВ-специфического иммунитета в индивидуализации продолжительности профилактики, хотя это остается экспериментальным и еще не является частью рутинной практики.
• У реципиентов алло-ТГСК:
  • Управление ЦМВ остается значительной проблемой из-за различных факторов риска и иммунологических уязвимостей. Пациенты высокого риска, такие как ЦМВ-серопозитивные лица (R+), перенесшие алло-ТГСК, или реципиенты ТСО D+/R−, особенно уязвимы.
  • Прошлое: Переход от PET к профилактике:
    • До 2017 года подход к управлению ЦМВ у реципиентов алло-ТГСК в основном сосредоточивался на предотвращении ЦМВ-заболевания, а не инфекции. Преобладающей стратегией была PET.
    • PET предполагает регулярный мониторинг ЦМВ-виремии с использованием чувствительных диагностических тестов (ПЦР) и начало противовирусной терапии только при обнаружении вирусной репликации, превышающей определенный пороговый уровень.
    • Предпочтение PET объяснялось существенной токсичностью профилактики с использованием доступных в то время противовирусных препаратов, таких как GCV и FOS.
    • Ключевая проблема в PET: определение того, когда терапия необходима, поскольку не все реактивации ЦМВ требуют вмешательства. Рутинный мониторинг ПЦР часто выявляет низкоуровневую репликацию ЦМВ (“блипы”), но во многих случаях эти эпизоды проходят спонтанно.
    • Начало терапии для таких низкоуровневых реактиваций может привести к ненужному воздействию препаратов, увеличивая риск миелосупрессии, нефротоксичности и резистентности.
    • Текущие протоколы подчеркивают индивидуализированный подход к интерпретации вирусной нагрузки, интегрируя тенденции вирусной нагрузки с клиническим статусом пациента. Вместо автоматического начала PET, клиницисты должны оценивать, является ли репликация ЦМВ транзиторной, самокупирующейся, персистирующей или клинически значимой.
    • Значительное ограничение PET: отсутствие стандартизированного порога вирусной нагрузки. Вариабельность методик ПЦР, типов образцов и пороговых значений усложняет принятие решений.
    • При низкоуровневой ДНКемии ЦМВ оценка кинетики репликации (изменения > 0.5 log10) обеспечивает более точную оценку. ECIL-10 предлагает, что увеличение > 0.5 log10 ЦМВ-ДНК может указывать на истинную вирусную репликацию и необходимость начала PET.
  • Настоящее: универсальная профилактика LMV и комбинированные стратегии:
    • Одобрение LMV в 2017 году стало значительным достижением. Клинические испытания показали, что LMV значительно снижает частоту ЦМВ-инфекции и заболевания по сравнению с плацебо, с благоприятным профилем безопасности и меньшим миелосупрессивным эффектом.
    • LMV трансформировал парадигму PET. Обоснование: благоприятный профиль безопасности LMV и растущее признание того, что ЦМВ-инфекция, даже без явного заболевания, негативно влияет на исходы трансплантации и смертность.
    • Недавнее ретроспективное исследование показало, что ЦМВ-серопозитивные реципиенты, получающие LMV (R+/LMV+), имели значительно более низкую общую смертность к 100-му дню, чем те, кто не получал (R+/LMV−).
    • На основе последних рекомендаций ECIL-10, профилактика LMV является предпочтительной стратегией для предотвращения ЦМВ у серопозитивных взрослых реципиентов алло-ТГСК.
    • LMV следует начинать как можно раньше после трансплантации, не позднее 28 дня, и продолжать не менее 100 дней. Для пациентов с высоким риском ЦМВ-заболевания профилактика может быть продлена до 200 дней.
    • Все реципиенты алло-ТГСК с риском ЦМВ-инфекции (D+R+/D−R+ и D+/R−) должны проходить рутинный мониторинг ДНК ЦМВ (ПЦР) не реже одного раза в неделю в течение первых 100 дней.
    • Для пациентов, которым LMV не подходит (например, с несовпадающим серологическим статусом R−/D+, тяжелой дисфункцией печени, непереносимостью LMV), PET остается жизнеспособным самостоятельным подходом.
    • Комбинированный подход, интегрирующий PET и профилактику, рекомендуется для всех реципиентов алло-ТГСК высокого риска. Эта стратегия включает еженедельный мониторинг виремии ЦМВ (ПЦР) у пациентов, получающих профилактику LMV, с превентивным назначением ганцикловира или фоскарнета только при выявлении значительной вирусной репликации.
    • Гибридная стратегия также может быть рассмотрена для пациентов промежуточного риска: начало профилактики рано после трансплантации, а затем переход к PET по мере восстановления иммунной функции. Этот подход оптимизирует защиту от ЦМВ при минимизации длительного воздействия противовирусных препаратов.
    • Несмотря на достижения, остаются значительные проблемы: оптимальная продолжительность профилактики LMV, риск рецидива ЦМВ после отмены и задержка иммунной реконституции.

Будущее: иммунитет-ориентированная стратегия.

• Будущее управления ЦМВ движется к персонализированной профилактике, основанной на ЦМВ-специфическом клеточно-опосредованном иммунитете. Эта техника может помочь врачам идентифицировать и стратифицировать пациентов по низкому или высокому риску реактивации ЦМВ на основе восстановленной иммунной функции.
• Достижения в иммунологических анализах, особенно в тестах высвобождения интерферона-гамма (IGRAs), позволили измерять ЦМВ-специфические Т-клеточные ответы, коррелирующие с иммунной компетентностью пациента против ЦМВ. Эти анализы могут направлять продолжительность и необходимость профилактики.
• Т-клетки имеют решающее значение для контроля вирусной репликации и прогрессирования заболевания у иммунокомпетентных хозяев. У тяжело иммунокомпрометированных пациентов адаптивный иммунный ответ, опосредованный CD4 и CD8 Т-клетками, нарушен, что способствует активной вирусной репликации.
• После прекращения профилактики риск реактивации и инфекции ЦМВ зависит от индивидуального иммунного ответа и способности контролировать вирусную репликацию. Количественное определение интерферона-гамма (ИФН-γ), высвобождаемого ЦМВ-специфическими Т-клетками, может указывать на восстановленный иммунитет против вируса.
• Примеры коммерческих IGRA: QuantiFERON-CMV и T-spot-CMV. Оба определяют ИФН-γ в цельной крови после стимуляции пептидами ЦМВ.
• Исследования показали ассоциацию между определяемым ответом ИФН-γ (по QuantiFERON-CMV) в конце профилактики и значительно более низкой частотой ЦМВ-заболевания у реципиентов ТСО высокого риска. Исследование REACT показало сильную связь между низким ЦМВ-клеточно-опосредованным иммунитетом (ЦМВ-КОИ) и клинически значимой ЦМВ-инфекцией у реципиентов алло-ТГСК.
• Рандомизированное контролируемое исследование, сравнивающее иммунологически-ориентированную профилактику с режимом фиксированной продолжительности у реципиентов ТСО, показало, что иммунный мониторинг значительно сократил продолжительность противовирусной профилактики, но не было установлено не меньшей эффективности в предотвращении ЦМВ-инфекции.
• Основные ограничения подхода с иммунным мониторингом: отсутствие стандартизированных пороговых значений, отсутствие предопределенных сроков и частоты мониторинга. В группах самого высокого риска универсальная профилактика может препятствовать развитию ЦМВ-КОИ, делая иммунный мониторинг потенциально ненадежным. Требуются дальнейшие исследования.
• Текущие руководства признают будущее использование IGRA и рекомендуют стратификацию риска пациентов после трансплантации с использованием последовательного мониторинга ИФН-γ-продуцирующих ЦМВ-специфических Т-клеток.

Резюме. Эффективное управление ЦМВ у реципиентов трансплантации значительно эволюционировало, перейдя от реактивных к превентивным стратегиям. Несмотря на достижения, остаются проблемы, включая поздние инфекции после профилактики и неопределенность в отношении оптимальной продолжительности лечения. Текущие стратегии поддерживают гибридный подход, сочетающий профилактику и PET, для адаптации управления на основе индивидуальных профилей риска. Однако эти подходы имеют ограничения, особенно в группах высокого риска, где задержка иммунного восстановления осложняет эффективный контроль ЦМВ. Будущее управления ЦМВ заключается в иммунитет-ориентированных стратегиях с использованием иммунологических анализов, таких как IGRA. Эти инструменты оценивают ЦМВ-специфические Т-клеточные ответы, позволяя проводить стратификацию риска и могут способствовать персонализации продолжительности профилактики.