Конспект статьи «Тяжелая внебольничная пневмония: современные концепции и противоречия» (Dequin  P.-F. et al. Severe community-acquired pneumonia: current concepts and controversies. Intensive Care Med 2025).

Введение.

Эпидемиология и факторы риска.

Внебольничная пневмония является очень распространенным респираторным инфекционным заболеванием с общей заболеваемостью от 1 до 25 случаев на 1000 жителей в год. Авторы отмечают, что заболеваемость растет в зависимости от следующих факторов:

• Возраст пациента;
• Наличие сопутствующих заболеваний (особенно хронической обструктивной болезни легких — ХОБЛ);
• Любые формы иммуносупрессии.

Согласно популяционным исследованиям, 40% пациентов с ВБП нуждаются в госпитализации, и 5% из них поступают в отделение интенсивной терапии (ОИТ).

Смертность.

Несмотря на достижения медицины, смертность среди пациентов с ВБП остается «неприемлемо высокой». Она достигает более 30% в случаях, когда пациентам требуется инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) в сочетании с шоком.

Определение тяжелой ВБП (sCAP).

В обзоре обсуждаются проблемы дефиниции тяжелой формы заболевания:

1. Критерии ERS/ESICM/ESCMID/ALAT (2023): прагматическое определение, согласно которому термин «тяжелая ВБП» относится к пациентам с ВБП, госпитализированным в ОИТ. Однако авторы подчеркивают, что это определение нельзя полностью экстраполировать на страны с ограниченными ресурсами.
2. Критерии ATS/IDSA: другое широко используемое определение, основанное на больших и малых критериях (см. Таблицу 1a в источнике). Это определение также имеет проблемы с практическим применением в странах с низким уровнем ресурсов, где значительная часть пациентов с «малыми» критериями тяжести может лечиться в обычных палатах, а не в реанимации.

Цели и границы обзора.

Несмотря на наличие недавних руководств, рассматривающих многие аспекты ТВБП, некоторые вопросы требуют обновления или пересмотра. Авторы устанавливают следующие рамки для данной статьи:

• Тяжелая ВБП будет определяться в соответствии с рекомендациями ERS/ESICM/ESCMID/ALAT (как пневмония, требующая госпитализации в ОИТ).
• Обсуждаться будет только пневмония у взрослых.
• Специфические характеристики пневмонии, вызванной SARS-CoV-2, в данном обзоре рассматриваться не будут.

Эпидемиология, шкалы тяжести, прогноз.

1. Бремя тяжелой внебольничной пневмонии (Burden of sCAP)

Тяжелая внебольничная пневмония представляет собой растущую глобальную проблему здравоохранения.

• Статистика заболеваемости (на примере США):
  • Ежегодная заболеваемость ВБП, требующей госпитализации, составляет около 650 взрослых на 100 000 населения, что соответствует 1,5 миллионам госпитализированных пациентов в год.
  • Прогрессирование обычной пневмонии в тяжелую форму (sCAP), требующую перевода в отделение интенсивной терапии (ОИТ), обычно обусловлено развитием дыхательной недостаточности, септического шока или полиорганной дисфункции.
  • Заболеваемость именно тяжелой формой (sCAP) составляет около 145 случаев на 100 000 населения, что соответствует 350 000 пациентов ежегодно.
• Тенденции и факторы риска:
  • В глобальном масштабе заболеваемость ТВБП растет. Драйверами этого роста являются старение населения, увеличение числа пациентов с полиморбидностью (множественными сопутствующими заболеваниями) и рост количества людей с иммуносупрессией.
  • Важным фактором является социально-экономический статус: люди с низким социально-экономическим положением имеют почти вдвое больший риск развития ТВБП.

2. Шкалы тяжести.

Ранняя диагностика ТВБП критически важна, так как пациенты нуждаются в немедленном переводе в ОИТ для агрессивной физиологической поддержки. Однако, поскольку специфических лабораторных тестов для диагностики именно «тяжести» не существует, врачи продолжают полагаться преимущественно на клиническое суждение, которое подкрепляется различными шкалами.

Авторы разделяют шкалы на две группы по их клинической полезности:

А. Шкалы для выявления пациентов низкого риска (не подходят для прогноза ОИТ):

• PSI (Pneumonia Severity Index) и CURB-65 (British Thoracic Society score).
• Эти инструменты эффективны для идентификации пациентов с низким риском осложнений (которых можно лечить амбулаторно), но они не способны точно предсказать потребность в госпитализации в реанимацию.

Б. Шкалы для выявления пациентов, нуждающихся в ОИТ: для ранней идентификации тяжелых пациентов, требующих интенсивной терапии, авторы рекомендуют использовать следующие инструменты:

1. Критерии ATS/IDSA (Американское торакальное общество / Американское общество инфекционных болезней):
   • Определение тяжелой пневмонии включает наличие одного большого или трех и более малых критериев.
   • Большие критерии: септический шок (требующий вазопрессоров) или дыхательная недостаточность (требующая ИВЛ).
   • Малые критерии: частота дыхания > 30/мин, индекс PaO2/FiO2 < 250, мультилобарные инфильтраты, спутанность сознания, уремия (азот мочевины крови > 20 мг/дл), лейкопения (< 4000/мм³), тромбоцитопения (< 100 000/мм³), гипотермия (< 36°C), гипотензия, требующая интенсивной инфузионной терапии.
2. Шкала SMART-COP:
   • Разработана специально для выявления пациентов с высоким риском потребности в интенсивной респираторной или вазопрессорной поддержке.
   • Оценивает такие параметры, как систолическое АД, мультилобарное поражение, уровень альбумина, частоту дыхания, тахикардию, спутанность сознания, уровень оксигенации и pH.
   • Позволяет стратифицировать риск: от низкого (0–2 балла) до очень высокого (7 и более баллов, риск поддержки — 2 из 3 пациентов).

Также упоминается использование моделей машинного обучения для прогнозирования, но они обсуждаются в дополнительных материалах.

3. Прогноз.

Пациенты с ТВБП сталкиваются как с непосредственными угрозами жизни, так и с долгосрочными негативными последствиями.

• Острые осложнения (в течение 30 дней):
  • Включают эмпиему, абсцесс легкого, а также дисфункцию почек, сердечно-сосудистой и нервной систем, ухудшение сопутствующих заболеваний и смерть.
  • 30-дневная летальность среди пациентов с ТВБП составляет приблизительно 30%.
• Долгосрочные последствия:
  • Включают прогрессирование уже имеющихся коморбидных состояний, развитие новых неинфекционных заболеваний (например, деменции, диабета, сердечной недостаточности) и отдаленную смертность.
  • Годовая летальность достигает 47% среди пациентов, перенесших ТВБП.
  • Ведущие причины поздней смерти: сердечно-сосудистые события, прогрессирование ХОБЛ, рак, а также инфекции, включая новые эпизоды пневмонии.
• Влияние терапии на прогноз:
  • Упоминается когортное исследование, которое показало, что назначение макролидов в течение 48 часов после поступления в ОИТ ассоциировалось со значительным снижением смертности через 6 и 12 месяцев. Однако авторы подчеркивают, что на данный момент ни одно рандомизированное клиническое исследование (РКИ) не подтвердило этот эффект в отношении долгосрочных исходов.

Вовлеченные патогены.

1. Влияние методов диагностики на статистику.

Авторы отмечают существенное различие между результатами старых и новых исследований:

• Старые исследования: редко включали обширное тестирование на вирусы, поэтому в них преобладали бактерии, особенно Streptococcus pneumoniae.
• Современные данные (исследование EPIC): в исследовании Etiology of Pneumonia in the Community, где применялось систематическое расширенное тестирование, было обнаружено, что вирусные инфекции могут встречаться чаще бактериальных.
  • Среди пациентов в ОИТ: 22% имели только вирусную инфекцию, 19% — только бактериальную, а 4% — смешанную инфекцию.
• Значение коинфекции: авторы особо подчеркивают важность смешанных инфекций. При положительном тесте на вирус нельзя исключать наличие бактерий, так как бактериальная коинфекция значительно повышает риск неблагоприятного исхода.

2. Основные бактериальные возбудители.

• Типичные бактерии: к наиболее частым возбудителям относятся Streptococcus pneumoniae, метициллин-чувствительный Staphylococcus aureus (MSSA) и энтеробактерии.
• Особо опасные штаммы: упоминаются редкие штаммы S. aureus, секретирующие лейкоцидин Пантона-Валентайна (PVL). Они вызывают особенно тяжелую некротизирующую пневмонию.
• Атипичные патогены: Legionella pneumophila и Mycoplasma pneumoniae также вызывают ТВБП.
  • Болезнь легионеров составляет не более 5% от всех случаев пневмонии, но она чрезмерно представлена в ОИТ из-за тяжести течения.

3. Проблема отсутствия единых эпидемиологических данных.

Авторы указывают на отсутствие крупных эпидемиологических исследований, посвященных исключительно тяжелым формам пневмонии (sCAP). Данные сильно разнятся:

• Исследование EPIC (482 пациента в ОИТ): S. pneumoniae выявлен лишь у 8%, S. aureus — у 5%, Enterobacterales — у 3%.
• Одноцентровое когортное исследование (664 случая sCAP): картина совершенно иная — S. pneumoniae составил 55% случаев, респираторные вирусы — 16%, Legionella — 9%, P. aeruginosa — 7%.

4. Глобальные данные (Исследование GLIMP)

Приводятся данные международного исследования GLIMP (2015 год), включавшего 3702 пациента из 54 стран:

• Возбудитель был идентифицирован только у 37% пациентов.
• Лидеры: S. pneumoniae был самым частым (8,2%), при этом устойчивость к пенициллину была редкой (0,5%).
• P. aeruginosa: Составила 4,1% от изолированных патогенов.
• MRSA (метициллин-резистентный S. aureus): Общая распространенность — 3,0%, но с большими географическими различиями (в США значительно выше, чем в Западной Европе).
• Enterobacterales: выделены в 6% случаев (в основном K. pneumoniae и E. coli), с очень высокой распространенностью в Африке (18%).
• Резистентность: мультирезистентность (MDR) была выявлена в 1,2% случаев.

Критика GLIMP: авторы отмечают, что это исследование не было сфокусировано только на ОИТ и имело низкий уровень выявления патогенов, что ограничивает применимость его данных к популяции с тяжелой пневмонией.

5. Аспирационная пневмония

В обзоре опровергается устаревшее представление о роли анаэробов.

• у большинства пациентов с факторами риска аспирации возбудители те же, что и при обычной пневмонии.
• анаэробные бактерии изолируются крайне редко, поэтому рутинное использование препаратов против анаэробов не требуется.

6. Редкие возбудители и специфические группы риска.

• Редкие бактерии: Mycobacterium tuberculosis, Francisella tularensis и Acinetobacter spp. могут быть причиной ТВБП при специфических обстоятельствах.
• Грибковые инфекции:
  • Встречаются у пациентов с тяжелым иммунодефицитом (например, на фоне высоких доз кортикостероидов): Aspergillus spp., Cryptococcus spp., Pneumocystis jiroveci.
  • В эндемичных районах возможны кокцидиоидомикоз, бластомикоз и гистоплазмоз.

7. Оценка рисков и выбор терапии.

Для определения риска заражения необычными или резистентными патогенами (MRSA, P. aeruginosa, MDR-энтеробактерии) необходимо тщательно изучать анамнез:

• Госпитализации за последние 90 дней;
• Предшествующее использование антибиотиков;
• Контакт с медицинской средой.

Хотя существуют шкалы и модели машинного обучения для прогнозирования MDR-патогенов, их роль в выборе терапии для ТВБП пока не определена однозначно. В большинстве случаев тяжелого течения эмпирическая терапия выбирается с допущением вероятности этих патогенов, но с учетом локальной экологии, чтобы избежать чрезмерного использования антибиотиков широкого спектра.

Иммунный и воспалительный ответ.

1. Переосмысление патогенеза sCAP.

Исследования последних двух десятилетий показали, что исходы пневмонии зависят в первую очередь от иммунного ответа хозяина, а не только от количества микробов.

• Механизм повреждения: чрезмерная и длительная активация врожденной иммунной системы вызывает системное воспаление, повреждение эндотелия и полиорганную дисфункцию.
• Новое определение: sCAP следует рассматривать как расстройство дисрегулируемого системного воспаления. Прогрессирование болезни и восстановление зависят от масштабности, длительности и разрешения ответа хозяина (способности организма восстановить гомеостаз), а не только от элиминации патогена.

2. Роль биомаркеров и долгосрочные последствия.

Воспалительные маркеры коррелируют с тяжестью состояния и прогнозом:

• Ключевые биомаркеры: повышенные уровни интерлейкина-6 (IL-6), фактора некроза опухоли-альфа (TNF-α), D-димера и С-реактивного белка (CRP) связаны с неудачей лечения и неблагоприятными исходами.
• Отставание биологического выздоровления: системное воспаление часто сохраняется неделями после исчезновения клинических симптомов.
  • При выписке у многих клинически стабильных пациентов уровни IL-6 и D-димера остаются повышенными.
  • Эти высокие уровни являются независимыми предикторами смертности в течение 1 года и поздних сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт).

3. Роль глюкокортикоидного рецептора альфа (GRalpha)

Центральным элементом восстановления гомеостаза при критических состояниях является сигнальная система глюкокортикоидного рецептора альфа (GRalpha), который активируется выбросом кортизола в ответ на стресс. Эта система работает в трех фазах:

А. Фаза прайминга (Priming phase) — провоспалительная.

В начале заболевания врожденная иммунная система обеспечивает быструю защиту, активируя нейтрофилы и моноциты через рецепторы распознавания паттернов (например, Toll-подобные рецепторы).

• В этой фазе GRalpha координирует ответ, действуя совместно с провоспалительными факторами транскрипции (NF-κB, AP-1 и TNF-α).
• Это сотрудничество усиливает экспрессию генов, необходимых для продукции цитокинов и хемокинов, активации комплемента и фагоцитоза, обеспечивая мощный удар по инфекции.

Б. Модулирующая фаза (Modulatory phase) — противовоспалительная.

Одновременно GRalpha осуществляет регуляторный контроль для предотвращения чрезмерной активации иммунитета:

• Индуцирует противовоспалительные медиаторы, такие как GILZ (глюкокортикоид-индуцируемая лейциновая молния) и Аннексин-1.
• Цель этой фазы — обеспечить эффективное удаление патогена, но предотвратить повреждение собственных тканей организма.

В. Восстановительная фаза (Restorative phase)

При переходе к адаптивному иммунному ответу GRalpha:

• Модулирует выживание и пролиферацию лимфоцитов.
• Способствует восстановлению тканей.
• Поддерживает толерантность к нормальной микробиоте, сохраняя при этом защиту от патогенов.

Резюме.

Таким образом, выживаемость при тяжелой пневмонии зависит от тонко настроенного взаимодействия между врожденным и адаптивным иммунитетом, которое оркеструется рецептором GRalpha. Он обеспечивает пропорциональную активацию защиты в острой фазе и последующее восстановление иммунного гомеостаза.

Клиническая и рентгенологическая диагностика.

1. Клиническая презентация.

Диагностика начинается с оценки клинических симптомов, которые отражают высокую воспалительную нагрузку и потенциальную полиорганную дисфункцию.

• Типичные симптомы: лихорадка, кашель, одышка (диспноэ) и плевритическая боль в груди.
• Системные признаки: гипотензия, спутанность сознания или дыхательная недостаточность.
• Особенности у пожилых: авторы обращают внимание на то, что отсутствие лихорадки — частое явление. Она может отсутствовать у пожилых людей, а также в целом у 30% пациентов, что затрудняет диагностику.

2. Рентгенография грудной клетки.

Рентгенологические находки играют центральную роль не только в подтверждении диагноза, но и в прогнозировании тяжести заболевания.

• Дифференциальная диагностика: не все уплотнения (консолидации) в легких являются пневмонией; необходимо учитывать альтернативные диагнозы.
• Прогностическое значение: было доказано, что двустороннее многодолевое поражение является независимым фактором, ассоциированным с повышенной 30-дневной смертностью.
• Важно отметить, что одностороннее поражение такой ассоциации с высокой смертностью не показало. Это подчеркивает важность оценки распространенности инфильтратов для прогноза исхода.

3. Компьютерная томография (КТ).

КТ грудной клетки не является рутинным методом для всех, но считается полезной в строго определенных клинических ситуациях:

1. При сильном клиническом подозрении на пневмонию, но отсутствии инфильтратов на рентгеновском снимке.
2. У пациентов с иммунодефицитом.
3. В случаях неудачи лечения (отсутствия ответа на терапию).
4. При подозрении на осложнения, такие как формирование абсцесса.

4. Ультразвуковое исследование легких (LUS).

В обзоре особое внимание уделяется УЗИ легких как ценному инструменту «у постели больного».

• Диагностические возможности: LUS позволяет быстро выявлять плевральный выпот, субплевральные консолидации и интерстициальные паттерны.
• Преимущества: метод особенно полезен, когда результаты рентгенографии неубедительны или когда проведение КТ невозможно (например, из-за тяжести состояния пациента при транспортировке или в странах с низким уровнем дохода).
• Точность и доступность: систематический обзор показал высокую чувствительность метода (≥ 0,91 в большинстве исследований) и приемлемую специфичность при диагностике внебольничной пневмонии.
• Оператор: dажно, что высокая точность сохраняется даже тогда, когда исследование проводят не профильные специалисты по лучевой диагностике, а врачи неотложной помощи или реаниматологи, прошедшие лишь краткий курс обучения.
• Рекомендация: ‘ти данные поддерживают использование УЗИ легких для первичной оценки и мониторинга пациентов с тяжелой ВБП.

5. Искусственный интеллект/

Использование искусственного интеллекта для интерпретации данных визуализации и их интеграции в прогностическую оценку упоминается как перспективное направление, но детально рассматривается в дополнительных материалах к статье.

Биомаркеры.

1. Общие принципы использования.

Биомаркеры способны добавить важную информацию к клиническому подозрению (претестовой вероятности), формируя более точную посттестовую вероятность диагноза.

• Наиболее изученные маркеры: jсновное внимание в клинической практике уделяется двум показателям реакции организма-хозяина: С-реактивному белку (CRP) и прокальцитонину (PCT).

2. Использование в диагностике/

Авторы отмечают, что диагностическая ценность однократного измерения биомаркеров имеет свои ограничения:

• Чувствительность и специфичность: однократное измерение демонстрирует скромную эффективность. CRP обладает более высокой чувствительностью, тогда как PCT — более высокой специфичностью.
• Дифференциальная диагностика: оба маркера показывают лишь скромные результаты в различении вирусной и бактериальной пневмонии.
• Влияние времени от начала симптомов: это критически важный фактор для интерпретации уровней:
  • Уровень CRP повышается независимо от длительности симптомов, но чем дольше длится болезнь, тем выше его уровень.
  • Уровень PCT, напротив, заметно снижается (падение > 50%), если длительность симптомов составляет ≥ 3 дней.
• Корреляция с визуализацией: при использовании КТ грудной клетки в качестве «золотого стандарта», CRP показал себя хорошим маркером для выявления ложноотрицательных и ложноположительных результатов рентгенографии. В то же время PCT оказался плохим дискриминатором в этом контексте.
• Комбинации биомаркеров: биомаркеры сепсиса сильно коррелируют друг с другом. Исследование, оценивавшее 53 различных биомаркера, показало, что ни одна комбинация не превзошла использование одного лишь CRP для различения инфицированных и неинфицированных пациентов с синдромом системной воспалительной реакции (SIRS).

3. Использование для контроля антибиотикотерапии (кинетика).

После назначения антибиотиков оценка динамики (кинетики) биомаркеров становится более полезной, чем их абсолютные значения.

• Оценка ответа на лечение:
  • К 3-му или 4-му дню терапии уровень CRP у выживших снижается на 30–40% от исходного уровня.
  • У умерших пациентов уровни остаются практически неизменными.
• Прогноз: индивидуальные изменения CRP коррелируют с прогнозом: быстрое или медленное снижение ассоциировано с лучшим исходом, чем двухфазный ответ (снижение с последующим ростом) или отсутствие снижения.
• Влияние внешних факторов:
  • Нейтропения: не влияет ни на уровни CRP, ни на его кинетику.
  • Кортикостероиды: в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ) было показано, что у пациентов, получающих кортикостероиды, уровень CRP снижается быстрее, чем у тех, кто получает плацебо.

4. Биомаркеры и длительность антибиотикотерапии.

Вопрос использования биомаркеров (особенно PCT) для принятия решения об отмене антибиотиков остается дискуссионным.

• Неоднозначность доказательной базы:
  • Одно РКИ показало, что стратегия, основанная на PCT, сокращает длительность лечения при нетяжелой пневмонии. Однако авторы критикуют это исследование, так как в контрольной группе (стандартное лечение) длительность терапии была неоправданно высокой (12,9 дня), что не соответствует современным рекомендациям.
  • Мета-анализ алгоритмов на основе PCT при сепсисе показал, что они сокращают длительность терапии, но в той же степени, что и простое применение правил по фиксированному сокращению курса лечения.
• Результаты в отделении интенсивной терапии (ОИТ): недавнее РКИ (MULTI-CAP), в котором сочетались широкое использование мультиплексной ПЦР и последовательные измерения PCT, не показало снижения экспозиции к антибиотикам или улучшения исходов на 28-й день по сравнению со стандартным лечением у тяжелых пациентов.

5. Текущие рекомендации (ERS/ESICM/ESCMID/ALAT)

На основе имеющихся данных сформулированы следующие подходы,:

1. Рутинное сокращение курса: использование PCT для сокращения длительности терапии рекомендуется, кроме случаев, когда клиническая стабильность достигается быстро. Если пациент стабилен, антибиотикотерапия и так должна быть ограничена 5–7 днями без необходимости в дорогих тестах.
2. Отсутствие ответа на лечение: серийные измерения PCT и CRP могут быть полезны, если пневмония не отвечает на лечение в ожидаемые сроки, для оценки реакции на антибиотики.
3. Экономическая целесообразность: во многих случаях простого течения болезни биомаркеры не приносят пользы, а их стоимость должна учитываться при принятии решений.

Микробиологическая диагностика.

1. Традиционные методы диагностики и их ограничения.

Стандартный набор диагностических тестов для sCAP включает посев секрета нижних дыхательных путей, посев крови, определение антигенов в моче (Legionella и пневмококк) и вирусное тестирование. Однако эффективность этих методов варьируется в зависимости от типа образца, возбудителя и предшествующего приема антибиотиков.

• Проблема качества образцов: получение высококачественной мокроты (определяемой как образец, содержащий менее 10 плоскоэпителиальных клеток и более 25 лейкоцитов в поле зрения) представляет трудность. Диагностическая результативность посева мокроты может составлять всего 14%.
• Инвазивные методы: у интубированных пациентов альтернативой служат эндотрахеальные аспираты и жидкость бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Исследования показывают, что инвазивные методы дают более высокую частоту микробиологического подтверждения диагноза по сравнению с мокротой (56% против 39%).
• Низкая общая результативность: даже при комбинировании всех традиционных методов возбудитель не удается идентифицировать у 49% пациентов с тяжелой пневмонией.
• Временной фактор: культуральные методы требуют длительного времени для получения результата, что задерживает коррекцию терапии.

2. Новые методы: мультиплексная ПЦР.

Для преодоления ограничений культуральных методов были разработаны независимые от культуры диагностические панели — мультиплексная полимеразная цепная реакция (ПЦР).

Преимущества и показания к применению:

• Целевая группа: мультиплексная ПЦР особенно полезна для пациентов с sCAP, имеющих факторы риска заражения патогенами, резистентными к стандартным антибиотикам, или находящихся в септическом шоке, когда эмпирически назначаются антибиотики широкого спектра действия.
• Деэскалация терапии: главным преимуществом метода является высокое отрицательное прогностическое значение. Если ПЦР не обнаруживает таких бактерий, как P. aeruginosa или метициллин-резистентный S. aureus (MRSA), это позволяет безопасно провести деэскалацию (сужение спектра) антибиотикотерапии.
• Выявление сложных патогенов: ПЦР помогает обнаружить труднокультивируемые микроорганизмы (например, Legionella spp.) или высокочувствительные к антибиотикам патогены (например, S. pneumoniae или S. pyogenes), что также способствует переходу от широких антибиотиков к направленной терапии.

Рекомендации: согласно рекомендациям ERS/ESICM/ESCMID/ALAT, использование мультиплексной ПЦР (при ее доступности) условно рекомендовано в случаях, когда рассматривается или уже назначена нестандартная антибиотикотерапия для sCAP.

3. Роль управления антибиотикотерапией.

Авторы подчеркивают критически важный нюанс: само по себе внедрение быстрых молекулярных тестов не гарантирует улучшения результатов.

• Необходимость руководства: исследования, показавшие пользу от мультиплексной ПЦР, сочетали тестирование с активным руководством по управлению антибиотиками (antibiotic stewardship) для врачей.
• Отсутствие эффекта без контроля: в отсутствие таких рекомендаций и программ управления ни одно исследование на сегодняшний день не продемонстрировало, что использование мультиплексной ПЦР приводит к сокращению длительности лечения антибиотиками.

4. Будущие направления.

Развитие микробиологической диагностики sCAP предполагает работу в следующих направлениях:

• Оптимизация стратегий внедрения тестов амплификации нуклеиновых кислот.
• Использование метагеномного секвенирования.
• Анализ экономической эффективности новых методов.
• Изучение влияния предшествующего приема антибиотиков на результаты диагностики.

Поддерживающая терапия.

1. Общие принципы и кислородотерапия.

Острая дыхательная недостаточность — главная проблема при ТВБП.

• Традиционная кислородотерапия (COT): является терапией первой линии для менее тяжелых случаев ОДН.
• Эскалация поддержки: при жизнеугрожающей ОДН требуется инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ) или даже экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО).
• Промежуточные стратегии: пробел между традиционным кислородом и интубацией заполняют неинвазивные методы: высокопоточная назальная оксигенотерапия (HFNT) и неинвазивная вентиляция (НИВЛ) через маску или шлем.

2. Применение рекомендаций по ОРДС.

Авторы отмечают дефицит исследований, посвященных респираторной поддержке именно при ТВБП. Однако, поскольку большинство случаев гипоксемической ОДН или острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) вызваны именно пневмонией, к пациентам с ТВБП обоснованно применяются современные руководства по лечению ОРДС.

3. Неинвазивные стратегии (HFNT и НИВЛ).

Существует неопределенность относительно того, какой метод лучше подходит для конкретного пациента, однако выделяются следующие подходы:

• Высокопоточная назальная оксигенотерапия (HFNT):
  • Может рассматриваться как подход первой линии для большинства пациентов.
  • Настоятельно рекомендуется по сравнению с традиционной оксигенотерапией для снижения риска интубации (хотя доказательств снижения смертности нет).
• Неинвазивная вентиляция легких (НИВЛ):
  • Показания: может быть предпочтительнее у пациентов с повышенной работой дыхания, тяжелой одышкой, усталостью дыхательной мускулатуры и сопутствующей застойной сердечной недостаточностью (где положительное давление улучшает гемодинамику).
  • Противопоказания: НИВЛ относительно противопоказана при избыточной секреции мокроты, анатомических особенностях лица (приводящих к утечкам воздуха) или плохой переносимости (комплаенсе).
  • Интерфейс: можно использовать лицевую маску или шлем. Превосходство одного над другим формально не доказано, выбор зависит от опыта команды.
  • Пробное применение: возможно у отобранных пациентов с гипоксемической ОДН при отсутствии противопоказаний (особенно нарушений неврологического статуса). Требуется тщательный мониторинг опытной командой для немедленной интубации в случае ухудшения состояния.

4. Инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ).

У интубированных пациентов должны применяться стратегии протективной вентиляции для снижения смертности:

1. Низкий дыхательный объем: 4–8 мл/кг предсказанной массы тела.
2. Низкое давление: Давление плато (plateau pressure) ≤ 30 см вод. ст..
3. Позиция на животе (прон-позиция):
   • Показана, если после периода стабилизации и настройки положительного давления в конце выдоха (PEEP) индекс оксигенации PaO₂/FiO₂ остается < 150 мм рт. ст.
   • Должна применяться рано после интубации.
   • Продолжительность сессий: ≥ 16 часов подряд.

Не рекомендованы:

• Рекрутмент-маневры (маневры открытия альвеол).
• Рутинное использование длительных инфузий нейромышечных блокаторов (миорелаксантов).

5. Экстракорпоральная мембранная оксигенация (ЭКМО).

Пациенты с критериями очень тяжелого ОРДС должны лечиться с помощью вено-венозной ЭКМО в специализированных центрах. Критерии для ЭКМО:

1. PaO₂/FiO₂ < 50 мм рт. ст. в течение > 3 часов; ИЛИ
2. PaO₂/FiO₂< 80 мм рт. ст. в течение > 6 часов; ИЛИ
3. Артериальный pH < 7,25 при PaCO₂ ≥ 60 мм рт. ст. в течение > 6 часов.

Стратегии антиинфекционной терапии.

1. Общие принципы и эмпирическая терапия.

Своевременное начало адекватной антибиотикотерапии имеет решающее значение для прогноза sCAP.

• Стандартная стратегия: Для пациентов без факторов риска наличия резистентных патогенов (MDR) рекомендуемой схемой является комбинация:
  • бета-лактам плюс макролид;
  • ИЛИ бета- лактам плюс фторхинолон (фторхинолоны предпочтительны при подозрении на Legionella).
• Роль макролидов: согласно рекомендациям ERS/ESICM/ESCMID/ALAT, комбинация с макролидом предпочтительнее комбинации с фторхинолоном. Это связано с риском серьезных сердечно-сосудистых событий при приеме фторхинолонов и наличием у макролидов потенциального иммуномодулирующего эффекта.

2. Лечение атипичных и внутриклеточных патогенов.

Внутриклеточные возбудители (например, Legionella pneumophila) обладают естественной устойчивостью к бета-лактамам, поэтому добавление второго агента (макролида или фторхинолона) обязательно.

Доказательная база пользы макролидов (кларитромицин). Авторы приводят данные двух рандомизированных клинических исследований (РКИ), подтверждающих эффективность добавления кларитромицина к бета-лактамам:

1. Первое РКИ: показало снижение частоты гемодинамической нестабильности и повторных госпитализаций.
2. Исследование ACCESS: пациенты получали кларитромицин или плацебо в течение 7 дней в дополнение к бета-лактаму.
   • Первичная конечная точка (снижение респираторных симптомов и улучшение по шкале SOFA или снижение прокальцитонина) была достигнута у 67,9% в группе кларитромицина против 38,3% в группе плацебо (p < 0.0001).
   • В группе кларитромицина реже наблюдалось прогрессирование до дыхательной недостаточности (6,0% против 17,3%) и вторичного сепсиса, а также было больше случаев выписки живыми из больницы (79,1% против 62,4%).

3. Проблема резистентности (MRSA и грамотрицательные бактерии).

Растущая распространенность метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) и резистентных грамотрицательных бактерий усложняет лечение. Требуется оценка рисков на основе:

• Недавних госпитализаций;
• Сопутствующих заболеваний;
• Предшествующего приема антибиотиков.

Выбор препаратов:

• Новые цефалоспорины: цефтаролин и цефтобипрол продемонстрировали эффективность в РКИ и наблюдательных исследованиях. Их использование предпочтительно, когда эмпирическое покрытие против MRSA обосновано.
• Другие новые препараты: делафлоксацин, лефамулин и омадациклин одобрены FDA на основе исследований «не меньшей эффективности» (non-inferiority). Однако их место в терапии именно тяжелой пневмонии (sCAP) пока не определено, так как они не оценивались специфически для этой категории тяжести.

4. Противовирусная терапия.

• Грипп: в сезон гриппа, если ПЦР-диагностика недоступна, следует рассмотреть эмпирическое назначение осельтамивира.

5. Длительность терапии и деэскалация

• Рекомендуемая продолжительность: не менее 5 дней, если достигнута клиническая стабильность.
• Оговорка для sCAP: Авторы отмечают, что понятие «клиническая стабильность» плохо определено для пациентов на искусственной вентиляции легких. Поэтому курс лечения может быть продлен в зависимости от клинического и иммунного статуса пациента,.
• Деэскалация: настоятельно рекомендуется сужение спектра антибиотиков (деэскалация) сразу после идентификации возбудителя, при условии исключения коинфекции. При этом макролиды, назначенные ради их иммуномодулирующего эффекта, следует продолжать даже при деэскалации.

6. Схемы лечения.

В обзоре представлены конкретные режимы дозирования для различных клинических сценариев:

А. sCAP без факторов риска MDR (стандарт)

• Схема: цефалоспорин 3-го поколения (Цефтриаксон 2 г/сут или Цефотаксим 2 г 3 р/сут) + Макролид (Азитромицин или Кларитромицин).
• При аллергии на бета-лактамы: Левофлоксацин (монотерапия).

Б. sCAP с риском P. Aeruginosa.

• Факторы риска: колонизация/инфекция в анамнезе, ХОБЛ, бронхоэктазы, муковисцидоз, недавняя госпитализация или прием антибиотиков.
• Схема: антисинегнойный бета-лактам с антипневмококковой активностью (Пиперациллин-тазобактам, Цефтазидим, Цефепим, Имипенем или Меропенем — в зависимости от локальной экологии) + Макролид.

В. sCAP с риском MRSA

• Факторы риска: предшествующая колонизация, госпитализация или антибиотики в последние 12 мес. Часто осложняет вирусную пневмонию (грипп).
• Схема: стандартная терапия (Цеф. 3 пок. + Макролид) + Препарат против MRSA: Линезолид (600 мг р/сут) ИЛИ Ванкомицин.
• Альтернатива: Использование Цефтаролина или Цефтобипрола вместо ванкомицина/линезолида.

Г. sCAP с подозрением на S. aureus, продуцирующий лейкоцидин Пантона-Валентайна (PVL)

• Клиническая картина: тяжелый сепсис, часто после вирусной инфекции, кровохарканье, лейкопения, некротизирующая пневмония (множественные полости на снимках), часто у молодых пациентов.
• Особенность: требуется антибиотик с антитоксическим эффектом.
• Схема: стандартная терапия + Линезолид ИЛИ (Ванкомицин + Клиндамицин/Рифампицин).

Адъювантная терапия.

1. Кортикостероиды: противоречия доказательной базы.

Кортикостероиды теоретически должны контролировать дисрегулируемое воспаление при тяжелой пневмонии (sCAP). Однако результаты трех недавних крупных рандомизированных клинических исследований (РКИ), проведенных в отделении интенсивной терапии (ОИТ), оказались диаметрально противоположными:

• Исследование ESCAPE:
  • Дизайн: сравнение метилпреднизолона (297 пациентов) с плацебо (285 пациентов).
  • Результат: не выявлено преимуществ в выживаемости на 60-й день. Также не обнаружено различий ни по одному из вторичных исходов.
• Исследование CAPE COD:
  • Дизайн: сравнение гидрокортизона (400 пациентов) с плацебо (395 пациентов).
  • Результат: показало значительное снижение смертности на 28-й день (6,2% против 11,9%).
  • Дополнительные эффекты: пациенты, получавшие гидрокортизон, значительно реже нуждались в интубации трахеи и применении вазопрессоров после рандомизации.
• Исследование REMAP-CAP (домен кортикостероидов):
  • Дизайн: адаптивное платформенное исследование, сравнивавшее 7 дней гидрокортизона со стандартным лечением (открытое исследование).
  • Результат: сделан вывод, что гидрокортизон вряд ли приведет к значительному снижению смертности на 90-й день. Более того, был выявлен относительный риск смерти (RR 1,52), а вероятность вреда от гидрокортизона по байесовскому анализу составила от 84,3% до 90,8%.

2. Попытка объяснения противоречий (фенотипы).

Авторы предполагают, что разница в результатах связана не столько с препаратами, сколько с различиями в наборе пациентов (case mix) и методологии. Ключевая гипотеза заключается в том, что кортикостероиды эффективны только для определенных фенотипов пациентов.

• Роль воспаления: мета-анализ индивидуальных данных пациентов из восьми исследований (исключая REMAP-CAP) показал, что снижение смертности наблюдалось только у пациентов с выраженным воспалительным синдромом — высоким уровнем С-реактивного белка (СРБ) (исходно выше 150 мг/л или даже > 204 мг/л).

3. Обобщенные выводы (систематический обзор).

Несмотря на противоречия в отдельных РКИ, объединяющий мета-анализ (включающий три вышеупомянутых исследования и другие данные по пневмонии, сепсису и ОРДС) позволяет сделать следующие выводы:

• Смертность: существует уверенность «средней степени» (moderate certainty), что кортикостероиды, вероятно, снижают смертность на 1 месяц при sCAP (Относительный риск [RR] 0,82).
• ИВЛ: существует «высокая уверенность» (high certainty), что они снижают потребность в инвазивной ИВЛ (RR 0,63).
• Септический шок: пост-хок анализ исследования APROCCHSS показал, что комбинация гидрокортизона и флудрокортизона эффективна при септическом шоке именно легочного происхождения.

4. Безопасность.

Переносимость кортикостероидов при sCAP оценивается как хорошая:

• Основной побочный эффект: более частая гипергликемия.
• Инфекции: часто опасаются риска вторичных инфекций, но данные показывают, что этот риск не увеличивается.

5. Специфика возбудителя (кому можно, а кому нельзя).

Эффективность стероидов критически зависит от этиологии пневмонии:

• Грипп: данные когортных исследований указывают на увеличение смертности. Кортикостероиды не должны назначаться при гриппозной пневмонии.
• SARS-CoV-2: доказано улучшение выживаемости (хотя это выходит за рамки данной статьи).
• Pneumocystis jirovecii:
  • ВИЧ-инфицированные: стероиды улучшают выживаемость (стандарт лечения).
  • Не ВИЧ-инфицированные: недавнее исследование (PIC trial) показало снижение госпитальной и 90-дневной смертности, а также снижение частоты вторичной интубации у пациентов, получавших метилпреднизолон, хотя различие в 28-дневной смертности не достигло статистической значимости (p=0.07).

6. Другие адъювантные средства.

• Макролиды: упоминаются как препараты с потенциальным иммуномодулирующим эффектом (подробно обсуждаются в разделе антибиотикотерапии).
• Экспериментальные препараты: другие средства находятся на стадиях фазы 1 или 2 испытаний, но их результаты еще требуют подтверждения (обсуждаются в дополнительных материалах).

Нерешенные вопросы.

1. Приоритетные направления исследований

Авторы выделяют несколько областей, которые нуждаются в дальнейшем глубоком изучении:

• Диагностика: необходимо оценить экономическую эффективность внедрения методов быстрой микробиологической диагностики.
• Инструменты: требуется определить роль биомаркеров и место искусственного интеллекта в клинической практике.
• Терапия: необходимо уточнить показания для назначения кортикостероидов и макролидов, а также сосредоточиться на разработке новых методов лечения, нацеленных на модуляцию ответа организма-хозяина на патоген (host–pathogen response).

2. Проблема антибиотикорезистентности.

В определенных географических регионах серьезнейшим вызовом остается высокая частота встречаемости устойчивых к антибиотикам патогенов. Авторы подчеркивают, что эта проблема, вероятно, будет усугубляться из-за нерационального использования антибиотиков широкого спектра действия.

3. Глобальное применение рекомендаций.

Критически важным вопросом является применимость современных клинических руководств (гайдлайнов) в странах с низким уровнем дохода, где ресурсы могут быть ограничены, а диагностические и лечебные возможности отличаются от развитых стран.

4. Организация медицинской помощи.

В заключение отмечается, что улучшение прогноза для наиболее уязвимых пациентов во многом зависит от оптимизации организации помощи. Этот процесс включает три ключевых элемента:

1. Правильная оценка тяжести состояния пациента.
2. Быстрое начало лечения.
3. Своевременный перевод пациента в наиболее подходящее отделение (например, в реанимацию).