Современное состояние лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями (конспект статьи)
Конспект публикации “Современное состояние лечения инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными бактериями”
Введение:
За последнее десятилетие значительно возросла распространенность инфекций, вызванных полирезистентными грамотрицательными (MDR-GN) бактериями, что привело к увеличению показателей заболеваемости и смертности. Лечение этих инфекций представляет собой многочисленные трудности, особенно при выборе эмпирической терапии для пациентов в критическом состоянии, где запас времени при совершения ошибки невелик.
Появление новых методов лечения улучшило ситуацию, предоставив более безопасные и эффективные варианты. Тем не менее, сохраняется необходимость в разработке и внедрении оптимальных клинических и терапевтических подходов к лечению этих инфекций.
В данной публикации рассматриваются стратегии выявления пациентов с риском MDR-GN инфекций, предлагается схема выбора эмпирического и этиотропного лечения, а также исследуются эффективные мультидисциплинарные подходы к ведению пациентов в стационаре и обеспечению безопасного перехода на амбулаторное лечение.
В Соединенных Штатах ежегодно регистрируется около 2 868 700 инфекций, вызванных резистентными бактериями и грибами, с 35 900 связанными смертями, включая несколько антибиотикорезистентных грамотрицательных (ГО) бактерий, которые Центры по контролю и профилактике заболеваний определяют как национальные угрозы.
Полирезистентные грамотрицательные (MDR-GN) микроорганизмы, определяемые как нечувствительные к ≥1 агенту в ≥3 антимикробных категориях, представляют серьезные проблемы для лечения. Предварительное выявление пациентов с MDR-GN инфекциями является сложной задачей и связано с повышенной заболеваемостью и смертностью. Поэтому важно обеспечить адекватную и эффективную антимикробную терапию, определяемую как чувствительность возбудителя инфекции in vitro к назначенным антибиотикам. Это особенно важно для пациентов с сепсисом. Важность своевременного начала эффективной эмпирической терапии была продемонстрирована в подгруппе из 2154 пациентов с септическим шоком, где каждый час задержки с введением антибиотиков с момента начала гипотонии был связан со средним снижением выживаемости на 7,6%. Исследование 789 пациентов с ГО бактериемией показало, что пациенты, получавшие неэффективные эмпирические антибиотики, имели более высокий риск 30-дневной смертности от всех причин (отношение рисков 1,68; 95% доверительный интервал 1,19–2,38).
Вероятность неэффективности эмпирической терапии возрастает с увеличением степени и широты антимикробной резистентности патогена. Например, исследование показало, что пациенты с инфекцией, вызванной карбапенем-резистентными энтеробактериями (КРЭ), в 3 раза чаще получали неэффективную терапию по сравнению с пациентами без КРЭ, что приводило к увеличению смертности, продолжительности пребывания в стационаре и стоимости лечения.
Хотя новые методы лечения MDR-GN инфекций доступны, резистентность продолжает эволюционировать. Стратификация риска MDR-GN инфекции до начала эмпирического лечения увеличивает вероятность того, что пациентам с MDR-GN инфекциями будет назначена эффективная терапия, при этом ограничивая ненужное использование антибиотиков широкого спектра действия и новых препаратов у пациентов с более низкой вероятностью таких инфекций, что снижает риск дальнейшего развития резистентности.
Лечение MDR-GN инфекций является многогранным и включает знание национальной и локальной эпидемиологии антимикробной резистентности, а также оптимальных вариантов лечения, интерпретацию платформ экспресс-диагностики (при наличии), деэскалацию до этиотропной терапии после подтверждения диагноза и эффективный перевод на амбулаторное лечение.
Мультидисциплинарный подход повышает вероятность предоставления эффективной и безопасной помощи и часто включает основную лечащую команду, консультантов по инфекционным заболеваниям (ИЗ), специалистов по антимикробной терапии (АМТ) (фармакологов или других специалистов), клинических микробиологов, специалистов по инфекционному контролю, бригады интенсивной терапии, других соответствующих специалистов, медсестер и пациентов и/или лиц, осуществляющих уход. При выписке эта группа может дополнительно включать менеджеров по ведению больных, социальных работников, координаторов амбулаторной парентеральной антимикробной терапии (ОПАТ), связных по домашним инфузиям, персонал выписного отделения и обучающих пациентов.
В данном обзоре рассматриваются факторы риска MDR-GN инфекций, способы эффективного выбора эмпирического и дефинитивного лечения, соответствующие параметры мониторинга ответа на лечение и важные факторы, связанные с безопасным переводом на амбулаторное лечение после выписки пациента.
Клинический случай.
Представлен клинический случай 82-летней женщины с множественными сопутствующими заболеваниями, переведенной из дома престарелых в отделение неотложной помощи с гипотензией и лихорадкой. В анамнезе – предшествующие госпитализации и лечение инфекций, в том числе инфекции мочевыводящих путей, вызванной цефтриаксон-резистентной Escherichia coli, пролеченной пиперациллином-тазобактамом, а также повторный эпизод ИМП, пролеченный левофлоксацином. При поступлении у пациентки отмечались признаки дыхательной недостаточности и сепсиса. Были взяты образцы крови и респираторного тракта для посева и поставлен вопрос о выборе эмпирической антимикробной терапии против грамотрицательных бактерий.
Подход к эмпирической терапии и диагностике.
При определении подходящего эмпирического режима важно учитывать вероятный источник инфекции, потенциальных возбудителей и возможные последствия неэффективности первоначальных антибиотиков (например, степень тяжести и нестабильность состояния пациента).
Диагностика MDR-GN инфекции аналогична диагностике других инфекций, но с акцентом на тщательный сбор анамнеза, включая предшествующие инфекции, контакты с медицинскими учреждениями, историю путешествий, результаты посевов и использование антибиотиков, а также проведение рутинных диагностических исследований10. Использование доступных быстрых диагностических тестов может ускорить идентификацию патогена.
Факторы риска MDR-GN инфекций.
Оптимизация эмпирической терапии MDR-GN инфекций включает оценку риска наличия таких патогенов. Выбор подходящего эмпирического агента должен учитывать местную эпидемиологию, факторы риска/профиль пациента для резистентных патогенов, локализацию инфекции, тяжесть заболевания и потенциальные последствия неэффективной эмпирической терапии, включая риск смертности.
Распространенность MDR-GN патогенов варьирует локально, глобально и даже в разных отделениях больницы. Место возникновения симптомов (сообщество, учреждение длительного ухода, больница) важно при оценке вероятности MDR патогенов.
При наличии следует использовать местные антибиотикограммы, включая отделения и/или синдром-специфические антибиотикограммы (которые учитывают взвешенную частоту патогенов, вызывающих синдром), для определения эмпирической терапии. Важно отметить, что эти антибиотикограммы могут быть устаревшими или не включать данные о чувствительности к новым антимикробным препаратам. Это особенно актуально в учреждениях с высоким уровнем MDR-GN инфекций. Необходимо быть осведомленным о преобладающих локально организмах, вызывающих опасения, и недавних вспышках, особенно в районах с устаревшими антибиотикограммами.
Наиболее часто упоминаемые факторы риска MDR-GN патогенов включают применение антибиотиков в течение предыдущих 30 дней и инфекцию или колонизацию MDR-GN патогенами в течение предыдущих 6 месяцев.
Некоторые эксперты рекомендуют эмпирическое назначение препаратов, активных против MDR-GN, если распространенность резистентности к потенциальному эмпирическому агенту в больнице превышает 20% (например, если местные эпидемиологические данные показывают распространенность цефепим-резистентных Enterobacterales более 20%, вместо эмпирического назначения цефепима критически больному пациенту следует рассмотреть меропенем).
Дополнительные факторы риска включают пожилой возраст, тяжелые сопутствующие заболевания (например, иммуносупрессия, постельный режим), длительную или недавнюю госпитализацию (в течение последних 12 месяцев), использование постоянных устройств и историю поездок в регионы с высоким уровнем распространенности MDR-GN.
Международные поездки были определены как фактор, способствующий распространению резистентности, при этом в разных странах наблюдаются различные уровни устойчивости. Мета-анализ показал, что самые высокие показатели носительства MDR-энтеробактерий наблюдались после поездок в Южную Азию (медиана 71%), за которыми следовали поездки в Северную Африку (медиана 42%).
Опубликовано множество прогностических моделей для выявления MDR-GN инфекций с различными факторами риска. Наиболее оптимальная и универсальная прогностическая модель для MDR-GN неизвестна. Более того, терапевтические трудности могут возникнуть из-за перекрывающихся факторов риска для различных типов MDR-GN патогенов, поскольку новые препараты обладают различной активностью против разных MDR-GN патогенов.
При тяжелых инфекционных синдромах, где последствия задержки с началом эффективной терапии могут быть катастрофическими, особенно важно учитывать эмпирическое покрытие MDR-GN. У пациентов даже с небольшим риском наличия MDR-GN патогена первоначальная антимикробная терапия должна быть своевременной и охватывать всех патогенов с разумной вероятностью присутствия. Однако для гемодинамически стабильных пациентов и/или пациентов с менее тяжелыми инфекциями (например, стабильный пациент с диабетической инфекцией стопы) целесообразен более целенаправленный эмпирический режим, основанный на местной эпидемиологии, который может не обеспечивать широкого покрытия MDR-GN.
Подход к ранней эмпирической терапии.
При рассмотрении эмпирического лечения антибиотиками для обеспечения покрытия соответствующих MDR-GN патогенов предлагается многофакторный подход, учитывающий местную эпидемиологию MDR-GN патогенов, факторы риска пациента и остроту тяжести заболевания.
В большинстве больниц США частота трудно поддающихся лечению резистентных Pseudomonas aeruginosa (DTRP; P. aeruginosa, нечувствительная ко всем следующим препаратам: пиперациллин-тазобактам, цефтазидим, цефепим, азтреонам, меропенем, имипенем-циластатин, ципрофлоксацин и левофлоксацин), КРЭ и карбапенем-резистентной Acinetobacter baumannii (КРАБ) относительно низка. Следовательно, эти организмы часто не покрываются эмпирически. Однако во многих больницах относительно распространены энтеробактерии, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС) (в 2020 году 24,7% изолятов E. coli, выделенных при внутрибольничных инфекциях в США, были устойчивы к цефалоспоринам расширенного спектра), а также штаммы P. aeruginosa, не являющиеся DTRP у критически больных пациентов с соответствующими факторами риска следует рассмотреть эмпирическое покрытие этих патогенов.
При серьезных инфекциях, вызванных или предположительно вызванных MDR-GN бактериями, руководства по лечению рекомендуют эмпирическое лечение двумя антипсевдомонадными антимикробными препаратами из разных классов, такими как аминогликозид плюс антипсевдомонадный бета-лактам, с учетом локализации инфекции, данных местной антибиотикограммы и токсичности доступных методов лечения .
В связи с обновленными клиническими и лабораторными стандартами института (CLSI) по пограничным значениям для аминогликозидов, варианты в основном ограничены тобрамицином и плазомицином, в зависимости от местной антибиотикограммы. Клиницисты должны связаться со своей клинической микробиологической лабораторией, чтобы определить, были ли включены последние пограничные значения CLSI в отчеты о чувствительности для аминогликозидов, а также для других классов антимикробных препаратов. Кроме того, для пациентов с риском КРЭ, DTRP или КРАБ можно рассмотреть использование новых препаратов, активных против этих патогенов.
Решение о том, следует ли обеспечивать эмпирическое покрытие конкретного типа MDR-патогена, должно основываться на данных местной антибиотикограммы и специфической для пациента информации, включая тяжесть заболевания и факторы риска.
Инфекционное общество Америки предоставляет актуальные рекомендации по выбору антибиотиков для MDR-GN инфекций.
После выбора эмпирического режима дозы антибиотиков следует оптимизировать с учетом факторов, связанных с пациентом, антимикробным препаратом и микроорганизмом, принимая во внимание местные данные о чувствительности и минимальной ингибирующей концентрации (МИК) целевых патогенов. Это особенно важно для пациентов в критическом состоянии, у которых часто наблюдаются аномальный объем распределения, колебания гемодинамики и нарушения функции почек или печени.
У пациентов с острым повреждением почек (ОПП) следует тщательно контролировать функцию почек, и изменения функции почек следует учитывать при определении дозировки антибиотиков. Некоторые эксперты рекомендуют не проводить первоначальную корректировку дозы при нарушении функции почек как минимум в течение 24 часов после начала приема антибиотиков, после чего следует провести клиническую переоценку.
У критически больных пациентов со скоростью клубочковой фильтрации более 25 мл/мин/1,73 м² целесообразно первоначально вводить антибиотики в обычных не скорректированных по функции почек дозах при тщательном мониторинге. Исключение составляют аминогликозиды и ванкомицин, поскольку эти антимикробные препараты могут быстро накапливаться и вызывать нефротоксичность. После введения соответствующих нагрузочных доз аминогликозидов и ванкомицина последующее дозирование должно учитывать функцию почек.
С целью лечения MDR-GN патогенов с повышенными МИК предлагается оптимизировать дозы антимикробных препаратов, используя высокие дозы и увеличенное время инфузии для антипсевдомонадных бета-лактамов (таких как цефепим, пиперациллин-тазобактам, меропенем), когда это применимо. Традиционная интермиттирующая инфузия бета-лактамных антибиотиков приводит к высоким пиковым концентрациям, но коротким периодам полувыведения, что сопровождается быстрым снижением уровня препарата в сыворотке крови и снижению вероятности оптимизации времени, превышающего МИК (fT > МИК), особенно для организмов с повышенными МИК. Увеличение времени инфузии обеспечивает более стабильные уровни в сыворотке крови и максимизирует fT > МИК. Клиническая польза увеличенных доз и пролонгированных инфузий бета-лактамов была продемонстрирована в мета-анализе 632 критически больных пациентов с тяжелым сепсисом, который показал уменьшение смертности (19,6% против 26,3%) и более высокие значения клинического излечения (55,4% против 46,3%) у тех, кто получал непрерывные инфузии бета-лактамных антибиотиков по сравнению с интермиттирующими.
Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) является еще одним инструментом, который можно использовать для оптимизации дозирования антимикробных препаратов. Недавнее крупное исследование, в котором измерялись концентрации бета-лактамов у критически больных пациентов, показало, что многие пациенты не достигали фармакокинетических/фармакодинамических (ФК/ФД) целей, что потенциально могло повлиять на клинические исходы. К сожалению, доступность ТЛМ для обычно используемых бета-лактамов в Соединенных Штатах, как правило, ограничена исследовательскими учреждениями.
Клинический случай: дальнейшее наблюдение.
На основании анамнеза, текущих признаков и симптомов, а также рентгенологических данных было определено, что вероятным источником инфекции является респираторный тракт. У пациентки были следующие факторы риска MDR-GN инфекции: недавнее применение антибиотиков, предшествующее выявление/колонизация вероятными БЛРС-продуцирующими E. coli и недавняя госпитализация. Потенциальными ГО патогенами считались MDR-GN энтеробактерии, включая БЛРС, и не-DTRP P. aeruginosa Антибиотикограмма местного дома престарелых была недоступна, но больничная антибиотикограмма показала чувствительность P. aeruginosa к меропенему в отделении интенсивной терапии на уровне 75%.
На основании этих факторов риска, септического шока у пациентки и местной антибиотикограммы, эмпирически был назначен меропенем для покрытия организмов, выявленных в анамнезе (БЛРС E. coli и чувствительная P. aeruginosa), и второй ГО препарат, парентеральный тобрамицин, для дополнительного ГО покрытия (чувствительность P. aeruginosa к тобрамицину в ОИТ составляла 85%). Кроме того, был добавлен внутривенный ванкомицин из-за факторов риска. Поскольку в анамнезе у пациентки не было КРЭ, DTRP или КРАБ, было принято решение не назначать эмпирическое лечение против этих патогенов.
Переход от эмпирической к дефинитивной терапии и мониторинг клинического ответа.
После начала эмпирической терапии следует изучить результаты диагностических тестов, включая традиционные посевы, результаты окраски по Граму и результаты быстрых диагностических тестов, для определения возможностей эскалации или оптимизации антимикробной терапии до целевого или идентифицированного патогена.
Первоначальная оценка: Определение риска MDR-GN патогенов, источника инфекции и тяжести заболевания.
Оценить тяжесть инфекции:
– критически больные пациенты с сепсисом/септическим шоком: больший акцент на терапию более широкого спектра действия.
– стабильные пациенты: в зависимости от других факторов может быть уместна терапия более узкого спектра действия.
Получить:
– анамнез пациента (предшествующие инфекции, микробиология/колонизация, недавнее применение антимикробных препаратов, недавняя госпитализация, сопутствующие заболевания, история путешествий);
– физикальное обследование;
– визуализация, в зависимости от предполагаемого источника;
– посевы и быстрые диагностические тесты, если доступны.
Оценить факторы риска MDR-GN:
– предшествующая колонизация/инфекция MDR-GN в последние 6 месяцев;
– антимикробная терапия широкого спектра действия в течение предыдущих 30 дней;.
– возраст >70 лет;
– постельный режим;
– анамнез длительной или недавней госпитализации и/или учреждений длительного ухода;
– наличие постоянных устройств;
– иммуносупрессия;
– недавние поездки в районы с высоким уровнем эндемичности MDR-GN.
Оценить местные показатели резистентности: проанализировать данные антибиотикограммы, включая данные по отделениям, если таковые имеются.
Определение эмпирической и этиотропной терапии и и продолжительности лечения.
Оценивать изменения клинического состояния.
Просмотреть результаты микробиологических исследований, +/- биомаркеры.
Определить, можно ли прекратить прием антибиотиков. Если показано продолжение приема антибиотиков, при выборе препарата учитывать патоген, источник инфекции, сопутствующие заболевания и лекарственные взаимодействия.
По возможности выбирать один активный препарат с наиболее узким спектром действия, который покрывает возбудителя, имеет наименьшую вероятность развития резистентности и благоприятный профиль побочных эффектов.
Планировать кратчайшую показанную продолжительность терапии.
Контролировать клиническое улучшение, побочные эффекты, связанные с антибиотиками, лабораторные показатели и обеспечивать оптимизацию дозы антибиотиков.
Выписка из больницы и промежуточное лечение.
При наличии использовать мультидисциплинарную команду для облегчения перехода.
Убедиться, что антибиотик можно надежно и безопасно вводить вне больницы.
Назначить соответствующий лабораторный и рентгенологический контроль в амбулаторных условиях.
Установить последующее наблюдение (например, у врача-инфекциониста).
Обучить пациента и лицо, осуществляющее уход, плану лечения.
Традиционные результаты микробиологических исследований.
Традиционные методы культивирования могут занимать несколько дней для получения результатов чувствительности. Хотя ранние результаты микробиологических исследований, такие как окраска по Граму и ферментативная активность (например, «лактозоферментирующий положительный»), могут информировать о ранних решениях по лечению, результаты чувствительности остаются незаменимыми при MDR-GN инфекциях.
В зависимости от учреждения, панели определения чувствительности методом серийных разведений в бульоне могут быть устаревшими (могут не включать обновленные предельные значения CLSI) или неполными (могут не включать новые препараты и/или более старые препараты, такие как полимиксины), что приводит к задержкам в получении результатов чувствительности.
Предлагается связаться с местной микробиологической лабораторией, чтобы определить, какие панели используются и требуется ли дополнительное тестирование для включения данных о чувствительности к новым препаратам .
В таких случаях для тестирования дополнительных агентов необходимо проводить дополнительное ручное тестирование чувствительности, что еще больше затягивает получение полной информации о чувствительности. Эти задержки особенно актуальны при MDR-GN инфекциях, поскольку некоторые из новых одобренных препаратов имеют свои ниши для различных резистентных патогенов. Рефлекторное тестирование (то есть на усмотрение лаборатории в зависимости от полученных ранее результатов) может ускорить тестирование новых препаратов на MDR-GN патогены. Например, если изолят Klebsiella pneumoniae оказывается устойчивым к карбапенемам или если с помощью быстрых диагностических тестов обнаруживается карбапенемаза, микробиологическая лаборатория может превентивно провести «рефлекторное тестирование» чувствительности патогена к таким агентам, как цефтазидим-авибактам, меропенем-ваборбактам, имипенем-циластатин-релебактам, плазомицин и цефидерокол, до того, как клиницисты запросят это тестирование. В больницах с высоким уровнем MDR-GN инфекций новые антимикробные препараты, после их одобрения и доступности для автоматизированного тестирования, могут быть включены в автоматизированные панели.
Экспресс-диагностика.
Методы быстрых диагностических тестов (БДТ) имеют значительно более короткое время выполнения по сравнению с традиционными эталонными методами культивирования и особенно важны при лечении MDR-GN инфекций. БДТ могут способствовать более раннему выявлению организмов и генов резистентности, улучшая время до начала эффективной терапии. БДТ ускоряют обнаружение возбудителей для целенаправленной терапии.
Время выполнения методов БДТ варьируется от 1 до 8 часов, что существенно короче, чем традиционные методы культивирования.
БДТ могут использоваться для идентификации патогенов и генотипического, а в некоторых случаях и фенотипического выявления антибиотикорезистентности.
БДТ для инфекций кровотока показали многообещающие преимущества в улучшении времени до начала эффективной и оптимальной терапии, а также клинических исходов, включая смертность, продолжительность пребывания в стационаре и рецидивирующую бактериемию. Необходимо больше данных о влиянии БДТ на респираторные инфекции, инфекции центральной нервной системы и желудочно-кишечного тракта.
Поскольку результаты БДТ могут не быть использованы своевременно или могут быть трудны для интерпретации неспециалистами по инфекционным заболеваниям, предлагается сочетать тестирование БДТ с вмешательствами в режиме реального времени со стороны специалистов по инфекционным заболеваниям или антимикробной терапии.
Важно понимать, что платформы БДТ не универсальны, и некоторые учреждения могут не иметь внутреннего доступа к этим средствам экспресс-диагностики. В таких случаях альтернативой является использование внешних лабораторий для тестирования генов резистентности на отдельных изолятах или создание рабочих процессов для повышения скорости тестирования чувствительности новых препаратов на отдельных организмах. Эти процессы должны разрабатываться совместно местной мультидисциплинарной группой, состоящей из экспертов по инфекционным заболеваниям, антимикробной терапии и микробиологии.
Этиотропная терапия.
После получения результатов микробиологических исследований следует соответствующим образом скорректировать дефинитивную терапию, в большинстве случаев используя один активный препарат с наиболее узким спектром действия, который покрывает возбудителя и имеет наименьшую вероятность развития резистентности in vivo и побочных эффектов.
Другие важные соображения при выборе этиотропной терапии включают сопутствующие заболевания (например, печеночная недостаточность или поражение почек), локализацию инфекции, тяжесть клинической картины и лекарственную аллергию или непереносимость.
Дозирование антимикробных препаратов следует оптимизировать на основе принятых ФК/ФД принципов и специфических свойств препаратов.
Кроме того, интерпретация моделей чувствительности при MDR-GN патогенах может быть проблемной. Даже если, на основании чувствительности in vitro, могут быть активны более узкие варианты антибиотиков, они могут не быть идеальным терапевтическим выбором (например, следует избегать цефалоспоринов третьего поколения у пациентов с инфекциями, вызванными Enterobacter cloacae, независимо от результатов чувствительности к цефалоспоринам третьего поколения). Поэтому при подтверждении того, что патоген является MDR-GN, рекомендуется консультация экспертов по инфекционным заболеваниям / антимикробной терапии.
Клинический ответ.
Мониторинг ответа на лечение MDR-GN инфекций имеет решающее значение, учитывая, что новые антимикробные препараты, используемые для этих инфекций, часто применяются не по прямому назначению или у групп пациентов, не изученных в клинических испытаниях.
Определение анатомического источника инфекции также важно, поскольку это повлияет на способ мониторинга ответа на терапию.
Жизненно важные показатели, микробиологическая санация, гемодинамическая стабильность, изменения на соответствующих изображениях и достижение контроля над источником инфекции являются ключевыми факторами, связанными с ответом на лечение.
Биомаркеры, такие как лактат и прокальцитонин, иногда используются, хотя их полезность все еще обсуждается.
Развитие антимикробной резистентности во время лечения может происходить при ГО инфекциях, особенно при подострых или хронических инфекциях.
В случаях, когда у пациентов отсутствует клиническое улучшение, важно убедиться в оптимизации антимикробной терапии, получении новых посевов, рассмотрении повторной визуализации и оценке дополнительных источников инфекции, включая неинфекционные причины клинической неудачи.
Эскалационная антибиотикограмма может помочь в принятии решений, когда текущая терапия неэффективна, и может использоваться врачами для выбора антибиотиков с повышенной вероятностью активности при обнаружении полирезистентности.
Концепция эскалационной антибиотикограммы была введена Teitelbaum et al., которые создали антибиотикограммы для 12 обычно используемых антибиотиков при ГО бактериемии. При наличии резистентности к данному антибиотику у каждого ГО патогена антибиотикограммы показывали вероятность чувствительности к 11 альтернативным препаратам.
У отдельных критически больных пациентов с факторами риска MDR-GN, у которых методы диагностики оказались отрицательными, предлагается рассмотреть возможность деэскалации антимикробных препаратов (при подозрении на инфекцию без MDR-GN) или прекращения приема антимикробных препаратов (если инфекция больше не подозревается), поскольку неинфекционные причины синдрома системной воспалительной реакции являются распространенными. В этих случаях особенно важна консультация специалиста по инфекционным заболеваниям для принятия решений.
Продолжительность лечения.
Решение о продолжительности лечения должно учитывать тяжесть первоначального заболевания и ответ на лечение, достоверность диагноза, тип/локализацию инфекции, был ли достигнут контроль над источником инфекции и побочные эффекты лекарств.
Наличие MDR-GN патогенов или антимикробной резистентности само по себе не должно влиять на продолжительность лечения. Сокращение продолжительности лечения является эффективным подходом к снижению антибиотикорезистентности за счет минимизации селективного давления на эндогенную микрофлору.
Более длительные курсы терапии связаны с повышенной вероятностью селекции резистентности, более высоким риском развития нежелательных явлений, вызванных лекарственными препаратами, и более высокими затратами.
Клинические исследования показывают, что более короткие курсы лечения безопасны и не увеличивают вероятность неудачи лечения.
В некоторых исследованиях было продемонстрировано, что прокальцитонин, являющийся предшественником гормона кальцитонина, эффективен для определения продолжительности терапии пневмонии.
Клинический случай: дальнейшее наблюдение.
После начала приема антибиотиков у пациентки сохранялась лихорадка, и она оставалась на норадреналине при стабильных параметрах вентиляции. Через восемь часов после начала приема антибиотиков пришли положительные результаты посевов крови на ГО бациллы из двух проб. Результаты быстрых диагностических тестов, которые были доступны через час, показали выявление K. pneumoniae с геном KPC.
Больничная группа по антимикробной терапии, которая вмешивается при всех положительных результатах быстрых диагностических тестов, рекомендовала переключить антибиотический режим на меропенем-ваборбактам в оптимизированной дозе и вызвать на онсультацию специалиста по инфекционным заболеваниям.
Через два дня результаты определения чувствительности подтвердили, что организм был устойчив к стандартным антимикробным препаратам (включая меропенем), но был чувствителен к тобрамицину (на основании обновленных пограничных значений CLSI).
Поскольку организм был устойчив к меропенему, было проведено рефлекторное тестирование чувствительности, и результаты показали чувствительность к цефтазидиму-авибактаму, имипенему-циластатину-релебактаму и меропенему-ваборбактаму. Дополнительные агенты, такие как цефидерокол и плазомицин, не тестировались.
Позже респираторные посевы дали рост карбапенем-резистентной K. pneumoniae.
В течение следующих 72 часов у пациентки прекратилась лихорадка, она была экстубирована, количество лейкоцитов снизилось до 11 × 103/мкл, острое повреждение почек разрешилось, и она была переведена в терапевтическое отделение.
По рекомендациям специалиста по инфекционным заболеваниям был выбран 7-дневный курс меропенема-ваборбактама для лечения ГО бактериемии из легочного источника, поскольку состояние пациентки быстро улучшилось на фоне эффективного антибактериального лечения.
Мониторинг параметров, связанных с антимикробными препаратами.
Антимикробные препараты часто связаны с побочными эффектами. В ретроспективном когортном исследовании 1488 пациентов у 298 (20%) пациентов наблюдалось как минимум одно нежелательное явление, связанное с антибиотиками.
Лабораторный мониторинг пациентов, получающих лечение по поводу инфекции, вызванной MDR-GN организмом, обычно включает базовую метаболическую панель для контроля функции почек и электролитов, а также общий анализ крови для оценки ответа на терапию и мониторинга цитопении. Обычно эти исследования проводятся ежедневно для стационарных пациентов и еженедельно для амбулаторных.
Некоторые дополнительные требования к мониторингу являются специфичными для класса препаратов, включая ототоксичность и ТЛМ для отдельных антимикробных препаратов, включая аминогликозиды.
Промежуточное лечение и аспекты выписки.
Для некоторых пациентов с MDR-GN инфекциями может потребоваться сложная амбулаторная антимикробная терапия, включающая ОПАТ и пероральные антимикробные препараты, применяемые в течение длительного времени.
При переводе пациента на амбулаторное лечение антибиотиками ключевые соображения включают удобство введения, минимизацию количества лекарств/частоты дозирования и оптимизацию безопасности и переносимости для улучшения приверженности лечению.
Место, где будет проводиться лечение после выписки, важно, поскольку оно может влиять на приверженность лечению. Предпочтительны антибиотики, требующие менее частого ежедневного приема. Исследование показало, что режимы ОПАТ с дозированием один или два раза в день больше связаны с приверженностью лечению по сравнению с более частыми режимами.
Для облегчения менее частого дозирования и максимизации шансов достижения ФК/ФД целевых показателей некоторые бета-лактамы, такие как цефтолозан-тазобактам, могут вводиться в виде непрерывной инфузии.
По возможности для лечения после выписки следует рассмотреть возможность пероральной терапии; это устранит необходимость в установке внутривенного катетера и связанных с ним осложнений. Однако это часто невозможно при MDR-GN инфекциях.
Антимикробный режим следует рассмотреть с консультантом по инфекционным заболеваниям до выписки, чтобы помочь в выборе подходящего режима и планировании амбулаторного наблюдения. Пациенты и члены их семей должны быть проинформированы о введении антибиотиков, потенциальных побочных эффектах и необходимом последующем наблюдении, что повышает уровень комфорта членов семей и пациентов в отношении домашних инфузий.
Режимы, используемые для лечения MDR-GN инфекций, часто дороже традиционных режимов и могут быть не всегда доступны. Наличие препарата, его стоимость и страховое покрытие следует рассмотреть, желательно с помощью медицинских работников, знакомых с этими вопросами, таких как менеджеры по ведению больных и фармацевты, чтобы гарантировать, что пациенты смогут позволить себе и получить назначенные антимикробные препараты после выписки.
Мультидисциплинарный подход к выписке может упростить переходное лечение и снизить частоту повторных госпитализаций.
После выписки пациенты должны пройти раннее наблюдение у специалиста по инфекционным заболеваниям, желательно в течение 2 недель, для своевременного выявления и коррекции неэффективности лечения или нежелательных явлений. Пациентам часто требуется амбулаторный лабораторный мониторинг.
У пациентов, находящихся на ОПАТ, недоступность результатов лабораторных исследований для врачей-инфекционистов независимо ассоциировалась с повторной госпитализацией (скорректированное отношение шансов 2,53; 95% доверительный интервал 1,36–4,73).
В зависимости от необходимого лабораторного тестирования и мониторинга, схемы дозирования антимикробных препаратов могут быть скорректированы с учетом времени взятия крови, необходимого для ТЛМ (например, аминогликозиды могут вводиться позже в течение дня, в зависимости от времени взятия образцов крови, необходимого для точного ТЛМ).
Клинический случай: дальнейшее наблюдение.
В связи с клиническим улучшением был запланирован перевод пациентки обратно в дом престарелых на 5-й день госпитализации. После консультации с социальным работником и менеджером по ведению больных пациентка была принята обратно в свой дом престарелых. Однако в учреждении не было меропенема-ваборбактама, но был доступен цефтазидим-авибактам. После обсуждения с консультантом по инфекционным заболеваниям терапия была изменена на цефтазидим-авибактам для облегчения выписки.
В планировании выписки участвовала мультидисциплинарная команда, которая обеспечила наличие в доме престарелых рекомендованного антибиотика и соответствующих возможностей для мониторинга. Была назначена встреча для последующего наблюдения у консультанта по инфекционным заболеваниям в клинике, обеспечено страховое и финансовое покрытие, а пациентка и ее семья были проинформированы о плане лечения.
Выводы:
Лечение MDR-GN инфекций является сложным, особенно в тяжелых и жизнеугрожающих случаях.
Появилось несколько новых антимикробных препаратов, активных против MDR-GN инфекций, что расширяет терапевтические возможности.
Учитывая важность этих новых антибиотиков, следует внедрить протоколы для оптимизации их использования.
При принятии терапевтических решений необходимо учитывать несколько факторов, включая распознавание факторов риска MDR-GN патогенов, улучшение диагностики с помощью фенотипических и молекулярных методов определения резистентности, соответствующую модификацию терапии и избежание необоснованно длительных курсов антибиотикотерапии.
Промежуточное лечение может быть сложным, и мультидисциплинарные команды могут облегчить планирование и послевыписное наблюдение.