Конспект статьи «Хронический гепатит В в 2025 году: диагностика, лечение и будущие направления» (Watson AG et al. Chronic hepatitis B in 2025: diagnosis, treatment and future directions. Clinical Medicine 2025; 25:100527).

Введение.

1. Глобальное бремя болезни.

Хроническая инфекция вирусом гепатита B (ВГВ) остается одной из главных проблем мирового здравоохранения.

• Статистика: инфекцией затронуто более 250 миллионов человек по всему миру. Ежегодно регистрируется около 900 000 смертей, вызванных осложнениями, такими как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК).
• Сравнение с гепатитом C: авторы отмечают контраст с лечением гепатита C, где появление противовирусных препаратов прямого действия (ППД) произвело революцию. Для ХГВ подобные излечивающие схемы все еще находятся в стадии разработки.

2. Проблемы распространения и диагностики.

Несмотря на наличие высокоэффективной вакцины, вирус продолжает распространяться.

• Пути передачи: особую роль играет перинатальная передача в регионах с высокой распространенностью инфекции.
• Барьеры: неадекватный скрининг и препятствия в доступе к медицинской помощи приводят к упущенным возможностям для диагностики и раннего вмешательства.
• Ситуация в Великобритании: по оценкам, в стране хронически инфицировано до 260 000 человек (преимущественно среди мигрантов), однако лишь небольшая часть этих людей вовлечена в систему медицинской помощи.

3. Смена парадигмы (рекомендации EASL 2025).

Введение в обзор подчеркивает значимость рекомендаций Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) 2025 года, которые знаменуют собой начало новой эры в ведении пациентов.

• Сдвиг в стратегии: происходит переход к конечной по времени терапии (finite therapy), стратификации рисков на основе биомаркеров и индивидуализированным решениям о лечении.
• Цель лечения: в качестве конечной цели терапии теперь рассматривается функциональное излечение, определяемое как устойчивая потеря поверхностного антигена (HBsAg).
• Перспективы: эти изменения открывают возможности для более ранней диагностики, улучшенного мониторинга и более точного назначения лечения.

Эпидемиология и естественное течение.

1. Биологическая основа хронической инфекции.

ВГВ является гепатотропным ДНК-вирусом. Ключевой особенностью его жизненного цикла, определяющей хронический характер инфекции и сложность полного излечения, является формирование ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA/кцкДНК).

• Локализация: кцкДНК персистирует в ядре гепатоцитов.
• Функция: она выступает в качестве стабильной матрицы (шаблона) для репликации вируса и производства вирусных белков. Именно стабильность этой формы вирусного генома делает его эрадикацию (полное удаление из организма) крайне сложной задачей.

2. Естественное течение и фазы заболевания

Естественное течение хронического гепатита B (ХГВ) представляет собой процесс, состоящий из динамических и перекрывающихся клинических фаз. Эти фазы формируются под влиянием трех основных факторов: иммунного ответа хозяина, уровня вирусной репликации и возраста на момент инфицирования.

Авторы описывают классическую последовательность смены фаз, особенно характерную для перинатального пути передачи:

А. HBeAg-позитивная хроническая инфекция (ранее «фаза иммунной толерантности»)

• Контекст: чаще всего наблюдается при перинатальной передаче вируса (от матери к ребенку), которая распространена в Азии и Африке.
• Характеристики:
  • Высокий уровень HBV ДНК.
  • Нормальный уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ).
• Длительность: эта фаза может сохраняться в течение десятилетий.

Б. HBeAg-позитивный хронический гепатит (ранее «фаза иммунного очищения»)

• Механизм: со временем иммунное распознавание вируса организмом может усилиться.
• Характеристики:
  • Повышение уровня АЛТ (отражает повреждение гепатоцитов иммунной системой).
  • Флуктуирующие (колеблющиеся) уровни HBV ДНК.
• Последствия: в этой фазе происходит активное воспаление и повреждение печени.

В. HBeAg-негативная хроническая инфекция (ранее «неактивное носительство»)

• Переход: пациенты могут перейти в это состояние после сероконверсии по HBeAg.
• Характеристики:
  • Низкий уровень HBV ДНК.
  • Нормальный уровень АЛТ.

Г. HBeAg-негативный хронический гепатит

• Механизм: возникает вследствие мутаций вируса в зонах pre-core или basal core promoter. Эти мутации позволяют вирусу реплицироваться без производства HBeAg.
• Характеристики:
  • Флуктуирующая виремия (наличие вируса в крови).
  • Воспаление печени (гепатит).

3. Непредсказуемость течения и скрытая угроза

Авторы особо подчеркивают коварство естественного течения ХГВ:

• Скрытая прогрессия: переходы между фазами часто непредсказуемы и могут протекать бессимптомно («молча»).
• Риск фиброза: значительный фиброз или даже цирроз печени могут развиваться у пациентов при отсутствии внешних симптомов или даже при нормальных показателях печеночных ферментов. Это диктует необходимость тщательного мониторинга вне зависимости от текущей фазы и самочувствия пациента.

Диагностика и первичная оценка.

1. Критерии диагностики и показания к скринингу.

Диагноз хронического гепатита B (ХГВ) устанавливается на основании персистенции (сохранения) поверхностного антигена гепатита B (HBsAg) в течение более 6 месяцев.

Скринингу на HBV инфекцию подлежат лица:

• С отклонениями в показателях печеночных ферментов.
• С клиническими признаками заболеваний печени.
• С повышенным риском инфицирования HBV.
• Пациенты, которым планируется проведение иммуносупрессивной терапии.

2. Комплексное первичное обследование.

После подтверждения диагноза необходимо провести тщательную оценку активности заболевания, стадии фиброза и риска развития осложнений. Выделяют следующие обязательные компоненты первичного обследования,:

• Серологические маркеры: определение HBsAg, HBeAg (е-антиген), anti-HBe (антитела к е-антигену) и anti-HBc (антитела к ядерному антигену).
• Вирусологические маркеры: определение уровня ДНК HBV (вирусная нагрузка).
• Биохимический анализ: АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ, билирубин, МНО (международное нормализованное отношение), альбумин и количество тромбоцитов.
• Стадирование фиброза: использование транзиентной эластографии (FibroScan) или суррогатных сывороточных шкал, таких как FIB-4.
• Визуализация: проведение базового УЗИ печени для оценки узловатости, стеатоза (жирового гепатоза) или наличия очаговых поражений.
• Скрининг коинфекций: все HBsAg-позитивные лица должны быть проверены на наличие ВИЧ, гепатита C (HCV) и гепатита D (HDV).

3. Клиническая оценка и семейный анамнез.

Врачи должны целенаправленно искать признаки:

• внепеченочных проявлений: криоглобулинемия, узелковый полиартериит, гломерулонефрит.
• наличие заболеваний печени или гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у родственников.

4. Распространенная диагностическая ошибка.

Авторы обращают внимание на частую ошибку в практике: направление к гепатологу пациентов с изолированным anti-HBc (при отрицательном HBsAg).

• Такой профиль обычно указывает на перенесенную в прошлом инфекцию (past exposure).
• Эти пациенты не требуют наблюдения у специалиста, за исключением случаев, когда им планируется иммуносупрессивная терапия (из-за риска реактивации).

5. Ограничения стандартных маркеров и новые подходы.

Хотя АЛТ и ДНК HBV остаются краеугольными камнями оценки стадии болезни, их ограничения хорошо известны:

• АЛТ: уровень фермента может оставаться нормальным, несмотря на продолжающуюся гистологическую активность (воспаление).
  • Важное уточнение: верхние границы нормы должны быть скорректированы в соответствии с критериями Prati, специфичными для пола: 19 МЕ/л для женщин и 30 МЕ/л для мужчин.
• ДНК HBV: уровень вирусной нагрузки может недооценивать активность заболевания при HBeAg-негативных формах.

В связи с этим для повышения точности диагностики и принятия решений о лечении все чаще используются новые биомаркеры, такие как количественный HBsAg (qHBsAg) и HBcrAg (антиген, связанный с ядром HBV), которые дают дополнительную информацию о внутрипеченочной активности вируса и иммунном контроле.

Стратификация риска.

Для преодоления ограничений стандартных тестов и более точного выявления пациентов, нуждающихся в лечении, предлагаются следующие подходы:

А. использование критериев Prati для АЛТ. Для корректной оценки воспаления необходимо отказаться от стандартных лабораторных референсных значений в пользу более строгих, специфичных для пола критериев Prati:

• 19 МЕ/л для женщин;
• 30 МЕ/л для мужчин. Превышение этих порогов может указывать на активность болезни даже при формально «нормальных» показателях.

Б. Внедрение новых биомаркеров. Для повышения диагностической точности и принятия решений о терапии (или ее отмене) все чаще используются новые маркеры, которые отражают активность вируса внутри печени (в частности, активность кцкДНК):

• Количественный HBsAg (qHBsAg): помогает в стратификации риска и прогнозировании ответа на лечение.
• HBcrAg (антиген, связанный с ядром HBV): в настоящее время используется преимущественно как исследовательский инструмент, но дает дополнительное понимание внутрипеченочной вирусной активности и иммунного контроля.

Эти меры направлены на то, чтобы не пропустить пациентов со «скрытым» прогрессированием болезни и своевременно начать терапию.

Показания к лечению и сроки.

1. Общая философия: снижение порога.

Не все пациенты с хроническим гепатитом B (ХГВ) нуждаются в немедленном лечении, однако подход к принятию решений стал более агрессивным.

• Смена парадигмы: в последнее десятилетие порог для начала терапии был снижен. Теперь лечение рекомендуется начинать даже без значительного фиброза и в фазах, которые ранее не считались «активным гепатитом».
• Цель: главная задача — не упустить «терапевтическое окно» и предотвратить развитие осложнений.

2. Конкретные показания к началу терапии

Решение о начале лечения базируется на комбинации оценки фиброза, воспаления и факторов риска. Лечение показано при наличии следующих критериев:

А. Выраженность фиброза.

Наличие значимого фиброза является абсолютным показанием к лечению, независимо от уровня АЛТ:

• Метрические показатели: жесткость печени (Liver Stiffness Measurement) при транзиентной эластографии > 7 кПа.
• Гистологическая оценка: Стадия фиброза по шкале METAVIR ≥ F2.

Б. Биохимическая активность (АЛТ).

Для оценки воспаления больше нельзя использовать стандартные референсные значения лабораторий. Необходимо применять строгие, специфичные для пола критерии Prati:

• > 19 МЕ/л для женщин;
• > 30 МЕ/л для мужчин. Превышение этих порогов (в сочетании с другими факторами) рассматривается как показание к терапии.

В. Внепеченочные проявления

Лечение показано пациентам с HBV-ассоциированными системными заболеваниями, такими как HBV-ассоциированный васкулит (например, узелковый полиартериит), гломерулонефрит и т.д.

Г. Факторы риска и коморбидности.

Лечение следует рассмотреть даже при пограничных показателях в случае наличия:

• гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у родственников.
• метаболических факторов (например, метаболически ассоциированной стеатотической болезни печени).

3. Проблема «Иммунной толерантности»

Авторы особо подчеркивают опасность выжидательной тактики у пациентов в фазе HBeAg-позитивной хронической инфекции (ранее называемой «иммунной толерантностью»).

• Риск задержки: откладывание лечения у этих пациентов может привести к упущенным возможностям, так как болезнь может прогрессировать скрыто.
• Группы риска: это особенно критично для пожилых взрослых и пациентов с сопутствующей метаболически ассоциированной жировой болезни печени. Наложение метаболических нарушений на вирусную инфекцию ускоряет развитие фиброза, что делает раннее начало терапии обоснованным.

4. Мониторинг нелеченых пациентов.

Если пациент не соответствует критериям для немедленного начала терапии, его нельзя просто отпустить.

• Регулярная оценка: нелеченые пациенты должны проходить регулярные обследования для выявления прогрессирования болезни и своевременного пересмотра решения о начале противовирусной терапии.
• Цель мониторинга: улучшение исходов заболевания путем своевременного старта лечения при изменении статуса пациента.

5. Цели противовирусной терапии.

Начало лечения преследует иерархию целей:

1. Вирусологический ответ: подавление репликации ДНК HBV.
2. Биохимический ответ: нормализация уровня АЛТ.
3. Серологический ответ: потеря HBeAg (сероконверсия).
4. Конечная цель (функциональное излечение): устойчивая потеря HBsAg с или без появления антител (anti-HBs). Это считается «Святым Граалем» современной терапии.

Варианты лечения и мониторинг.

1. Терапия первой линии: нуклеоз(т)идные аналоги (NAs).

Нуклеоз(т)идные аналоги являются основой современного лечения благодаря их высокой эффективности и безопасности.

• Препараты: к агентам с высоким генетическим барьером к резистентности относятся:
  • Тенофовир дизопроксил фумарат (TDF);
  • Тенофовир алафенамид (TAF);
  • Энтекавир (ETV).
• Характеристики: эти препараты хорошо переносятся пациентами и обеспечивают отличный вирусологический контроль.

Выбор конкретного препарата.

Выбор между Энтекавиром и Тенофовиром (TDF) зависит от клинического профиля пациента:

• Энтекавир (Entecavir) предпочтителен при:
  • Почечной недостаточности;
  • Остеопении или остеопорозе;
  • Гипофосфатемии.
• Тенофовир (TDF) предпочтителен при:
  • Беременности;
  • Коинфекции ВИЧ;
  • Наличии гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) в анамнезе.

2. Терапия пегилированным интерфероном (PEG-IFN alpha)

Это альтернатива нуклеозидным аналогам, представляющая собой терапию ограниченной продолжительности (finite-duration therapy).

• Механизм: усиливает иммунный ответ хозяина.
• Эффективность: может привести к потере HBeAg или HBsAg.
• Идеальный кандидат: молодые пациенты с HBeAg-позитивным статусом, имеющие высокий уровень АЛТ и низкую вирусную нагрузку.
• Ограничения: в настоящее время редко используется вне клинических испытаний из-за профиля безопасности. Пациенты требуют частого мониторинга на предмет цитопении (снижения клеток крови), расстройств настроения и аутоиммунных явлений.

3. Эффективность и длительность лечения.

• Вирусологический контроль: NAs достигают отличного подавления вируса.
• Функциональное излечение: Потеря HBsAg (основная цель) происходит редко — менее чем у 5% пролеченных пациентов в течение 5–10 лет терапии.
• Длительность: из-за низкого процента функционального излечения часто требуется длительная терапия, особенно у пациентов с циррозом или высоким риском рецидива.

4. Мониторинг пациентов.

Регулярное наблюдение критически важно как для тех, кто получает лечение, так и для тех, кто пока не нуждается в терапии.

• Пациенты на терапии:
  • Частота: каждые 3–6 месяцев.
  • Необходимые тесты: Уровень АЛТ, ДНК HBV и функция почек (особенно важно для пациентов, принимающих TDF).
• Пациенты без терапии:
  • Требуют постоянного надзора (surveillance) для выявления переходов между фазами заболевания и прогрессирования фиброза.

Прекращение лечения.

В разделе «Прекращение лечения» (Treatment discontinuation) авторы обзора, опираясь на рекомендации EASL 2025, описывают условия, при которых возможна безопасная отмена нуклеоз(т)идных аналогов (NAs). Подчеркивается, что это решение должно приниматься только специалистами, имеющими опыт в лечении гепатита B, и требует строгого соблюдения критериев отбора пациентов и мониторинга.

1. Общие принципы прекращения терапии.

Отмена препаратов рассматривается в зависимости от статуса цирроза и серологических показателей:

• Пациенты без цирроза: прекращение лечения возможно после подтвержденной потери HBsAg.
• Пациенты с компенсированным циррозом: отмена допустима только при потере HBsAg, если:
  • Есть подтвержденная сероконверсия (появление anti-HBs);
  • ИЛИ наблюдается устойчивая потеря HBsAg после 12 месяцев консолидирующей терапии.

2. Группы, которым отмена не рекомендована.

Авторы четко обозначают группы пациентов, для которых риски отмены превышают пользу:

• HBeAg-позитивные пациенты: прекращение терапии NAs не рекомендуется.
• Декомпенсированный цирроз: доказательная база для отмены слабая. Большинство руководств рекомендуют бессрочное продолжение терапии независимо от сероконверсии anti-HBs из-за высокого риска рецидива и декомпенсации функции печени. Отмена в таких случаях не советуется вне рамок исследовательских протоколов.

3. Новые критерии EASL 2025 (HBeAg-негативные пациенты без цирроза).

Значительной эволюцией в рекомендациях 2025 года стало введение структурированных критериев для прекращения терапии у отобранных HBeAg-негативных пациентов без цирроза. Для рассмотрения возможности отмены NAs необходимо выполнение трех условий,:

1. Длительность супрессии: не менее 3 лет неопределяемого уровня ДНК HBV.
2. Уровень qHBsAg (количественный HBsAg):
   • < 100 МЕ/мл для азиатских популяций;
   • < 1 000 МЕ/мл для европеоидных  популяций.
3. Возможность наблюдения: гарантированная способность пациента проходить тщательный мониторинг после отмены препаратов.

4. Мониторинг после отмены.

Безопасность прекращения лечения зависит от частоты наблюдения, особенно в первый год, когда риск рецидива наиболее высок.

• Частота: каждые 1–3 месяца в течение первого года после отмены.
• Необходимые тесты: ДНК HBV, АЛТ и количественный HBsAg (qHBsAg).
• Дополнительные маркеры: HBcrAg и РНК HBV могут дать дополнительную информацию об остаточной вирусной активности и риске рецидива.

5. Ожидаемые результаты.

Целью прекращения лечения является не только освобождение от приема таблеток, но и попытка иммунной системы взять вирус под контроль.

• Ремиссия: примерно 20–30% пациентов достигают устойчивого вирусологического контроля без препаратов.
• Функциональное излечение: у меньшей части пациентов отмена терапии может спровоцировать потерю HBsAg (функциональное излечение), что является наилучшим исходом.

Авторы резюмируют, что прекращение лечения требует тщательного обсуждения с пациентом и должно проводиться в контролируемых клинических условиях.

Биомаркеры в ведении хронического гепатита B.

Эти инструменты позволяют перейти от общего подхода к персонализированной медицине, обеспечивая более точную стратификацию рисков и прогнозирование исходов.

Хотя эти биомаркеры пока не являются повсеместно доступными в рутинной клинической практике, они все чаще применяются в специализированных центрах и клинических испытаниях.

1. Количественный поверхностный антиген (Quantitative HBsAg / qHBsAg).

Этот маркер играет центральную роль в новых рекомендациях, особенно при решении вопроса о прекращении терапии.

• Биологическое значение:
  • При HBeAg-позитивном заболевании уровень qHBsAg коррелирует с активностью ковалентно замкнутой кольцевой ДНК (cccDNA/кцкДНК) вируса.
  • При HBeAg-негативных фазах HBsAg в основном продуцируется из интегрированной ДНК вируса, поэтому его корреляция с активностью кцкДНК становится слабее.
• Клиническое применение:
  • Определение фазы болезни: уровень qHBsAg частично коррелирует со стадией инфекции, помогая уточнить статус пациента.
  • Прогноз ответа на интерфероны: используется для предсказания вероятности успеха терапии пегилированным интерфероном.
  • Критерий для отмены нуклеозидных аналогов (NAs): это одно из главных практических применений. Согласно новым рекомендациям EASL 2025, низкий уровень qHBsAg (в сочетании с подавленной ДНК HBV) позволяет рассмотреть возможность безопасного прекращения лечения у HBeAg-негативных пациентов без цирроза. Пороговые значения составляют:
    • < 100 МЕ/мл для азиатских популяций;
    • < 1 000 МЕ/мл для европеоидных популяций.

2. Антиген, связанный с ядром HBV (HBV core-related antigen / HBcrAg).

HBcrAg представляет собой композитный биомаркер, который дает уникальное представление о репликативной активности вируса.

• Состав: он объединяет три белка, кодируемых геном precore/core:
  1. Коровый антиген гепатита B (HBcAg).
  2. Е-антиген гепатита B (HBeAg).
  3. Прекор-белок 22 кДа (p22cr).

• • Примечание: HBcAg транслируется с прегеномной РНК, тогда как HBeAg и p22cr — с прекор-РНК.

• Биологическое значение: уровень HBcrAg коррелирует с внутрипеченочным содержанием кцкДНК и репликативной способностью вируса.
• Клиническое применение:

• • Оценка остаточной активности: позволяет оценить активность вируса даже при низких уровнях ДНК HBV.
  • Прогноз рецидива: помогает оценить риск рецидива после отмены терапии.
  • Диагностика «у постели больного»: показал хорошие результаты в качестве экспресс-теста (point-of-care) для выявления высокой вирусной нагрузки в странах с низким и средним уровнем дохода, где доступ к ПЦР ограничен.

3. РНК вируса гепатита B (HBV RNA).

Этот маркер отражает транскрипционную активность вируса.

• Биологическое значение: сывороточная HBV РНК служит суррогатным маркером наличия прегеномной РНК (pgRNA) и продолжающейся вирусной транскрипции.
• Уникальная особенность: HBV РНК может оставаться определяемой даже тогда, когда ДНК вируса полностью подавлена приемом нуклеозидных аналогов (NAs). Это дает врачам «окно» для наблюдения за остаточной активностью вируса, которую не видно при стандартных тестах.
• Клиническое применение:
  • Является сильным предиктором сероконверсии по HBeAg (появления защитных антител).
  • Используется для оценки риска реактивации вируса при планировании отмены терапии.

Резюме.

Внедрение этих биомаркеров позволяет:

1. Улучшить стратификацию риска (разделение пациентов на группы по вероятности прогрессирования).
2. Направлять терапию (выбирать подходящих кандидатов).
3. Обеспечить безопасность при попытках прекращения длительного приема препаратов (NAs).

Особые группы пациентов.

1. Беременность.

Управление инфекцией во время беременности преследует две цели: здоровье матери и предотвращение передачи вируса ребенку.

• Ведение пациенток, уже получающих терапию:
  • Если пациентка уже принимает тенофовир дизопроксил фумарат (TDF), терапию следует продолжать, так как этот препарат безопасен.
  • Если пациентка принимает энтекавир (ETV) или пегилированный интерферон (PEG-IFNa), её следует перевести на TDF.
• Профилактика вертикальной передачи (от матери к ребенку):
  • Назначение противовирусной профилактики с использованием TDF рекомендуется начинать с 28-й недели беременности.
  • Критерий назначения: Высокая вирусная нагрузка, определяемая как уровень ДНК HBV ≥ 200 000 МЕ/мл.
• Защита новорожденного:
  • Младенцы должны получить дозу вакцины против гепатита B и специфический иммуноглобулин (HBIG) в течение 12 часов после рождения.
• Грудное вскармливание:
  • Прием TDF безопасно продолжать во время кормления грудью.
  • Авторы подчеркивают, что риск передачи HBV через грудное молоко является ничтожным, при условии, что новорожденный получил соответствующую иммунизацию (вакцина + иммуноглобулин). Это справедливо даже в том случае, если мать прекратила прием противовирусных препаратов после родов.

2. Пациенты с иммуносупрессией.

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, подвержены высокому риску реактивации вируса, что может привести к тяжелому поражению печени.

• Скрининг: все кандидаты на иммуносупрессивную терапию должны пройти скрининг на наличие HBsAg и антител к ядерному антигену (anti-HBc).
• HBsAg-позитивные пациенты: требуют обязательного назначения профилактической противовирусной терапии. Это особенно критично при использовании препаратов, истощающих B-клетки (например, ритуксимаб).
• HBsAg-негативные, но anti-HBc-позитивные пациенты:
  • У этой группы (с перенесенной инфекцией) вирус также может реактивироваться.
  • Они требуют тщательного мониторинга.
  • В случаях применения терапии, направленной на истощение B-клеток (B-cell depleting agents), им также может потребоваться профилактическая противовирусная терапия.

3. Коинфекции (Co-infections).

Лечение пациентов, инфицированных несколькими вирусами одновременно, требует подбора схем, активных в отношении всех возбудителей.

• Коинфекция ВИЧ (HIV):
  • Необходимо использовать схемы антиретровирусной терапии (ART) с двойным действием.
  • Включение тенофовира в схему лечения является обязательным для одновременного подавления обоих вирусов.
• Коинфекция Гепатит D (HDV):
  • Гепатит D является наиболее тяжелой формой вирусного гепатита.
  • Булевиртид (Bulevirtide) отмечен как первый лицензированный препарат для лечения этой коинфекции.
  • В настоящее время также проводится оценка других ингибиторов входа и иммунотерапевтических препаратов.

Скрининг гепатоцеллюлярной карциномы.

1. Методология скрининга.

Стандартом наблюдения является проведение УЗИ печени каждые 6 месяцев.

• Исследование может проводиться как с определением уровня альфа-фетопротеина (АФП), так и без него.

2. Целевые группы для наблюдения (HBsAg-позитивные пациенты)

Авторы выделяют три основные категории пациентов, которым необходим регулярный скрининг:

1. Пациенты с циррозом: скрининг обязателен для всех пациентов с циррозом печени.
2. Пациенты с промежуточным или высоким риском: риск определяется на основе валидированных прогностических шкал, таких как PAGE-B, REACH-B или aMAP.
3. Пациенты с метаболическими факторами риска: наличие стеатозной болезни печени, ассоциированной с метаболической дисфункцией (MASLD), или диабета является показанием к скринингу даже в том случае, если у пациента достигнуто вирусологическое подавление (супрессия вируса).

3. Распространенная ошибка в практике.

В обзоре особо отмечается критическая ошибка, которую часто совершают врачи: прекращение или отсутствие наблюдения за пациентами из групп риска, у которых наблюдается низкая вирусная нагрузка или нормальный уровень АЛТ. Низкая активность вируса не гарантирует отсутствие риска развития рака, поэтому игнорирование таких пациентов может иметь фатальные последствия.

4. Наблюдение после функционального излечения.

Даже для тех немногих пациентов, которые достигли сероконверсии (потери HBsAg), риск не исчезает полностью. Скрининг на ГЦК должен продолжаться у следующих категорий пациентов после потери HBsAg:

• Возраст старше 50 лет;
• Наличие цирроза печени;
• Наличие семейного анамнеза ГЦК.

Это связано с тем, что у данных групп сохраняется повышенный риск злокачественной трансформации клеток печени даже после элиминации поверхностного антигена.

Новые методы терапии.

В разделе «Новые методы терапии» (Emerging therapies) авторы обзора констатируют, что будущее лечения хронического гепатита B (ХГВ) лежит в плоскости комбинированной терапии.

Такой подход предполагает одновременное воздействие на различные этапы жизненного цикла вируса (с помощью противовирусных препаратов прямого действия) и стимуляцию иммунной системы хозяина. В настоящее время описываемые препараты находятся во II и III фазах клинических испытаний, и их внедрение может позволить создавать конечные по времени (finite), излечивающие схемы.

1. Противовирусные препараты прямого действия.

Эти агенты нацелены непосредственно на вирусные компоненты для остановки репликации.

А. Малые интерферирующие РНК (Small interfering RNA / siRNA)

• Примеры препаратов: VIR-2218, JNJ-3989.
• Механизм действия:
  • Избирательно нацеливаются на мРНК, транскрибируемые с генома HBV, и образуют с ними комплементарные пары оснований.
  • Это ингибирует трансляцию вирусных белков и репликацию самого вируса.

Б. Антисмысловые олигонуклеотиды (Antisense oligonucleotide / ASO)

• Пример препарата: Бепировирсен (Bepirovirsen).
• Механизм действия:
  • Представляют собой короткие одноцепочечные нуклеиновые кислоты.
  • Нацеливаются на мРНК вируса HBV.
  • Препятствуют вирусной трансляции и генерации вирусных и субвирусных частиц.

В. Аллостерические модуляторы белков кора (Core protein allosteric modulators / CpAMs)

• Пример препарата: Вебикорвир (Vebicorvir / ABI-H0731).
• Механизм действия:
  • Нарушают репликацию вируса посредством изменения сборки нуклеокапсида.

2. Иммунотерапевтические средства.

Эти препараты разработаны для восстановления или усиления собственного иммунного ответа организма на инфекцию.

А. Агонисты TLR.

• Пример препарата: Селгантолимод (Selgantolimod / GS-9688).
• Механизм действия:
  • Является агонистом рецептора TLR-8.
  • Стимулирует цитокиновый ответ.
  • Активирует натуральные киллеры (NK-клетки) и стимулирует пролиферацию Т-клеток.

Б. Терапевтические вакцины.

• Пример препарата: GS-4774.
• Механизм действия:
  • Усиливают противовирусный иммунный ответ.
  • Стимулируют выработку Т-клетками гамма-интерферона (IFN-gamma), фактора некроза опухоли (TNF) и интерлейкина-2 (IL-2).

В. Ингибиторы контрольных точекю

• Пример препарата: Ниволумаб (Nivolumab).
• Механизм действия:
  • Блокируют путь PD-1/PD-L1 (программируемой клеточной гибели).
  • Способствуют снижению уровня поверхностного антигена (HBsAg).

Авторы резюмируют, что использование этих новых агентов в комбинации дает надежду на достижение функционального излечения, которое определяется как устойчивая потеря HBsAg.

Ключевые изменения в лечении ХГВ за последние десять лет.

1. Обновление номенклатуры и классификации.

Произошел отход от старых, иногда вводящих в заблуждение терминов (таких как «иммунная толерантность»).

• Суть изменения: новая номенклатура фаз заболевания теперь фокусируется на двух ключевых параметрах:
  1. Статус HBeAg (позитивный или негативный).
  2. Наличие гепатита (воспаления).
• Цель: это обновление сделало естественное течение хронического гепатита B более понятным и логичным для широкого круга медицинских специалистов, облегчая навигацию по стадиям болезни.

2. Радикальное снижение порога для начала лечения

Это, пожалуй, самое клинически значимое изменение.

• Прошлая практика: ранее терапия назначалась преимущественно пациентам с доказанным значительным фиброзом или выраженным активным гепатитом.
• Современный подход: порог для инициации терапии был снижен. Новые рекомендации предписывают начинать лечение даже при отсутствии значительного фиброза и в фазах заболевания, которые ранее не считались «активным гепатитом» (например, в бывшей фазе «иммунной толерантности» при наличии определенных факторов риска).

3. Внедрение новых биомаркеров.

Появление новых биологических маркеров расширило возможности диагностики и мониторинга, предоставляя дополнительную информацию, которую не могли дать стандартные тесты (АЛТ и ДНК HBV).

• Глубина понимания: новые маркеры (такие как qHBsAg, HBcrAg, HBV RNA) дают дополнительное представление о вирусной активности внутри печени.
• Клиническое применение:
  • Помогают прогнозировать ответ на лечение.
  • Позволяют оценить риск реактивации вируса.
  • Дают основания для более раннего и безопасного прекращения противовирусной терапии (де-эскалации).
• Доступность: отмечается перспективность этих маркеров в качестве экспресс-тестов («point-of-care») для стран с низким и средним уровнем дохода, где доступ к сложной лабораторной диагностике ограничен.

4. Перспективы комбинированной терапии.

Авторы отмечают появление новых классов препаратов, которые воздействуют на различные аспекты жизненного цикла вируса и модулируют иммунный ответ организма.

• Будущее: использование этих агентов в комбинации рассматривается как путь к созданию излечивающих режимов (curative regimens), что является главной целью текущих исследований.

Заключение.

1. Сохраняющаяся угроза.

Авторы напоминают, что, несмотря на достигнутый прогресс, ХГВ остается глобально распространенным заболеванием. Оно характеризуется потенциально прогрессирующим течением и по-прежнему вносит значительный вклад в структуру заболеваемости и смертности во всем мире.

2. Смена парадигмы лечения.

В заключении подчеркивается, что рекомендации EASL 2025 года знаменуют собой фундаментальный переход в тактике ведения пациентов. Современный подход характеризуется двумя главными чертами:

• Опора на биомаркеры: использование биологических маркеров для принятия клинических решений.
• Индивидуализация: отказ от шаблонных схем в пользу персонализированной терапии.

3. Необходимые условия успеха

Для того чтобы минимизировать риск осложнений и улучшить результаты лечения пациентов, критически важно соблюдение трех условий:

1. Точная диагностика.
2. Корректное стадирование заболевания.
3. Назначение адаптированного лечения.

В условиях продолжающейся эволюции биомаркеров и появления новых терапевтических агентов врачи обязаны постоянно обновлять свои знания и оперативно реагировать на достижения науки, внедряя их в повседневную практику.