Конспект статьи  “Ротавирусные инфекции: патофизиология, симптомы и вакцинация” (Pawłuszkiewicz K. et al. Rotavirus Infections: Pathophysiology, Symptoms, and Vaccination. Pathogens 2025, 14, 480).

Введение. Ротавирус (РВ) является наиболее частой причиной тяжелого острого гастроэнтерита (ОГЭ) у детей в возрасте до пяти лет. До появления вакцин РВ-инфекции ежегодно приводили к 500 000 смертей детей. Этот обзор обобщает текущие знания о РВ-инфекциях, уделяя особое внимание структуре вируса, патофизиологическим механизмам и зависящей от возраста клинической картине.

1. Структура ротавируса (РВ).

• РВ — это двухцепочечные РНК (дцРНК) вирусы, классифицированные в род Rotavirus семейства Sedoreoviridae.
• Геном состоит из 11 сегментов дцРНК, общим размером около 18 500 пар оснований. Эти сегменты кодируют шесть структурных белков (VP1–VP4, VP6 и VP7) и шесть неструктурных белков (NSP1–NSP6). Сегмент 11 у некоторых штаммов является исключением, поскольку содержит две перекрывающиеся открытые рамки считывания (ОРС), позволяющие одновременную экспрессию NSP5 и NSP6.
• Зрелый, инфекционный вирион РВ состоит из трех концентрических белковых слоев, инкапсулирующих сегментированный геном дцРНК.
  • Внутреннее ядро: состоит из 120 молекул VP2, расположенных в двенадцать асимметричных декамеров. С этим ядром связаны комплексы, содержащие РНК-зависимую РНК-полимеразу (VP1) и кэпирующий фермент (VP3).
  • Промежуточный слой: состоит из VP6.
  • Внешний слой: включает гликопротеин VP7 и белок-шип VP4, который выступает наружу от поверхности вириона.
• Функции белков. Структурные (VP) и неструктурные (NSP) белки РВ играют важные роли в репликации вируса, проявлении клинической симптоматики и классификации видов РВ.
  • VP4, VP7: опосредуют прикрепление вируса к рецепторам на поверхности клетки-хозяина и облегчают проникновение через мембрану во время входа. VP4 способствует антигенному разнообразию вируса, с 58 признанными P-генотипами.
  • VP1: функционирует как РНК-зависимая РНК-полимераза, катализирующая синтез вирусной РНК.
  • VP2: служит внутренним капсидным каркасом и важным кофактором для VP1, обеспечивая инициацию репликации двухцепочечного РНК-генома.
  • VP3: гуанилин-метилтрансфераза, кэпирующий фермент. NSP1 и VP3 подавляют экспрессию интерферона (ИФН), вызывая деградацию факторов транскрипции и других элементов хозяина, необходимых для эффективных врожденных иммунных ответов.
  • VP6: основной структурный белок. Участвует в разнообразии РВ (42 G-типа) и классификации видов (RVA–RVJ).
  • NSP1: антагонист интерферона.
  • NSP2, NSP4, NSP5: участвуют в сборке частиц РВ. NSP4 также является энтеротоксином.
  • NSP3: Стимулирует трансляцию как кэпированных, так и некэпированных вирусных мРНК.
  • NSP6: Экспрессируется из альтернативной рамки считывания гена NSP5 у некоторых штаммов РВ группы А.
• Классификация видов РВ. РВ классифицируются на отдельные виды на основе антительной реактивности и идентичности последовательности белка VP6. Признанные виды РВ включают A, B, C, D, E, F, G, H, I и J. Наиболее распространенным является РВ A, который вызывает 90% случаев инфекции и является ведущей причиной инфекции у младенцев и детей младшего возраста. Другие виды РВ в основном обнаруживаются у животных.

2. Пути передачи и устойчивость.

• Первичное место инфекции РВ A — желудочно-кишечный тракт, вирус выделяется с калом инфицированных людей в течение 5-7 дней. Передача происходит в основном фекально-оральным путем.
• Вирус также легко распространяется через прямой контакт, особенно при контакте рук.
• Вероятность зоонозной передачи РВ от животных к людям остается низкой и обычно не связана со значительными клиническими проявлениями.
• РВ обладают высокой устойчивостью к факторам окружающей среды, включая температуру и pH, что повышает их инфекционный потенциал.
• Недавние исследования показали, что мышиные штаммы РВ могут реплицироваться не только в эпителии кишечника, но и в слюнных железах как у щенков, так и у их матерей, что позволяет передачу через слюну. Вирус был обнаружен в слюне у зараженных взрослых мышей уже через 3 дня после заражения и до 3 недель, в зависимости от штамма.

3. Местные и системные симптомы, вызванные РВ. Ротавирусная инфекция в первую очередь проявляется как острый гастроэнтерит (ОГЭ), характеризующийся диареей и рвотой, что может привести к системным осложнениям, таким как обезвоживание. Недавние исследования указывают на потенциальную роль РВ в осложнениях центральной нервной системы (ЦНС), аутоиммунных заболеваниях, билиарной атрезии и респираторных заболеваниях.

3.1. Диарея, рвота и обезвоживание.

• Определение ОГЭ.  Американская академия педиатрии (AAP) характеризует ОГЭ как диарейное заболевание с быстрым началом, которое может сопровождаться тошнотой, рвотой, лихорадкой или болью в животе. ВОЗ определяет острую диарею как три или более жидких (неоформленных) эпизодов стула в течение от 3 до 13 дней.
• Характеристики РВ-диареи. Диарея при РВ А-инфекции не содержит крови и связана с ограниченным воспалительным ответом. Воспалительные маркеры, такие как сывороточный амилоид А (SAA), С-реактивный белок (СРБ) и количество лейкоцитов (WBC), при РВ-диарее значительно ниже, чем при бактериальных инфекциях.
• Механизмы диареи. Диарея вызывается несколькими механизмами: секреторным, осмотическим и нейрогенным.
  • Секреторная диарея: вирусный энтеротоксин NSP4 через сигнальный путь фосфолипазы C активирует хлоридные каналы и секрецию этих ионов в просвет кишечника, что способствует перемещению воды.
  • Осмотическая диарея. Энтеротоксин NSP4 и репликация вируса нарушают клеточный гомеостаз: укорочение и потеря ворсинок, потеря микроворсинок, инфильтрация мононуклеарными клетками, расширение эндоплазматического ретикулума и отек митохондрий в энтероцитах. Это приводит к нарушению всасывания питательных веществ и электролитов.
  • Нейрогенная диарея. Энтеротоксин также стимулирует высвобождение 5-гидрокситриптамина (5-HT), известного как серотонин, что активирует энтеральные нервы, иннервирующие тонкий кишечник, увеличивая моторику кишечника и приводя к диарее. Серотонин также стимулирует передачу сигналов блуждающего нерва между кишечником и мозгом, способствуя тошноте и рвоте.
• Рвота: обычно происходит на ранней стадии заболевания и может быть вызвана замедленным опорожнением желудка.

3.2. Оценка тяжести и обезвоживания:

• Шкалы оценки. Тяжесть ОГЭ и связанное с ней обезвоживание можно оценить с помощью различных систем оценки, включая шкалу Весикари (Vesikari scale), шкалу Кларка (Clark scale) для тяжести ОГЭ, клиническую шкалу обезвоживания (CDS) и шкалу обезвоживания DHAKA (DHAKA score).
  • Шкала Весикари и шкала Кларка: используются для оценки тяжести ОГЭ и эффективности РВ-вакцин. Шкала Весикари считается более эффективным инструментом для определения конечных точек в клинических испытаниях, оценивающих тяжелый РВ-гастроэнтерит в контексте эффективности РВ-вакцин, поскольку она включает компонент обезвоживания. Шкала Кларка имеет более низкую чувствительность в выявлении тяжелых случаев.
  • Клиническая шкала обезвоживания (CDS):оценка 0 — нет обезвоживания, 1-4 — легкое обезвоживание, 5-8 — умеренное или тяжелое обезвоживание.
  • Шкала обезвоживания DHAKA: включает четыре клинических признака: общее состояние, наличие слез, характер дыхания и тургор кожи.
  • Шкала CIDRZ: интегрирует клинические особенности из существующих систем оценки и показала большую точность и воспроизводимость в прогнозировании госпитализации или потребности во внутривенной регидратации у детей до пяти лет по сравнению со шкалами Весикари и Кларка.
• Осложнения обезвоживания. Тяжелая рвота, сопровождающаяся диареей, является основным фактором обезвоживания и электролитного дисбаланса, что может привести к госпитализации, шоку и даже смерти, если не лечить должным образом. Высокая температура тела (более 38,9 °C) может быть связана с обезвоживанием. Пациенты с ОГЭ имеют более высокий риск развития камней в почках и острого почечного повреждения (ОПП) через механизм обезвоживания.

3.3. РВ-инфекция и центральная нервная система (ЦНС).

• Ранее считалось, что РВ инфицирует только зрелые, дифференцированные энтероциты тонкой кишки. Однако обнаружение антигенов и/или РНК РВ в крови, иммунных клетках и различных органах свидетельствует о системном распространении, потенциально гематогенными путями. Лимфатическая система также может служить дополнительным путем распространения вируса за пределы кишечника.
• Антигенемия и виремия часто обнаруживаются у детей, инфицированных РВ А, даже при отсутствии диареи. У таких пациентов позже отмечается увеличение тяжести лихорадки, рвоты или судорог.
• Механизмы неврологических осложнений. Энтеротоксин NSP4 считается одним из медиаторов, вызывающих неврологические осложнения. Вирусные белки были идентифицированы в аксонах и дендритах, и прямая инфекция нейрональных клеток РВ была продемонстрирована in vitro.
• Другая гипотеза предполагает, что циркулирующие медиаторы, включая простагландины, цитокины, активные формы кислорода, РНК РВ или NSP4, могут действовать как вторичные посредники и косвенно вызывать эффекты в ЦНС. Повышенные концентрации возбуждающих аминокислот в спинномозговой жидкости также могут вызывать неврологические нарушения и быть связаны с тяжестью инфекции.
• Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ). Некоторые области ЦНС, такие как area postrema, субфорникальный орган, шишковидная железа и срединное возвышение гипоталамуса (коллективно известные как циркумвентрикулярные органы), имеют фенестрированные капилляры, что позволяет некоторую сосудистую проницаемость. Эти области могут служить потенциальными точками входа для РВ, переносимого кровью, в мозг.
• Распространенность и типы осложнений. Неврологические симптомы сообщаются примерно в 2–6% случаев, но фактическое значение неизвестно. Осложнения ЦНС включают:
  • Доброкачественные судороги с легким гастроэнтеритом: фебрильные или афебрильные судороги после начала гастроэнтерита, могут предшествовать или совпадать с началом диареи.
  • Острые энцефалопатии/энцефалиты: включают легкую энцефалопатию с обратимым поражением мозолистого тела (MERS) и острую энцефалопатию с двухфазными судорогами и поздним снижением диффузии (AESD), а также острый некротический энцефалит (ANE).
  • Острый церебеллит: снижение сознания, последующий мутизм, замедленная речь, дизартрия, гипотония, атаксия, тремор, нистагм.
  • Неонатальная РВ-ассоциированная лейкоэнцефалопатия: повторяющиеся или кластерные очаговые или мультифокальные клонические судороги.
  • Дополнительные сообщения описывают ассоциации с синдромом Гийена-Барре и геморрагическим шоком.

3.4. РВ, аутоиммунитет и билиарная атрезия.

• Связь с аутоиммунными заболеваниями: эпидемиологические и иммунологические данные указывают на связь между РВ-инфекцией и двумя аутоиммунными заболеваниями: целиакией и сахарным диабетом 1 типа (СД 1 типа).
• Молекулярная мимикрия –  один из предложенных механизмов, при котором антигены РВ напоминают аутоантигены хозяина, могут вызывать аутоиммунный ответ. Белок VP7 имеет молекулярное сходство с аутоантигенами IA-2 и GAD65 (СД 1 типа), а также трансглутаминазой (целиакия). Белок VP4 был связан с молекулярной мимикрией α-енолазы, предложенного аутоантигена при билиарной атрезии.
• СД 1 типа. Когортные исследования в США показали, что полный график плановой вакцинации против РВ А снижает частоту СД 1 типа у детей. Однако исследования связи между РВ-инфекциями и риском развития СД 1 типа у людей дали смешанные результаты, предполагая, что дополнительные факторы, такие как возраст и диета, могут играть значительную роль.
• Целиакия. Проспективное исследование показало, что высокая частота РВ-инфекций может увеличить риск развития целиакии у детей с генетической предрасположенностью. Однако доказательств прямого влияния РВ-инфекций на развитие этого заболевания недостаточно.
• Билиарная атрезия. Для индукции билиарной атрезии требуется значительно высокая доза РВ. Исследования показывают, что только определенные штаммы РВ способны вызывать билиарную атрезию, причем штаммоспецифические особенности определяют их предпочтение для гепатобилиарных клеток.

3.5. РВ и инфекции дыхательных путей (ИДП).

• Исследования предполагают потенциальную связь между ИДП и РВ. Антигены РВ были обнаружены в трахеальных аспиратах детей с клинической пневмонией. РНК вируса также была обнаружена в орофарингеальных плоскоклеточных и бокаловидных клетках, а также эпителиальных клетках дыхательных путей у младенцев, госпитализированных с респираторными симптомами.
• Отмечена возможность одновременного возникновения инфекции верхних дыхательных путей, вызванной РВ, с гастроэнтерическими инфекциями, вызванными другими типами вирусов.
• Требуются дальнейшие исследования для определения степени участия РВ в патологии дыхательных путей.

4. Прогрессирование РВ-инфекции в разных возрастных группах.

• Инкубационный период и ранние симптомы. Инкубационный период составляет 16-18 часов, за которым следуют ранние симптомы, включая рвоту, лихорадку, потерю аппетита и обезвоживание. Также могут наблюдаться головные боли, тошнота, мышечные боли, дискомфорт в животе и усталость.

4.1. Течение заболевания у детей до 5 лет:

• В развитых странах пик заболеваемости РВ-инфекциями приходится на второй год жизни, а в развивающихся странах — между 6 и 12 месяцами. Это связано с такими факторами, как неадекватное водоснабжение, плохие санитарные условия и низкий уровень вакцинации.
• Метаанализ показал, что вероятность диареи была в три раза выше у детей, чьи матери не мыли руки в критические моменты, и в три раза выше, если матери имели диарею в предыдущие две недели.
• Наивысшая восприимчивость в этой возрастной группе соответствует снижению материнских антител после 5 месяцев жизни. Наиболее тяжелые случаи происходят у младенцев при первой инфекции.
• У детей до 3 лет с РВ-индуцированным ОГЭ чаще требуется обращение в отделение неотложной помощи. Исследования в Катаре показали, что у большинства госпитализированных детей с РВ-ОГЭ были тяжелые симптомы диареи (100%), обезвоживания (96,5%), рвоты (97%) и лихорадки (54%). РВ-положительные дети чаще плакали, были более раздражительными и усталыми.
• Согласно глобальному анализу, РВ является ведущей причиной смертности от диареи у детей в возрасте до 5 лет.

4.2. Течение заболевания у детей старше 5 лет.

• Систематический обзор и метаанализ 2021 года показали, что общая распространенность РВ среди лиц с диареей в возрасте 5 лет и старше составляла 7,6%, но сильно варьировалась.
• Причины инфекций у старших детей:
  • Отсутствие естественного воздействия: из-за общего снижения циркуляции вируса после распространения вакцинации.
  • Антигенная вариация: циркуляция генотипов РВ, которые антигенно отличаются от тех, что включены в вакцину или от ранее встречавшихся штаммов.
• Высокая гетерогенность результатов обзора указывает на необходимость улучшения систем надзора за РВ-инфекциями у детей старшего возраста и взрослых, особенно в африканском регионе.

5. Вакцинация и её эффективность в предотвращении РВ-инфекций.

5.1. Типы доступных вакцин и схемы дозирования.

• Доступные вакцины:
  • RotaTeq: эивая аттенуированная, человеко-бычья реассортантная вакцина: 5 реассортантных штаммов. ВОЗ-преквалифицированная вакцина.
  • Rotarix: Человеческая, живая аттенуированная G1P РВ-вакцина. ВОЗ-преквалифицированная вакцина.
  • Rotavac: Живая аттенуированная, естественно реассортированная человеко-бычья моновалентная вакцина G9P. ВОЗ-преквалифицированная вакцина.
  • ROTASIIL: Живая аттенуированная, человеко-бычья реассортантная вакцина: 5 реассортантных штаммов. ВОЗ-преквалифицированная вакцина.
  • Rotavin-M1: Человеческая, живая аттенуированная G1P РВ-вакцина. Национальная лицензия во Вьетнаме.
  • LLR (Lanzhou lamb RV vaccine): Баранья, живая аттенуированная G10P РВ-вакцина. Национальная лицензия в Китае.
• ВОЗ рекомендует вводить первую дозу вакцины как можно раньше после 6 недель жизни, одновременно с вакцинацией DTP.
• Схемы дозирования различаются в зависимости от типа вакцины (от 2 до 3 пероральных доз, вводимых с интервалом 4-10 недель, с завершением серии до определенного возраста).

5.2. Побочные эффекты, связанные с введением вакцины.

• Частые: раздражительность, потеря аппетита, диарея, метеоризм, боли в животе, рвота, лихорадка, слабость.
• Редкие: осиплость голоса или мышечные судороги.
• Инвагинация: была связана с РВ-вакцинами. Это привело к изъятию первого поколения тетравалентной РВ-вакцины (RRV-TV) в 1999 году. Однако обзор исследований не показал значимой статистической корреляции между введением вакцины и возникновением инвагинации для современных вакцин. Глобальный консультативный комитет по безопасности вакцин (GACVS) подчеркнул, что преимущества вакцинации перевешивают минимальный риск инвагинации.

5.3. Противопоказания к введению вакцины:

• Тяжелая гиперчувствительность к любому из компонентов.
• Тяжелый иммунодефицит, включая тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД).
• Перенесенная инвагинация у ребенка.
• Острая диарея или острое лихорадочное заболевание являются относительными противопоказаниями для отсрочки вакцинации.

5.4. Эффективность:

• Снижение заболеваемости: метаанализ 34 африканских стран подтверждает значительное снижение доли РВ-положительных случаев с 42% до 21% после введения РВ-вакцин.
• Различия в эффективности: эффективность вакцины выше в странах с высоким доходом, чем в странах со средним и низким доходом.
• Причины различий:
  • Питание: например, дефицит витамина А и цинка может нарушать функционирование адаптивной иммунной системы.
  • Состав микробиоты кишечника: микробиота кишечника у детей в странах с низким доходом, как правило, более разнообразна и изменчива, что влияет на иммунные ответы на живые вакцины.
• Снижение эффективности со временем: в условиях средней и высокой смертности предполагалось снижение эффективности вакцины с первого по второй год жизни.

5.5. Охват вакцинацией и пропуски.

• ВОЗ рекомендует включать РВ-вакцины во все национальные программы вакцинации, с особым акцентом на страны Южной и Юго-Восточной Азии и Африки к югу от Сахары. Наблюдается непрерывное увеличение процента глобального охвата РВ-вакцинацией.
• В 2019 году РВ был причиной 30% смертей, связанных с диареей, у детей в возрасте до 5 лет (примерно 497 434 детских смерти).
• Пропуски вакцинации (dropout): разница между процентом детей, получивших первую и последнюю дозы, остается значительной проблемой, особенно в Африке к югу от Сахары. Факторы, связанные с более высокой вероятностью пропуска второй дозы РВ-вакцины, включают молодой возраст матери, домашние роды, отсутствие послеродового и дородового ухода, ограниченный доступ к медицинским учреждениям и безработицу матери.

5.6. РВ-вакцины и дилеммы. Вакцинация иммунокомпрометированных детей, недоношенных младенцев и младенцев с высоким медицинским риском:

• Иммунодефициты: РВ-вакцина противопоказана младенцам с тяжелыми иммунодефицитами, включая ТКИД, из-за риска тяжелых побочных эффектов.
• ВИЧ-инфицированные и ВИЧ-экспонированные, но неинфицированные младенцы: введение РВ-вакцины не увеличивало частоту нежелательных явлений.
• Младенцы, подвергшиеся воздействию иммуносупрессивных препаратов внутриутробно: рекомендуется избегать введения РВ-вакцины таким младенцам до достижения ими возраста 6-12 месяцев из-за ограниченности исследований.
• Недоношенные младенцы: более восприимчивы к тяжелой РВ-инфекции, и предыдущие исследования показали более высокие показатели госпитализации и более тяжелые желудочно-кишечные симптомы. Вакцинация недоношенных младенцев безопасна и переносима, со схожими показателями нежелательных явлений, как и у доношенных младенцев. Однако существуют разные национальные рекомендации относительно сроков вакцинации недоношенных младенцев.
• Младенцы высокого медицинского риска: одна доза человеческой РВ-вакцины обеспечивает ограниченную защиту от тяжелого РВ-ОГЭ. Отмечена более высокая частота серьезных нежелательных явлений, связанных с вакциной, по сравнению со здоровыми младенцами. Совместное введение с другими вакцинами увеличивало риск желудочно-кишечных нежелательных явлений.

5.7. Перспективы вакцин следующего поколения. Разрабатываются вакцины следующего поколения, направленные на устранение существующих ограничений (например, штаммоспецифическая эффективность, термостабильность и экономичность). Включают:

• RV3-BB: Человеческая неонатальная G3P РВ-вакцина.
• Тетра- и гексавалентные UK-BRV: Живые аттенуированные, человеко-бычьи реассортантные вакцины.
• Пентовалентная UK-BRV: Живая аттенуированная, человеко-бычья реассортантная вакцина.
• Инактивированная G1P: Инактивированная человеческая РВ-вакцина.
• Субъединичные вакцины: На основе рекомбинантных белков (P2-VP8-P, MBP::VP6) или вирусоподобных частиц (VP2/6/7 и VP2/4/6/7VLPs, VP6 GI.3/GII.4 RV-NoV VLPs).

6. Заключительные замечания и перспективы: обзор представляет всесторонний анализ РВ-инфекций, охватывающий патофизиологию, клинические проявления и стратегии вакцинации. Он подчеркивает как местные, так и системные эффекты РВ, включая менее обсуждаемые осложнения, такие как поражение ЦНС, аутоиммунные реакции и возможные связи с билиарной атрезией и инфекциями дыхательных путей. Оценка эффективности и ограничений существующих вакцин, а также проблем с охватом иммунизацией (особенно в странах Африки к югу от Сахары и в уязвимых группах). Также поднимается вопрос о потенциальной межвидовой передаче РВ, проводя параллели с SARS-CoV-2.