Конспект статьи Ali M. et al. The Evaluation of Lymphadenopathy in a Resource-Limited Setting. Cureus 2022; 14:e30623.

Лимфаденопатия (ЛАП) определяется как аномалия размера или консистенции лимфатических узлов. Диагностика ЛАП затруднена из-за широкого спектра этиологий, от легких самокупирующихся вирусных инфекций до серьезных аутоиммунных заболеваний и злокачественных новообразований. Подробный сбор анамнеза и тщательное физикальное обследование являются основополагающими. В развивающихся странах некоторые врачи могут прибегать к терапевтическому тестированию. Определенные группы пациентов могут нуждаться в дополнительных обследованиях и специальном лечении. При лечении ЛАП воздействуют на этиологию, однако кортикостероиды не следует назначать до установления полного диагноза из-за их способности маскировать гистологический диагноз лимфомы и злокачественных новообразований. Данный обзор направлен на предоставление более простых и доступных методов, применимых практически во всех учреждениях здравоохранения, особенно в условиях ограниченных ресурсов.

Введение и предпосылки.

Лимфаденопатия (ЛАП) относится к аномальному увеличению или изменению консистенции лимфатических узлов. Нормальные лимфатические узлы обычно не превышают 1 см в диаметре, за исключением паховых (до 1,5 см) и локтевых  (обычно 0,5 см). У детей в возрасте от 2 до 10 лет лимфатические узлы обычно более заметны.

Лимфатические узлы размером более 2 см могут указывать на злокачественные новообразования, такие как лимфома, или гранулематозные заболевания, такие как туберкулез или болезнь кошачьей царапины. Этиология ЛАП может варьироваться от самокупирующихся инфекций, распространенных среди молодых людей, до злокачественных новообразований, преобладающих у пожилых. В разных географических регионах также могут преобладать различные этиологии, например, в некоторых регионах Африки распространена шейная ЛАП, вызванная туберкулезом.

Наиболее частой доброкачественной причиной ЛАП являются неспецифические реактивные изменения лимфатических узлов. Тщательный сбор анамнеза может существенно облегчить диагностику многих случаев, не создавая чрезмерной нагрузки на систему здравоохранения из-за дорогостоящих тестов и биопсий. Существующие руководства по диагностике ЛАП предусматривают дорогостоящие исследования, которые не могут быть рутинно реализованы в большинстве медицинских учреждений стран третьего мира. Медианная стоимость стационарной хирургической биопсии (29 988 долларов США) была выше, чем амбулаторной чрескожной биопсии (1 028 долларов США). Повторные биопсии увеличивали расходы на 40-80%, а осложнения составляли 13% затрат. Поэтому в данной работе представлены более простые методы, доступные и недорогие практически во всех учреждениях здравоохранения.

Сбор анамнеза.

Тщательный сбор анамнеза является ключевым в определении этиологии ЛАП.

Большинство случаев ЛАП у детей являются доброкачественными или вызваны инфекциями, и почти половина всех случаев встречается у здоровых людей.

ЛАП без увеличения размера, продолжающаяся менее двух недель или более года, маловероятно является неопластической у детей или взрослых, за исключением лимфомы Ходжкина и индолентных неходжкинских лимфом.

Необходимо выяснять прием определенных лекарственных препаратов, ассоциированных с ЛАП, включая сердечно-сосудистые, влияющие на центральную нервную систему, антибиотики и средства против подагры (Таблица 1 в оригинале публикации). Идентификация причинного препарата может сэкономить время и средства, а также снизить тревогу пациента:

• сердечно-сосудистые препараты: хинидин, гидралазин, каптоприл и атенолол.
• препараты, влияющие на центральную нервную систему: фенитоин и примидон.
• антибиотики: пенициллин и триметоприм/сульфаметоксазол.
• средства против подагры: аллопуринол.

Следует учитывать наличие сопутствующих симптомов.

• аутоиммунные заболевания (ревматоидный артрит, системная красная волчанка (СКВ), дерматомиозит) могут сопровождаться ЛАП. История высыпаний, артралгии, миопатии или анемии предполагает аутоиммунную этиологию.
• инфекционную этиологию следует подозревать при наличии конституциональных симптомов, таких как лихорадка, головная боль, недомогание или усталость.
• необъяснимая потеря веса более чем на 10% за шесть месяцев, сопровождающаяся лихорадкой и ночной потливостью, характерна для лимфомы Ходжкина, неходжкинской лимфомы (НХЛ) или туберкулеза.
• генерализованный зуд также связан с лимфомой Ходжкина и НХЛ.

Необходимо выяснять факторы окружающей среды, связанные с ЛАП (Таблица 2 в оригинале публикации):

• длительное воздействие ультрафиолетового (УФ) излучения, курение или употребление алкогольных напитков: злокачественные новообразования.
• контакт с кошками: болезнь кошачьей царапины и токсоплазмоз.
• контакт с кроликами или овцами: сибирская язва, бруцеллез и туляремия.
• употребление в пищу недостаточно термически обработанного мяса: сибирская язва, бруцеллез и токсоплазмоз.
• незащищенные половые контакты: шанкроид, ВИЧ, лимфогранулема венерическая и сифилис.

Следует учитывать вакцинацию как возможную причину ЛАП (Таблица 3 в оригинале публикации):

• вакцина против гриппа H1N1;
• вакцина против оспы;
• БЦЖ;
• вакцина против ВПЧ;
• Вакцины Pfizer-BioNTech, Moderna и Oxford-AstraZeneca против COVID-19.

Физикальное обследование:

• важно определить, является ли ЛАП локализованной или генерализованной;
• необходимо осмотреть кожу на наличие эритемы, образований или кожных инфекций;
• следует осмотреть голову и шею на наличие высыпаний, поражений кожи головы, конъюнктивита, заложенности носа или синусита, кариеса или фарингита;
• независимо от того, является ли ЛАП односторонней, двусторонней или генерализованной, необходимо провести пальпацию лимфатических узлов;
• следует определить характеристики лимфатических узлов, включая их флюктуацию и фиксацию;
• определенные признаки при осмотре могут помочь в диагностике (Таблица 4 в оригинале публикации):
  • Локализация:
    • односторонняя ЛАП: лимфома.
    • двусторонние, мягкие и подвижные: вирусная инфекция.
    • односторонние или двусторонние, плотные и неподвижные: бактериальная инфекция.
    • надключичный лимфатический узел: злокачественное новообразование (у пациентов старше 40 лет риск составляет 90%):
      • левые надключичные узлы: рак желудка.
      • правые надключичные узлы: внутригрудное новообразование.
    • подчелюстные и задние шейные узлы: мононуклеоз.
  • Консистенция:
    • плотные узлы: злокачественное новообразование.
    • мягкие и эластичные: инфильтрация воспалительными клетками и лейкемия.
    • флюктуирующие: бактериальная инфекция, особенно вызванная Staphylococcus aureus, с образованием абсцесса.
  • Фиксация:
    • свободные, подвижные, без спаек с окружающими тканями и кожей: нормальные лимфатические узлы.
    • спаянные: инфильтрация воспалительными клетками при инфекции или лейкемии.
    • пакеты лимфатических узлов: туберкулез.
• следует также пропальпировать живот на наличие других образований, гепатомегалии или спленомегалии.

Инструментальные и лабораторные исследования.

Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование обычно позволяют установить причину ЛАП. Диагностический подход поможет в постановке диагноза. Однако некоторые случаи не требуют дальнейшего обследования, например, конъюнктивит, фарингит или очаговые инфекции с региональным поражением лимфатических узлов. Это также относится к пациентам с явной вирусной инфекцией верхних дыхательных путей с шейной ЛАП.

Лабораторные исследования.

• Дополнительное тестирование может потребоваться, если анамнез и физикальное обследование предполагают атипичную инфекцию, злокачественное новообразование или аутоиммунное заболевание.
• Общий анализ крови (ОАК) с лейкоцитарной формулой может дать подсказки к диагнозу ЛАП, выявив анемию, нейтрофилию, лимфоцитоз, панцитопению, тромбоцитоз или бластные клетки (Таблица 5 в оригинале публикации):
  • анемия: СКВ и лейкемия.
  • нейтрофилия: острая бактериальная инфекция (лейкемоидная реакция (лейкоциты > 50 000/мм³) предполагает тяжелую инфекцию или, редко, миелопролиферативное заболевание, например, хронический миелолейкоз).
  • лимфоцитоз: лейкемия, ВЭБ, ЦМВ и туберкулез (лимфоцитоз с >50% лейкоцитов и 10% атипичных лимфоцитов с положительным результатом серологического теста на ВЭБ является классическим признаком инфекции, вызванной ВЭБ).
  • панцитопения: СКВ, ВИЧ и лейкемия.
  • тромбоцитоз: острая фаза болезни Кавасаки.
  • бластные клетки: лейкемия.
• Если анамнез и обследование предполагают аутоиммунную этиологию, следует провести аутоиммунное обследование, включающее анализ на антинуклеарные антитела (АНА), антитела к двуспиральной ДНК (дсДНК), С-реактивный белок (СРБ), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), ревматоидный фактор и уровни комплемента.
• Если диагноз остается неопределенным, могут быть показаны тесты второй линии (Таблица 6 в оригинале публикации):
  • болезнь кошачьей царапины: серология и ПЦР.
  • туберкулез: кожная проба Манту, ИФН-γ тесты (IGRAs), посев мокроты и рентгенография грудной клетки.
  • токсоплазмоз: серология.
  • ВИЧ: иммуноферментный анализ на ВИЧ1/ВИЧ2.
  • мононуклеоз: моноспот-тест и серология на ВЭБ.
  • бруцеллез: посев крови, серология и ПЦР.
  • краснуха: серология.
  • ЦМВ: определение антител к ЦМВ латексом и ПЦР на ЦМВ.
  • фарингит: мазок из зева и посев.
  • туляремия: посев крови и серология.
  • сифилис: антитела к сифилису, RPR и VDRL тесты.
• При низкой вероятности злокачественного новообразования на основании анамнеза и физического обследования возможно наблюдение за локализованной ЛАП в течение четырех недель.

Визуализация.

• Визуализация позволяет более точно определить размер и распределение лимфатических узлов, чем физикальное обследование, а также оценить вовлечение окружающих структур.
• Хотя визуализация может предоставить диагностические подсказки, она не может заменить биопсию.
• Для детей до 14 лет с шейной лимфаденопатией ультразвуковое исследование (УЗИ) должно быть методом выбора.
• Для пациентов старше 14 лет компьютерная томография (КТ) должна быть предпочтительным методом исследования.
• Другие методы визуализации, такие как рентгенография грудной клетки (РГК), магнитно-резонансная томография (МРТ), цветное допплеровское УЗИ и ультрасонография с контрастированием, могут использоваться для оценки и определения диагноза ЛАП.
• Рентгенография грудной клетки обладает высокой чувствительностью в отношении легочного туберкулеза, но низкой специфичностью.

Патоморфология.

• Золотым стандартом в оценке ЛАП является гистологическое исследование. Оно обеспечивает гистопатологическую оценку и микробиологическую диагностику посредством посева или молекулярных методов исследования образцов.
• Следующие факторы помогают определить необходимость биопсии лимфатического узла:
  • возраст старше 40 лет,
  • увеличение надключичного лимфатического узла,
  • диаметр лимфатического узла более 2,25 см,
  • плотная, твердая консистенция,
  • отсутствие болезненности.
• Сравнение методов биопсии тканей, таких как тонкоигольная аспирационная цитология (ТАБ), трепан-биопсия и эксцизионная биопсия, представлено в Таблице 7 в оригинале публикации.
  • Тонкоигольная аспирационная биопсия:
    • Преимущества: обеспечивает максимальную чувствительность и специфичность в выявлении метастатических раков, так как сохранение архитектуры лимфатического узла не является необходимым для диагностики.
    • Ограничения: Недостаточное количество материала, высокий уровень ложноотрицательных результатов при болезни Ходжкина и неполная классификация неходжкинских лимфом.
  • Аспирационная пункционная биопсия (Core needle biopsy):
    • Преимущества: предоставляет ткань для специальных исследований и некоторую информацию об архитектуре узла, относительно низкая частота осложнений, недорогая альтернатива открытой биопсии, когда интактный узел труднодоступен.
    • Ограничения: ее эффективность в диагностике лимфом спорна, а эксцизионная биопсия увеличенных лимфатических узлов является золотым стандартом.
  • Эксцизионная биопсия (Excisional biopsy):
    • Преимущества: позволяет проводить гистологическое исследование интактных тканей, выявляет наличие злокачественных клеток и микроорганизмов, предоставляет информацию об архитектуре узла, что помогает в диагностике лимфом.
    • Выбирается наиболее измененный узел. Если ни один узел не преобладает, выбор лимфатического узла производится в следующем порядке: надключичный, шейный, подмышечный и паховый. Такой порядок позволяет избежать неспецифических результатов и повреждения нейроваскулярных структур. Патолога следует заранее проинформировать для подготовки соответствующих мазков, окрасок и посевов.

Особые группы пациентов.

Дети:

• Дети восприимчивы к лимфаденопатии при активации их иммунной системы антигенами окружающей среды и распространенными организмами.
• Выявление причины локализованной лимфаденопатии у детей может быть основано на локализации поражения:
  • увеличение передних шейных лимфатических узлов наблюдается при различных инфекциях головы и шеи, а также при системных инфекциях, таких как вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), токсоплазмоз и цитомегаловирус. Только у четверти детей с шейной лимфаденопатией выявляется серьезное заболевание, такое как микобактериальная инфекция.
  • увеличение верхних задних шейных лимфатических узлов редко связано со значимыми заболеваниями у детей;
  • увеличение надключичных лимфатических узлов связано с повышенным риском злокачественных новообразований у детей. Правые надключичные лимфатические узлы ассоциированы со злокачественными лимфатическими узлами средостения. Лимфатический узел Вирхова связан с внутрибрюшными злокачественными новообразованиями, обычно метастатическими заболеваниями, такими как нейробластома и лимфома.
  • поражение подмышечной области преобладает при инфекциях, вызванных вакциной БЦЖ, Mycobacterium tuberculosis и болезни кошачьей царапины.
  • увеличение паховых лимфатических узлов не является специфичным для детей, если их размер не превышает 3 см.
  • увеличение локтевых лимфатических узлов часто связано с патологическими причинами у детей, а дифференциальный диагноз включает инфекции предплечья или кисти, лейкемию, лимфому и атипичные микобактериальные инфекции.

Иммунокомпрометированные пациенты:

• Из-за возможности прогрессирования заболевания часто требуются лабораторные тесты и биопсии для установления диагноза.
• Лимфаденопатии у иммунокомпрометированных пациентов классифицируются как неопластические и не неопластические:
  • не неопластические лимфаденопатии в основном вызываются инфекционными агентами, такими как бактерии, грибы и паразиты;
  • у иммунокомпрометированных пациентов не неопластическая лимфаденопатия также может быть вызвана реактивной гиперплазией;
  • неопластические причины включают лимфомы, саркому Капоши и метастатические раки.

Беременность:

• Важно исключить следующие состояния из дифференциального диагноза лимфаденопатии во время беременности.
• Исследования показали, что обострения СКВ чаще возникают во время беременности. Лимфаденопатия у пациентов с СКВ коррелирует с высоким уровнем активности заболевания.
• Большинство пациентов с саркоидозом – женщины, и большинство диагнозов ставятся в репродуктивном возрасте.
• Токсоплазмоз обычно поражает задние шейные лимфатические узлы.
• Цитомегаловирус также следует учитывать при дифференциальной диагностике.

Терапевтическое тестирование и ограниченные ресурсы.

• Курс эмпирических антибиотиков следует рассмотреть у пациентов с ЛАП при наличии конституциональных симптомов, односторонней ЛАП, эритемы и болезненности или если размер лимфатических узлов превышает 2-3 см. Поскольку Staphylococcus aureus и бета-гемолитический стрептококк группы А являются наиболее распространенными возбудителями, рекомендуется 10-дневный курс цефалексина, амоксициллина/клавуланата или клиндамицина.
• Кортикостероидов следует избегать, так как они могут маскировать гистологический диагноз лимфомы и злокачественных новообразований.
• При неэффективности первоначального курса антибиотиков в условиях ограниченных ресурсов рекомендуется следующее:
  • При высокой распространенности метициллин-резистентного Staphylococcus aureus внебольничного происхождения (CA-MRSA) следует рассмотреть добавление клиндамицина к схеме лечения пациента.
  • В регионах с высокой распространенностью риккетсиозных инфекций к программе лечения следует добавить доксициклин.
  • При контакте с кошками, предполагающем болезнь кошачьей царапины, может потребоваться добавление азитромицина.
  • При подозрении на токсоплазмоз после контакта с кошками рекомендуется применение пириметамина и сульфадиазина вместе с лейковорином.
  • В районах с высокой распространенностью туберкулеза может потребоваться терапевтическое тестирование противотуберкулезными препаратами в течение двух недель.

Выводы. Выявление этиологии лимфаденопатии может быть сложным из-за большого разнообразия причин и необходимости обширных исследований для постановки точного диагноза. Развивающиеся страны могут не иметь доступа к некоторым из этих исследований, поэтому следует предлагать терапевтическое тестирование. Также особое внимание следует уделять детям, беременным женщинам и пациентам с иммунокомпрометированными состояниями.