Конспект статьи Tong S. et al. Management of Staphylococcus aureus Bacteremia. A Review. JAMA 2025; doi:10.1001/jama.2025.4288.

1. Значимость.

• Staphylococcus aureus является ведущей причиной смерти от бактериемии во всем мире.

• Смертность от бактериемии, вызванной S. aureus, составляет 15-30%. Ежегодно в мире регистрируется около 300 000 смертей от этой инфекции. В 2019 году Staphylococcus aureus был ведущей бактериальной причиной смерти в 135 странах.

2. Ключевые моменты.

2.1. Эпидемиология и факторы риска.

• Более чем в трети случаев S.aureus бактериемия приводит к метастатическим инфекциям, включая эндокардит (≈12%), септический артрит (7%), вертебральный остеомиелит (≈4%), спинальный эпидуральный абсцесс, абсцесс поясничной мышцы, абсцесс селезенки, септические эмболы легочной артерии и инфицирование имплантированных медицинских устройств.
• Пациенты со S.aureus бактериемией обычно имеют лихорадку или симптомы, связанные с метастатическими очагами инфекции, такие как боль в спине, суставах, животе или конечностях, и/или изменение психического статуса.
• Факторы риска включают:
  • внутрисосудистые устройства (имплантируемые кардиологические устройства, диализные сосудистые катетеры, центральные венозные катетеры)
  • недавние хирургические вмешательства
  • употребление инъекционных наркотиков
  • диабет
  • предшествующую инфекцию S.aureus и назальное носительство S.aureus
  • мужской пол
  • очень молодой или пожилой возраст (до 1 года и старше 70 лет)
  • низкий социально-экономический статус
  • применение глюкокортикостероидов
  • ВИЧ-инфекцию
• Среди полирезистентных инфекций у госпитализированных пациентов в США в 2017 году примерно 52% были вызваны метициллин-резистентным S.aureus (MRSA).
• Заболеваемость бактериемией S.aureus в странах с высоким уровнем дохода колеблется от 9,3 до 65 случаев на 100 000 человеко-лет.
• У 54,2% пациентов с бактериемией S.aureus имелись имплантированные протезирующие материалы, причем эта доля увеличилась с 40% в 1995 году до 54,7% в 2015 году.
• Среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики, значительно выше вероятность развития инвазивных MRSA-инфекций.

2.2. Патофизиология.

• S.aureus является грамположительной бактерией, которая может существовать как комменсал в носу, на коже, в горле и желудочно-кишечном тракте примерно у 30% людей.
• При нарушении кожных или слизистых барьеров S. aureus может стать вирулентным патогеном и проникать в обычно стерильные участки, такие как кровоток.
• После попадания в кровоток S.aureus может прикрепляться к поверхности тканей хозяина (например, к собственным клапанам сердца) или имплантированным устройствам (например, к внутрисосудистым катетерам, кардиологическим устройствам, протезам суставов).
• Прикрепление опосредуется MSCRAMMs (микробными поверхностными компонентами, распознающими адгезивные молекулы матрикса), которые являются поверхностными белками, позволяющими S.aureus связываться со многими белками человека, включая фибронектин, фибриноген, коллаген, фактор фон Виллебранда и тромбоциты.
• После прикрепления к поверхности агрегаты клеток S.aureus могут образовывать биопленку из полисахаридов, белков и внеклеточной ДНК, которая защищает бактерии от обнаружения иммунной системой человека.
• S.aureus переходит в состояние сниженного метаболизма, что приводит к снижению восприимчивости к антибиотикам, активным против реплицирующихся бактерий.
• Бактериемия S.aureus может привести к образованию абсцессов, чему способствуют факторы свертывания крови, коагулаза и белок, связывающий фактор фон Виллебранда, которые способствуют образованию фибриновых сгустков и псевдокапсулы, защищающей центральный бактериальный агрегат от фагоцитарного клиренса. Разрыв абсцессов может привести к высвобождению S. aureus и образованию новых абсцессов.
• S.aureus использует различные механизмы для уклонения от иммунного ответа.

2.3. Клиническая картина.

• Бактериемия S.aureus может проявляться только лихорадкой, что требует для ее выявления диагностического посева крови.
• У пациентов могут наблюдаться симптомы, исходящие из очага инфекции, такие как инфекция кожи и мягких тканей или метастатический очаг инфекции (например, боль в спине при вертебральном остеомиелите).
• Приблизительно у 73% пациентов с бактериемией S. aureus наблюдается лихорадка, у 42% – озноб, а у 18% – изменения психического статуса.
• Частыми инфекционными очагами являются костно-суставные (14,4%), эндоваскулярные (например, инфекционный эндокардит, септический тромбофлебит) (17,8%) и легочные инфекции (5,9%).
• Кожно-слизистые проявления присутствуют примерно у 18% пациентов с бактериемией S. aureus и примерно у 33% пациентов с эндокардитом, вызванным S. aureus.
• S. aureus является нечастой причиной инфекции мочевыводящих путей, особенно при отсутствии катетеризации мочевыводящих путей или недавних инструментальных вмешательств; поэтому обнаружение S.aureus в моче должно вызывать подозрение на сопутствующую бактериемию S. aureus, особенно у госпитализированных пациентов и/или лиц с системными симптомами.
• Приблизительно у 20% пациентов источник бактериемии S. aureus остается невыявленным.
• При сборе анамнеза следует обратить внимание на наличие внутрисердечных устройств, протезов, центральных венозных катетеров, недавних медицинских процедур и травм, употребление инъекционных наркотиков, гемодиализ, диабет и предшествующие инфекции S. aureus.
• При физикальном осмотре следует оценивать суставы на предмет болезненности, эритемы и выпота, а позвоночник – на предмет болезненности. Боль является наиболее частым симптомом протезной инфекции сустава и вертебрального остеомиелита.
• Эндокардит может проявляться сердечными шумами, признаками сердечной недостаточности, эмболическими и васкулитическими проявлениями, такими как пятна Рота, конъюнктивальные петехии, подногтевые кровоизлияния, безболезненные пятна Дженуэя и болезненные узелки Ослера.
• Неврологическое обследование может выявить признаки очагового дефицита, вызванного септическими эмболами.

2.4. Диагностика.

• S.aureus бактериемия диагностируется при росте S.aureus в посеве крови.
• Традиционно окраска по Граму и биохимические тесты идентифицируют микроорганизм, после чего проводится тестирование на чувствительность к антибиотикам.
• Растущая доступность быстрых молекулярных диагностических тестов, проводимых на положительных образцах крови, может позволить идентифицировать вид в течение нескольких часов и обеспечить прямое выявление детерминант устойчивости к противомикробным препаратам, таких как ген mecA, который обусловливает резистентность к метициллину.
• Использование быстрых молекулярных диагностических тестов сокращает время до определения чувствительности к метициллину и время до начала целевой терапии.
• Сочетание быстрой диагностики с программами контроля за использованием антимикробных препаратов связано с улучшением выживаемости и сокращением времени до оптимальной антибиотикотерапии.
• Повторные посевы крови следует проводить каждые 24-48 часов до получения отрицательных результатов.
• Стойкая бактериемия (более 48 часов) связана с повышенным риском 90-дневной смертности (39%) и метастатических осложнений.
• Инфекции, соответствующие определенным критериям (исключение эндокардита, отсутствие протезов, отрицательные повторные посевы крови через 2-4 дня, разрешение лихорадки в течение 72 часов, отсутствие метастатических очагов), определяются как неосложненная бактериемия S. aureus.
• Внебольничная бактериемия S.aureus связана с повышенным риском осложненного течения.

2.4.1. Визуализация.

• Всем пациентам с бактериемией S. aureus следует проводить трансторакальную эхокардиографию (ТТЭ) для исключения эндокардита.
• Чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭ) рекомендуется пациентам с высоким риском эндокардита, таким как пациенты с персистирующей бактериемией, стойкой лихорадкой, метастатическими очагами инфекции или имплантированными кардиологическими устройствами. ЧПЭ более чувствительна, чем ТТЕ, для выявления вегетаций и перивальвулярных осложнений.
• При наличии боли в спине рекомендуется магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника с гадолинием как предпочтительный метод визуализации.
• Компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза может быть полезна для выявления скрытых очагов инфекции, таких как абсцессы или септические эмболы легочной артерии, особенно у пациентов, состояние которых не улучшается на фоне начальной антибиотикотерапии.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ может рассматриваться для оценки метастатических очагов инфекции, но ее доступность и использование варьируют в зависимости от региона.

2.4.2. Шкала VIRSTA (VIRSTA Score)

• Разработаны клинические прогностические шкалы, такие как VIRSTA score, для определения необходимости проведения ЧПЭ путем количественной оценки риска эндокардита.
• Низкий балл VIRSTA (<3) имеет высокую отрицательную прогностическую ценность в отношении эндокардита. У пациентов с низким баллом VIRSTA (<3) целесообразно отказаться от ЧПЭ.

2.5. Лечение.

• Лечение бактериемии S. aureus требует адекватной антибиотикотерапии и контроля источника инфекции.

2.5.1. Выбор антибиотика.

• Эмпирическая антибиотикотерапия (до получения результатов чувствительности) должна быть основана на местной эпидемиологии и характеристиках пациента.
• В регионах с низким уровнем MRSA (<5%) можно начинать лечение бета-лактамными антибиотиками, такими как нафциллин/флуклоксациллин или цефазолин.
• В регионах с высоким уровнем MRSA (>5%), таких как США, или у пациентов с факторами риска MRSA следует начинать лечение антибиотиками, активными против MRSA, такими как ванкомицин или даптомицин.
• После определения чувствительности S. aureus антибиотикотерапию следует скорректировать.
• При метициллин-чувствительном S. aureus (MSSA) рекомендуется использовать цефазолин или антистафилококковый пенициллин (например, нафциллин, флуклоксациллин), которые являются более быстро бактерицидными in vitro и связаны с лучшими клиническими исходами.
• Недавние данные свидетельствуют о том, что цефазолин может быть связан с более низкой смертностью и меньшим количеством побочных эффектов, чем антистафилококковые пенициллины, при бактериемии, вызванной MSSA.
• Для лечения метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) одобрены ванкомицин, даптомицин и цефтобипрол.
• В клинических исследованиях даптомицин не уступал стандартной терапии при MSSA и MRSA бактериемии.
• Цефтобипрол, цефалоспорин, активный как против MSSA, так и против MRSA, не уступал даптомицину по эффективности при MSSA и MRSA бактериемии и был одобрен FDA в апреле 2024 года.
• Преимуществами ванкомицина являются его доступность, знакомство врачей с его использованием и низкая стоимость. Однако он имеет узкое терапевтическое окно и требует лекарственного мониторинга для минимизации риска нефротоксичности.
• Даптомицин вводится один раз в день, но была зарегистрирована индуцированная назначением антибиотика резистентность S.aureus к даптомицину. Даптомицин не следует использовать при пневмонии, вызванной MRSA (разрушается сурфактантом легких).
• Комбинированная антибиотикотерапия (добавление второго антибиотика к стандартной терапии) для лечения S.aureus бактериемии не показала улучшения клинических исходов в большинстве исследований.

2.5.2. Длительность терапии.

• Неосложненная бактериемия MSSA и MRSA обычно лечится 2-недельным курсом антибиотиков.
• Осложненная бактериемия MSSA и MRSA требует лечения от 4 до 6 недель или дольше.

2.5.3. Переход на пероральные антибиотики.

• В тщательно отобранных случаях может рассматриваться переход на пероральные антибиотики после начального курса внутривенной антибиотикотерапии.
• Клинические исследования показали не меньшую эффективность раннего перехода на пероральные антибиотики у пациентов с неосложненной бактериемией S.aureus и инфекционным эндокардитом при соблюдении определенных критериев.
• Необходимы дополнительные исследования для более широкого внедрения пероральных антибиотиков, особенно при MRSA бактериемии.

2.5.4. Контроль источника инфекции.

• Контроль источника инфекции является критически важным компонентом лечения бактериемии S. aureus.
• Методы контроля источника инфекции могут включать вскрытие и дренирование абсцессов, хирургическую обработку инфицированных тканей и удаление имплантированных протезирующих материалов.
• Ранний контроль источника инфекции улучшает исходы.
• Внутрисосудистые катетеры следует незамедлительно удалять у пациентов со S.aureus бактериемией. Задержка удаления катетера связана с повышенным риском осложнений и рецидивов.
• Удаление кардиологических устройств обычно рекомендуется пациентам с бактериемией, вызванной S.aureus, и наличием такого устройства.
• Лечение пациентов с протезом сустава и бактериемией S.aureus должно быть индивидуальным и учитывать множество факторов, включая время возникновения инфекции после имплантации, путь инфицирования и сопутствующие заболевания пациента.

2.6. Прогноз.

• По данным метаанализа, смертность пациентов со S.aureus бактериемией составляет 10% через 7 дней, 13% через 2 недели, 18% через 1 месяц, 27% через 3 месяца и 30% через 1 год.
• 5-летняя смертность после бактериемии, ассоциированной со  S.aureus, может достигать 61%.
• Ключевыми предикторами смертности являются пожилой возраст, сопутствующие заболевания (сердечная недостаточность, алкоголизм, злокачественные новообразования, иммуносупрессия, зависимость от гемодиализа) и тяжесть заболевания при поступлении.
• Невыявленный источник инфекции связан с более высокой смертностью.
• MRSA бактериемия может быть связана с повышенной смертностью по сравнению с MSSA бактериемией, хотя это может быть обусловлено более старшим возрастом и сопутствующими заболеваниями у пациентов с MRSA.

2.7. Практические аспекты.

• Консультация инфекциониста у пациентов со S.aureus бактериемией связана с улучшением исходов.
• Преимущество консультации инфекциониста наблюдается преимущественно при непосредственном наблюдении за пациентом у постели больного и не было отмечено при телемедицинских консультациях.

Выводы.

Бактериемия, вызванная S.aureus, имеет высокую заболеваемость и смертность во всем мире.

Эмпирическая антибиотикотерапия должна включать ванкомицин или даптомицин, активные против MRSA.

После определения чувствительности MSSA следует лечить цефазолином или антистафилококковым пенициллином.

Дополнительное клиническое ведение включает выявление очагов метастатической инфекции и контроль источника выявленных очагов инфекции.

Ограничения.

Существует ограниченное количество высококачественных данных для разработки рекомендаций по лечению S.aureus бактериемии.

Гетерогенность бактериемии S.aureus означает, что рекомендации не могут охватывать все обстоятельства.

Возможно, некоторые релевантные статьи были пропущены.

Продолжающиеся исследования (Ongoing Studies)

• Некоторые завершенные или активно набирающие участников рандомизированные контролируемые исследования изучают выбор антибиотиков, продолжительность и пути введения, а также новые терапевтические и диагностические средства при бактериемии, вызванной S. aureus.