Конспект статьи “Глобальное руководство по диагностике и лечению криптококкоза: инициатива ECMM и ISHAM в сотрудничестве с ASM” (Chang C. et al. Global guideline for the diagnosis and management of cryptococcosis: an initiative of the ECMM and ISHAM in cooperation with the ASM. Lancet Infect Dis 2024; 24: e495–512).

Публикация представляет собой глобальное руководство по диагностике и лечению криптококкоза, разработанное экспертами из различных регионов мира. Это руководство является инициативой Европейской конфедерации медицинской микологии (ECMM) и Международного общества микологии человека и животных (ISHAM) в сотрудничестве с Американским обществом микробиологии (ASM). Оно служит всеобъемлющим синтезом текущих данных о криптококкозе и стремится облегчить оптимальное принятие клинических решений.

Криптококкоз – это широко распространенная инвазивная грибковая инфекция, которая является основной причиной смертности и заболеваемости, особенно в своей наиболее летальной форме – криптококковом менингите. В 2022 году ВОЗ включила Cryptococcus neoformans в список приоритетных грибковых патогенов. Руководство учитывает сложности, связанные с многообразием клинических синдромов криптококкоза, различными типами пациентов в группе риска и затронутых, а также значительно различающимися условиями ресурсов в клинической практике. Оно основано на наборе основных принципов лечения, признавая при этом практические проблемы доступа к противогрибковым препаратам и ограничения ресурсов, с которыми сталкиваются многие клиницисты и пациенты.

Авторы публикации — это обширный список экспертов из различных медицинских и исследовательских учреждений по всему миру, включая Австралию, Южную Африку, Великобританию, Таиланд, Нидерланды, США, Нигерию, Германию, Тайвань, Францию, Колумбию, Бразилию, Японию, Австрию, Индию и другие. Более 70 международных обществ одобрили содержание, структуру, доказательную базу, рекомендации и прагматическую мудрость этого глобального руководства.

Ключевые принципы.

1. Точное определение клинического синдрома: важно для выбора и продолжительности противогрибковой терапии. Синдромы криптококкоза делятся на поражение центральной нервной системы (ЦНС), диссеминированное заболевание, изолированное легочное заболевание или прямую инокуляцию в кожу.
2. Оптимальная индукционная терапия:
   • Для криптококкового менингита, диссеминированного криптококкоза и тяжелого изолированного легочного криптококкоза в странах с высоким уровнем дохода наиболее оптимальным вариантом индукционной терапии является липосомальный амфотерицин B 3–4 мг/кг ежедневно и флуцитозин 25 мг/кг четыре раза в день.
   • В странах с низким уровнем дохода пациенты с ВИЧ-ассоциированным криптококковым менингитом лучше всего лечатся липосомальным амфотерицином B 10 мг/кг однократно, с 14-дневным курсом флуцитозина 25 мг/кг четыре раза в день и флуконазола 1200 мг ежедневно в качестве индукционной терапии. Эта индукционная терапия не исследовалась при криптококковом менингите, не связанном с ВИЧ, или других не-ЦНС синдромах криптококкоза.
3. Оптимизация исходов: достигается путем предоставления наиболее эффективной противогрибковой терапии, а также предотвращения, мониторинга и управления потенциальной токсичностью. Не следует прекращать или переходить на менее эффективный режим слишком рано или без необходимости.
4. Мониторинг рецидивов: необходимо ожидать и тщательно исследовать рецидивы на предмет их причинности. Следует пересмотреть приверженность противогрибковой терапии и учесть возможные лекарственные взаимодействия. Во время последующего наблюдения за лечением не следует усиливать противогрибковую терапию при стойкой антигенемии в крови (криптококковый антиген в крови), стойко положительном криптококковом антигене в ликворе (ЦСЖ), видимых криптококках в ликворе (без положительной культуры) или аномальных показателях микроскопии или биохимии ликвора, поскольку это не обязательно указывает на микробиологическую неудачу.
5. Адаптация и внедрение руководства: необходимо адаптировать и внедрять данные глобальные рекомендации ECMM к местной практике, постоянно выступая за лучший доступ к противогрибковым препаратам, тщательно изучая новые данные клинических испытаний и пересматривая местные данные для улучшения исходов у пациентов.

Группы высокого риска, клинические проявления и исходы.

• Приобретение и проявления: криптококкоз в основном приобретается путем ингаляции, но проявляется главным образом после периода латентности. Он имеет разнообразные проявления, при этом криптококковый менингит является наиболее распространенным тяжелым проявлением.
• Легочный криптококкоз: часто недодиагностируется и протекает субклинически.
• Диссеминированный криптококкоз: может поражать любой орган тела, что требует тщательной клинической оценки, даже у, казалось бы, бессимптомных лиц.
• Классические группы риска: включают людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ) и реципиентов трансплантации солидных органов (ТСО).
• Новые группы риска: лица с другими иммуносупрессивными состояниями или получающие иммуносупрессивные препараты, а также, предположительно, иммунокомпетентные люди, также страдают от криптококкоза.
• Заболеваемость и смертность: смертность от криптококкового менингоэнцефалита высока, варьируя от 24% до 47% через 10 недель. Самое высокое бремя заболевания приходится на страны с низким и средним уровнем дохода, особенно в странах Африки к югу от Сахары, где ВИЧ и СПИД являются доминирующим фактором риска. Те, кто переживает криптококкоз, сообщают о значительной заболеваемости, варьирующей от 10% до 70% в зависимости от синдрома заболевания и его тяжести, основных предрасполагающих состояний хозяина и системы здравоохранения, в которой лечится пациент.

Дрожжи, вызывающие криптококкоз, и диагностические методы.

• Основные возбудители: комплекс видов Cryptococcus neoformans является преобладающим возбудителем криптококкоза у людей, живущих с ВИЧ, а комплекс видов Cryptococcus gattii чаще вызывает заболевание у людей, которые, как считается, являются иммунокомпетентными.
• Предрасположенность видов: хотя оба могут вызывать схожий широкий спектр синдромов криптококкоза, C. neoformans имеет предрасположенность к заболеваниям ЦНС, а C. gattii чаще ассоциируется с легочными заболеваниями и крупными криптококкомами.
• Диагностические методы: методы диагностики для установления диагноза, степени, тяжести и прогноза криптококкоза постоянно развиваются. Центральное значение для диагностики криптококкоза имеют микроскопия и культура осадка спинномозговой жидкости (ЦСЖ) после центрифугирования и культура крови, сопровождаемые тестированием криптококкового антигена в ЦСЖ и крови (т.е. сыворотке, плазме или цельной крови) (наиболее часто с помощью латерального проточного анализа) и радиологические исследования.
• Рекомендации по диагностике: все пациенты с подозреваемым или подтвержденным криптококкозом (включая криптококковую антигенемию) требуют клинической оценки на предмет поражения ЦНС, легких и других органов. Исследования на диссеминированное заболевание должны включать: люмбальную пункцию с измерением давления открытия ЦСЖ, уровня глюкозы, белка, количества клеток, микроскопии и культуры, а также количественного определения криптококкового антигена в ЦСЖ; количественное определение криптококкового антигена в крови и посевы крови, мокроты (или других респираторных образцов) или других пораженных участков; визуализацию головного мозга (предпочтительно МРТ) и грудной клетки (предпочтительно КТ).

Скрининг, первичная профилактика и превентивная терапия.

• Скрининг: подтверждающие данные для скрининга на криптококкоз ограничены людьми, живущими с ВИЧ, и зависят от определения криптококкового антигена в крови с помощью латерального проточного анализа. У взрослых, живущих с ВИЧ, которые не принимают антиретровирусную терапию (АРТ) или после периода прекращения АРТ с количеством CD4-клеток менее 200 на мм³, обязательно: латеральный проточный анализ криптококкового антигена в крови для скрининга на криптококкоз, и при положительном результате следует измерить титр криптококкового антигена. Все пациенты с криптококковой антигенемией должны быть тщательно обследованы на криптококкоз и лечены соответствующим образом.
• Лечение бессимптомной антигенемии: у людей, живущих с ВИЧ, которые имеют бессимптомную криптококковую антигенемию, но без клинического криптококкоза после тщательного обследования (включая как минимум люмбальную пункцию), рекомендуется флуконазол 1200 мг ежедневно в течение 2 недель (когда может быть начата АРТ), затем флуконазол 800 мг ежедневно в течение 8 недель и 200 мг ежедневно после этого в течение 6 месяцев.
• Первичная профилактика: в клинических условиях, где скрининг криптококкового антигена с помощью латерального проточного анализа недоступен, рекомендуется универсальная первичная профилактика флуконазолом 100 мг ежедневно у людей, живущих с ВИЧ в высоко эндемичных районах с количеством CD4-клеток менее 200 на мм³.
• Пациенты без ВИЧ: рутинный скрининг криптококкового антигена в крови, первичная профилактика и превентивная терапия не рекомендуются.

Криптококковый менингит и криптококкоз ЦНС.

Индукционная Терапия.

• ВИЧ-ассоциированный криптококковый менингит:
  • Стандартная терапия в странах с высоким доходом: липосомальный амфотерицин B 3–4 мг/кг ежедневно и флуцитозин 25 мг/кг четыре раза в день в течение 2 недель. Эта комбинация показала преимущество в выживаемости по сравнению с амфотерицином B в монотерапии.
  • Оптимизированная терапия в странах с низким доходом: единоразовая доза липосомального амфотерицина B 10 мг/кг с 14-дневным курсом флуцитозина 25 мг/кг четыре раза в день и флуконазола 1200 мг ежедневно. Этот режим, известный как режим AMBITION-cm, продемонстрировал не меньшую эффективность с лучшей переносимостью по сравнению с предыдущими рекомендациями ВОЗ.
  • Исторические режимы: ранее использовались флуконазол в монотерапии (высокая смертность), а также комбинации флуконазола с флуцитозином или короткими курсами амфотерицина B.
• Применимость AMBITION-cm: применимость исследований ACTA и AMBITION-cm к условиям стран с высоким уровнем дохода и не-ВИЧ популяциям спорна, так как стандартный режим там отличается. В США отмечались низкие показатели острой стационарной смертности от криптококкового менингита (10,5% при ВИЧ-криптококковом менингите и 13,3% при не-ВИЧ криптококковом менингите). Использование высокодозного флуконазола и флуцитозина в качестве основы индукционной терапии в исследовании AMBITION-cm может быть не прагматичным в странах с высоким уровнем дохода из-за сопутствующих заболеваний, потенциальных лекарственных взаимодействий и меньшей терпимости к риску гепатотоксичности.
• Общие рекомендации по индукционной терапии:
  • Следует рассмотреть возможность проведения люмбальной пункции в конце первой или второй недели индукционной терапии для проверки стерильности ЦСЖ до начала АРТ.
  • Следует рассмотреть возможность продления индукционной терапии, если культура ЦСЖ остается положительной через 2 недели.
  • При инфекции ЦНС, вызванной Cryptococcus gattii, у не-ВИЧ пациентов или при криптококкоме ЦНС, следует рассмотреть продление индукционной терапии до 4–6 недель.
• Мониторинг токсичности: рекомендуется стационарное лечение в течение первых 1–2 недель для управления основными ранними осложнениями. Использование амфотерицина B и липосомального амфотерицина B должно сопровождаться прегидратацией и агрессивной заместительной терапией калием и магнием. Рекомендуются частые (не реже, чем через день) полные анализы крови, почечные функциональные пробы и измерения электролитов. Функциональные пробы печени на исходном уровне и как минимум еженедельно также рекомендуются.

Консолидационная и поддерживающая терапия.

• Консолидационная терапия (8 недель): флуконазол 400–800 мг ежедневно. Доза 800 мг предпочтительна в странах с низким уровнем дохода, где используются субоптимальные противогрибковые режимы.
• Поддерживающая терапия (12 месяцев или до восстановления иммунитета): Флуконазол 200 мг ежедневно. Эта доза показала высокую эффективность в предотвращении рецидивов.
• Альтернативные азолы: в редких случаях триазолы, такие как вориконазол, позаконазол или изавуконазол, используются в качестве альтернативы флуконазолу из-за опасений относительно резистентности к флуконазолу, токсичности или лекарственных взаимодействий. Однако ни один из новых триазолов не был официально испытан при криптококкозе.
• Прекращение поддерживающей терапии: низкая частота рецидивов криптококкового менингита наблюдается после минимум 1 года противогрибковой терапии у людей, живущих с ВИЧ, которые стабильно принимают АРТ, имеют подавленную вирусную нагрузку или количество CD4-клеток более 100 клеток/мм³. При падении количества CD4-клеток до менее 100 клеток/мм³ поддерживающую терапию следует возобновить.

Сопутствующая терапия

• Неэффективные/вредные: за последнее десятилетие испытания адъювантной терапии при ВИЧ-ассоциированном криптококковом менингите показали неэффективность, а в некоторых случаях вредность. К ним относятся высокие дозы дексаметазона, сертралин и тамоксифен. Рутинное использование высоких доз дексаметазона не рекомендуется.
• Интерферон-γ: дебаты относительно адъювантного экзогенного интерферона (ИФН)-γ остаются неразрешенными. Некоторые исследования предполагали более быструю элиминацию дрожжей из ЦСЖ, но необходимы дальнейшие исследования.
• Дексаметазон для особых показаний: короткий курс дексаметазона может быть рассмотрен для специфических показаний, таких как симптоматические объемные образования в ЦНС с окружающим отеком или масс-эффектом, и церебральный васкулит.

Криптококковый менингит у реципиентов трансплантации солидных органов (ТСО).

• Заболеваемость и смертность: криптококкоз является третьей по распространенности инвазивной грибковой инфекцией у реципиентов ТСО.
• Сроки и источник: большинство случаев криптококкоза у ТСО происходят поздно (месяцы или годы после трансплантации) и связаны с реактивированным заболеванием; однако были описаны случаи инфекций, передаваемых от донора.
• Факторы риска: препараты, подавляющие отторжение, варьируются по степени иммуносупрессии. Реципиенты трансплантации сердца и тонкой кишки имеют самый высокий риск криптококкового менингита.
• Клинические проявления: доминируют ЦНС и легочный криптококкоз, но сообщались и необычные проявления, включая кожные заболевания и перикардит.
• Диагностика: криптококковый антиген в крови может быть отрицательным у реципиентов ТСО с криптококкозом, особенно у тех, кто имеет единичные легочные узелки или у реципиентов трансплантации легких.
• Лечение: отсутствуют рандомизированные клинические исследования, специально нацеленные на реципиентов ТСО; поэтому рекомендации экстраполируются из данных по людям, живущим с ВИЧ. Липидные формы амфотерицина B значительно улучшают исход у реципиентов ТСО с криптококкозом ЦНС. Режим AMBITION-cm не изучался у не-ВИЧ пациентов.
• Иммуносупрессия: резкое снижение дозировки иммуносупрессоров может привести к развитию C-IRIS. Дозы иммуносупрессантов должны тщательно регулироваться, чтобы обеспечить эффективное уничтожение дрожжей, но должны снижаться медленно, чтобы избежать провокации C-IRIS.

Криптококковый менингит у людей без ВИЧ или ТСО.

• Гетерогенность группы: эта группа включает как, казалось бы, здоровых людей, так и пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями или циррозом печени.
• Терапевтические принципы: зеркально отражают лечение криптококкового менингита в странах с высоким уровнем дохода, с липосомальным амфотерицином B 3–4 мг/кг ежедневно и флуцитозином 25 мг/кг четыре раза в день в качестве индукционной терапии.
• Продление терапии: индукционная терапия может быть продлена у пациентов с постоянно положительными культурами ЦСЖ или стойкими симптомами через 2 недели.

Легочный криптококкоз.

• Отсутствие РКИ: отсутствуют рандомизированные исследования лечения легочного криптококкоза.
• Лечение в зависимости от тяжести: для пациентов с криптококкемией и признаками поражения ЦНС, тех, у кого титры криптококкового антигена в крови превышают 1:512 (или в десять раз выше при латеральном проточном анализе), или с тяжелым легочным заболеванием следует применять лечение, как при криптококковом менингите.
• Изолированное легкое заболевание: пациенты с легким изолированным легочным заболеванием без криптококкомы успешно лечились монотерапией флуконазолом в дозе 400 мг ежедневно в течение 6–12 месяцев.
• Колонизация: некоторые клиницисты предпочитают выжидательную тактику и не лечат бессимптомных иммунокомпетентных людей, у которых случайно обнаружены Cryptococcus spp. в мокроте и отсутствуют радиологические признаки легочного криптококкоза, считая это колонизацией дыхательных путей. Рекомендуется регулярное наблюдение, особенно при будущей иммуносупрессии.

Внелегочное и не-ЦНС заболевание.

• Диссеминация: криптококкоз может поражать любой орган после гематогенной диссеминации. Отсутствие документированной фунгемии не исключает диссеминации.
• Лечение: за исключением прямой инокуляции в кожу после травмы, внелегочное заболевание по определению является диссеминированным и обычно требует рассмотрения агрессивной индукционной терапии.
• Специфические проявления:
  • Глазной криптококкоз: может возникнуть, но необычен и требует формального офтальмологического документирования и лечения.
  • Изолированный скелетный остеомиелит: редок и часто требует комбинированного хирургического и медицинского подхода.
  • Поражения кожи: могут быть полиморфными.
• Криптококкемия: рекомендуется лечить так же, как и заболевание ЦНС.
• Первичный кожный криптококкоз (прямая инокуляция): рекомендуется флуконазол 400 мг ежедневно в течение 3–6 месяцев или до заживления.

Специфические проблемы ведения.

Повышенное внутричерепное давление (ВЧД).

• Влияние: повышенное ВЧД связано с высокой нагрузкой криптококков, что приводит как к острым, так и к хроническим симптомам и признакам (например, потере зрения и слуха) и снижению краткосрочной выживаемости.
• Управление:
  • Давление открытия должно измеряться при каждой люмбальной пункции у пациентов с криптококковым менингитом.
  • Острое симптоматическое повышение ВЧД (≥20 см ЦСЖ) должно управляться ежедневными терапевтическими люмбальными пункциями (т.е. удалением достаточного количества ЦСЖ, обычно около 20–30 мл), чтобы снизить давление до 50% от давления открытия или до нормального давления ≤20 см ЦСЖ.
  • Рекомендуется плановая терапевтическая люмбальная пункция через 48–72 часа после первоначальной люмбальной пункции или через 7 дней, независимо от первоначального давления открытия.
  • Стойкое повышенное симптоматическое ВЧД, несмотря на терапевтические люмбальные пункции, должно управляться хирургической декомпрессией с помощью временного поясничного дренажа, шунтирования или вентрикулостомии.
  • Медицинские методы лечения, включая ацетазоламид, маннитол и кортикостероиды, могут быть вредными.

Время начала АРТ у людей с ВИЧ.

• Оптимальное время: является спорным.
• Исследования: четыре рандомизированных исследования в странах с низким уровнем дохода показали, что начало АРТ в течение 2 недель после презентации криптококкового менингита слишком рано в условиях субоптимальной противогрибковой терапии, и что задержка начала АРТ на 4–6 недель снижает частоту C-IRIS и смертность.
• Факторы для индивидуализации: разрешение симптомов и признаков криптококкового менингита, нормализация внутричерепного давления, достижение стерильности ЦСЖ, успешное выявление и лечение сопутствующих инфекций, готовность пациента к АРТ и местный опыт управления C-IRIS.
• Стерильность ЦСЖ: следует по возможности обеспечить отрицательный результат культуры ЦСЖ на криптококк до начала АРТ.
• Изолированный легочный криптококкоз/бессимптомная антигенемия: пациенты с этими состояниями могут начинать АРТ раньше (например, через 2 недели).
• Ингибиторы интегразы: ранние опасения, что мощные ингибиторы интегразы увеличивают риск C-IRIS, были опровергнуты.

Резистентность к противогрибковым препаратам.

• Флуцитозин: развитие вторичной резистентности к флуцитозину распространено при его использовании в монотерапии, что требует его применения в комбинации с другим препаратом.
• Полиены (амфотерицин B): приобретенная резистентность редка.
• Флуконазол: возникновение резистентности к флуконазолу вызывает озабоченность. Монотерапия флуконазолом в качестве индукционной терапии связана с развитием вторичной резистентности.
• МИК: отсутствуют клинические предельные значения МИК для флуконазола в отношении Cryptococcus spp., и недостаточно данных, чтобы предполагать, что высокие МИК означают худшие исходы. Повышение МИК более чем в два раза во время лечения может указывать на развитие резистентности и необходимость более тщательного клинического мониторинга.
• Лечение резистентности: для изолятов с резистентностью к флуконазолу или развивающейся резистентностью рекомендуется рассмотреть длительный курс (например, 4 недели) индукционной терапии амфотерицином B (1 мг/кг ежедневно) или высокими дозами липосомального амфотерицина B (3–6 мг/кг ежедневно) вместе с флуцитозином. В качестве консолидационной или поддерживающей терапии можно рассмотреть амфотерицин B 1 мг/кг еженедельно или липосомальный амфотерицин B 3–6 мг/кг еженедельно, а также ежедневный вориконазол, позаконазол, изавуконазол или итраконазол для изолятов без признаков пан-азоловой резистентности, согласно результатам тестирования чувствительности.

Криптококковая персистенция, клинический рецидив и культурально-положительный (микробиологический) рецидив.

• Дифференциальная диагностика: отличить клинический рецидив от стойкой криптококковой инфекции сложно. Клинический рецидив может быть вызван микробиологическим рецидивом, C-IRIS, повышенным внутричерепным давлением (связанным с C-IRIS или нет) или другими инфекционными и неинфекционными причинами (ЦНС и не-ЦНС).
• Полезность антигена: криптококковый антиген сохраняется в ЦСЖ и крови, поэтому он мало пригоден для принятия клинических решений. Не следует усиливать противогрибковую терапию при стойкой антигенемии в крови, стойко положительном криптококковом антигене в ЦСЖ, видимых криптококках в ЦСЖ (без положительной культуры) или аномальных показателях микроскопии или биохимии ЦСЖ.
• Причины рецидива: большинство случаев культурально-положительного (микробиологического) рецидива происходят рано и являются результатом неадекватной или субоптимальной индукционной терапии, или раннего прекращения консолидационной или поддерживающей терапии.
• Управление: тщательно расследовать причину (ЦНС и не-ЦНС, инфекционную и неинфекционную) в случаях явного клинического рецидива. Включая КТ или МРТ головного мозга, люмбальную пункцию для измерения давления открытия и анализы ЦСЖ, включая микроскопию и культуру. Необходимо проверить приверженность противогрибковой терапии, АРТ, иммуносупрессорам и другим препаратам, а также рассмотреть лекарственные взаимодействия.
• Тестирование чувствительности: при культурально-положительной (микробиологической) персистирующей или рецидивирующей инфекции, тестирование чувствительности к противогрибковым препаратам должно проводиться одновременно для всех первичных и рецидивных изолятов.

Криптококковый синдром восстановления иммунитета (C-IRIS).

• Проявление: описан у людей, живущих с ВИЧ, обычно между 2 неделями и 3 месяцами после начала АРТ. Пациенты развивают преувеличенные симптомы и признаки или атипичное воспаление, напоминающее парадоксальный рецидив. C-IRIS также может возникнуть в условиях восстановления иммунитета или отмены иммуносупрессантов, а также у, казалось бы, иммунокомпетентных лиц как постинфекционный воспалительный синдром иммунного ответа (PIIRS).
• Диагностика: диагностируется путем исключения, поскольку отсутствует диагностический биомаркер.
• Управление:
  • Включает терапевтическую люмбальную пункцию и симптоматическую терапию (анальгетики, противорвотные, противоэпилептические).
  • Продолжать противогрибковую терапию.
  • При тяжелом C-IRIS часто используются кортикостероиды для подавления воспаления. Преднизолон/преднизон (0,5–1,0 мг/кг ежедневно) или дексаметазон (0,2–0,3 мг/кг ежедневно), с постепенным снижением дозы в течение 4–6 недель, могут быть рассмотрены у тех, кто имеет стойкие симптомы и не реагирует на терапевтические люмбальные пункции.
  • Не следует прекращать АРТ.
  • Случаи стероидорезистентного или рецидивирующего C-IRIS следует обсуждать с экспертами.
  • Стероиды могут быть рассмотрены при PIIRS.

Cryptococcus gattii.

• Распространенность: около 50–70% инфекций C. gattii встречаются у, предположительно, иммунокомпетентных хозяев.
• Факторы риска: сообщаются аутоантитела к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору и идиопатическая лимфопения CD4-клеток.
• Диагностика: не все коммерческие латеральные проточные анализы способны обнаружить заболевание, вызванное C. gattii.
• Лечение: противогрибковые препараты, используемые для лечения, те же, что и для C. neoformans. Однако в некоторых случаях не-ВИЧ-ассоциированного менингита, вызванного C. gattii, может потребоваться 4–6 недель индукционной терапии. Раннее шунтирование ЦСЖ показано при обструктивной хронической гидроцефалии.

Криптококкомы.

• Локализация: преимущественно встречаются в легких и головном мозге и чаще при инфекции C. gattii.
• Проявления: криптококкомы ЦНС могут проявляться неврологическими дефицитами или повышенным внутричерепным давлением, что требует срочного лечения.
• Управление: кортикостероиды и хирургическая резекция могут быть полезны.
• Радиологические находки: радиологические поражения могут сохраняться неопределенно долго, несмотря на клиническое и микробиологическое излечение. Не следует продлевать или усиливать терапию при сохранении радиологических изменений при отсутствии новых или ухудшающихся симптомов или признаков.
• Рекомендации по ЦНС криптококкоме: следует рассмотреть продление индукционной терапии ЦНС до 4–6 недель. Также следует рассмотреть кортикостероиды для больших криптококком с окружающим масс-эффектом или если неврологические симптомы и признаки на церебральных изображениях ухудшаются, несмотря на хороший микробиологический ответ.

Штаммы криптококков, отличные от C.neoformans и C.gattii.

• Распространенность: имеются отдельные сообщения о случаях и небольшие серии случаев инфекций, вызванных криптококками, отличными от C. neoformans и C. gattii, преимущественно у иммуносупрессированных пациентов.
• Основные виды: Papiliotrema laurentii (ранее Cryptococcus laurentii) и Naganishia albida (ранее Cryptococcus albidus) составляют около 80% инвазивных инфекций в этой группе и обычно поражают кожу, легкие, кровоток или ЦНС.
• Диагностика: важно отличать колонизацию (особенно кожи, дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта) от истинного заболевания. Лаборатории могут ошибочно идентифицировать другие дрожжи как P. laurentii или N. albida на основе неточных коммерческих методов идентификации.
• Чувствительность к препаратам: документированы повышенные МИК к флуцитозину, флуконазолу и другим азолам для некоторых изолятов, но их клиническое значение неясно.
• Лечение: при ЦНС или диссеминированном заболевании следует лечить так же, как инфекцию ЦНС, вызванную C. neoformans.

Криптококкоз при беременности.

• Время и исход: большинство случаев криптококкоза при беременности происходят в третьем триместре или после родов. Материнская смертность от диссеминированного криптококкоза составляет примерно 25%, и менее 50% женщин донашивают беременность до срока.
• Безопасность противогрибковых препаратов:
  • Амфотерицин B и липосомальный амфотерицин B: считаются безопасными во время беременности (категория B) и являются основой лечения.
  • Флуцитозин: Отнесен FDA США к категории C из-за его прямого воздействия на метаболизм РНК и ДНК.
  • Флуконазол: отнесен к категории D из-за повышенного риска скелетно-мышечных пороков развития, тетрады Фалло и спонтанных абортов.
• Рекомендации: следует избегать использования флуцитозина и флуконазола во время беременности, особенно в первом триместре; их использование во втором и третьем триместре требует тщательной индивидуальной оценки риска и пользы. Флуконазол может быть использован после родов, несмотря на его выделение в грудное молоко.

Педиатрический криптококкоз.

• Необходимость исследований: существует явная потребность в педиатрических исследованиях криптококкоза.
• Проявления: заболевания ЦНС, по-видимому, преобладают в педиатрии, но заболевания, не связанные с ЦНС, вероятно, недооцениваются.
• Рекомендации: экстраполируются из исследований у взрослых популяций. Дозировка противогрибковых препаратов требует особого внимания для педиатрических пациентов.
• Дозировка (ЦНС или диссеминированное заболевание):
  • Индукция: амфотерицин B 1 мг/кг ежедневно или липосомальный амфотерицин B 3–4 мг/кг ежедневно плюс флуцитозин (100–150 мг/кг ежедневно в 4 разделенных дозах) в течение 2 недель.
  • Консолидация: флуконазол 12 мг/кг (максимум 800 мг) ежедневно в течение 8 недель.
  • Поддерживающая терапия: флуконазол 6 мг/кг ежедневно (максимум 800 мг) в течение 6–12 месяцев.
• Скрининг: рекомендуется для детей старше 10 лет, живущих с ВИЧ, в районах с высокой распространенностью заболевания.

Выводы

Ведение криптококкоза является сложной задачей. Соблюдение рекомендаций по клинической практике может улучшить исходы. Несмотря на значительное развитие доказательной базы из рандомизированных контролируемых исследований за последние 20 лет, существуют значительные неудовлетворенные потребности. Решение этих проблем особенно важно в странах с низким уровнем дохода, где бремя болезни высоко, а доступ к противогрибковой терапии неадекватен. Аналогичным образом, необходимы дополнительные клинические исследования в странах с высоким уровнем дохода, где изменяются профили риска хозяина и признается все большее количество проявлений криптококкоза, что требует более нюансированных и индивидуализированных планов лечения.