Конспект статьи «Ведение инвазивного легочного аспергиллеза в отделении интенсивной терапии: практические рекомендации  Fungal Infection Network Швейцарии» (Lamoth F. et al. Management of Invasive Pulmonary Aspergillosis in Intensive Care Units: Guidelines From the Fungal Infection Network of Switzerland (FUNGINOS). Mycoses 2025; 68:e70132).

1. Общие сведения и цель/

Инвазивный легочный аспергиллез (ИЛА) является серьезной угрозой в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), вызванной в основном Aspergillus fumigatus. ИЛА поражает не только пациентов с классическими иммуносупрессивными состояниями, но и тяжелобольных, включая пациентов с вирусными респираторными инфекциями (грипп, COVID-19), хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) или заболеваниями печени.

Целью публикации является предоставление практических рекомендаций по ведению ИЛА в ОИТ, разработанных Fungal Infection Network of Switzerland (FUNGINOS). Эти рекомендации охватывают эпидемиологию, диагностику, определения и терапию ИЛА в ОИТ, и адаптированы к контексту здравоохранения Швейцарии, но могут быть применимы и в других центрах.

2. Методология разработки рекомендаций.

Панель экспертов FUNGINOS, включающая врачей и микологов различных специальностей, была разделена на четыре рабочие группы: эпидемиология, определения, диагностика и терапия. Рекомендации разрабатывались на основе обзора литературы и анализа данных, с использованием системы градации силы рекомендации (SoR, от A до D) и уровня качества доказательств (QoE, от I до III) ESCMID. Окончательные рекомендации были утверждены консенсусом, требующим одобрения не менее 75% участников панели.

3. Эпидемиология.

3.1. Заболеваемость и группы риска.

Общая заболеваемость ИЛА в ОИТ низка (< 1%), но значительно выше в определенных подгруппах пациентов. Пациенты ОИТ классифицируются по риску ИЛА:

Категория риска	Заболеваемость	Примеры состояний
Низкий риск	1%–5%	Трансплантация солидных органов (кроме легких/сердца), гематологический рак с короткой нейтропенией (< 10 дней) или с профилактикой.
Средний риск	5%–10%	Трансплантация легких или сердца, тяжелая острая или хроническая печеночная недостаточность, тяжелая ХОБЛ (GOLD 3 или 4), хроническое использование кортикостероидов, тяжелый COVID-19 (в Швейцарии).
Высокий риск	> 10%	Гематологический рак с длительной нейтропенией (≥ 10 дней) без профилактики, аллогенная ТГСК (до приживления или РТПХ) без профилактики, тяжелый грипп.

Дополнительные факторы риска, увеличивающие вероятность ИЛА: высокие показатели тяжести заболевания, интенсивная поддерживающая терапия (длительная ИВЛ, вазопрессоры, ЭКМО, ЗПТ), применение антибиотиков или иммуномодулирующей терапии (кортикостероиды, ингибиторы интерлейкина-6).

3.2. Влияние на исходы.

ИЛА в ОИТ ассоциирован со значительным влиянием на заболеваемость (длительная ИВЛ и пребывание в ОИТ) и высокими показателями смертности.

• Общая смертность при ИЛА в ОИТ: от 55% до > 90%.
• Смертность при ИЛА, ассоциированном с гриппом (IAPA): 30%–50%.
• Смертность при ИЛА, ассоциированном с COVID-19 (CAPA): 40%–60%.

4. Диагностика.

4.1. Доступные тесты.

Для выявления ИЛА используются образцы сыворотки (плазмы), не бронхоскопические респираторные образцы (НБО) и бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Используемые диагностические инструменты включают прямую микроскопию, культуру грибов, ПЦР, а также обнаружение галактоманнана (ГМ) и 1,3-β-D-глюкана (БДГ).

4.2. Диагностический подход (Скрининг и КТ).

1. Скрининг:
   • Пациенты с гематологическим раком из категории высокого риска должны проходить серийный скрининг ГМ в сыворотке (A I).
   • Для других категорий высокого риска скрининг является маргинальной рекомендацией (C II). При необходимости скрининг может включать ГМ в сыворотке (для тяжелого гриппа, но не COVID-19) или ГМ, культуру или ПЦР в НБО (в порядке предпочтения). Рекомендуется проводить тестирование каждые 3–4 дня.
2. КТ грудной клетки: Следует проводить любому пациенту с ухудшением респираторного состояния без очевидного объяснения (A III). КТ полезна для базовой оценки и наблюдения, хотя классические признаки ИЛА (узелки, симптом ореола) обнаруживаются редко (< 25% и ≤ 12% соответственно).

4.3. Бронхоскопия и БАЛЖ.

Бронхоскопия показана всем пациентам (независимо от группы риска) с новым радиологическим инфильтратом при отсутствии альтернативного объяснения, а также при получении любого положительного теста на Aspergillus в неинвазивном образце (сыворотка, НБО) (A II).

В образцах БАЛЖ следует проводить тесты на прямую микроскопию (A II), грибковую культуру (A II), ГМ (A II) и ПЦР на Aspergillus (A II), поскольку их совместное использование может повысить диагностическую точность.

5. Определения ИЛА.

Для пациентов с иммуносупрессией, соответствующих критериям EORTC-MSGERC, применяются критерии EORTC-MSGERC.

Для пациентов ОИТ, не соответствующих критериям EORTC-MSGERC, предложены адаптированные определения, основанные на сочетании факторов риска, клинических/радиологических признаков и микробиологических данных:

Классификация ИЛА	Критерии
Доказанный ИЛА (Proven)	Прямое наблюдение гиф, соответствующих Aspergillus spp. с признаками тканевой инвазии ИЛИ положительная культура/ПЦР из стерильной ткани.
Вероятный ИЛА (Probable)	Факторы риска (напр., тяжелый грипп, тяжелый COVID-19, тяжелая ХОБЛ, тяжелая печеночная недостаточность) + клинико-радиологические критерии (ухудшение дыхания ИЛИ новый инфильтрат ИЛИ признаки трахеобронхита при бронхоскопии) + положительные микробиологические критерии (ГМ ≥ 0.5 в сыворотке ИЛИ ГМ ≥ 1 в БАЛЖ ИЛИ культура Aspergillus spp. в БАЛЖ ИЛИ двойная положительная ПЦР на Aspergillus в сыворотке ИЛИ положительная ПЦР в сыворотке и БАЛЖ).
Возможный ИЛА (Possible)	Положительные результаты из НБО: Культура Aspergillus spp. ИЛИ ГМ ≥ 4.5 ИЛИ ГМ ≥ 1.2 (дважды) ИЛИ ГМ ≥  1.2 и положительная ПЦР на Aspergillus.

6. Лечение.

6.1. Начало терапии.

Пациенты, соответствующие критериям вероятного или доказанного ИЛА или аспергиллезного трахеобронхита, должны как можно скорее начать противогрибковую терапию (ПГТ) (A II). При возможном ИЛА ПГТ может быть начата, если бронхоскопия невозможна или отложена, или в случае стойких положительных результатов НБО и клинического подозрения (A III).

6.2. Препараты первой линии.

В качестве терапии первой линии рекомендуются Изавуконазол (ISA) или Вориконазол (VOR).

• Изавуконазол (ISA) может быть предпочтительным выбором для тяжелобольных из-за лучшей фармакокинетики и профиля безопасности, включая меньшее количество взаимодействий, меньшую гепато- и нейротоксичность и отсутствие удлинения интервала QT.
• Липосомальный амфотерицин B (L-AMB) и позаконазол являются приемлемыми альтернативами (B II, B I/II). L-AMB предпочтителен при тяжелой острой или хронической дисфункции печени.
• Эхинокандины (напр., каспофунгин) можно рассматривать в комбинированной терапии в отдельных случаях (C I/III), но следует избегать их в качестве монотерапии.

6.3. Лечение резистентного и рефрактерного ИЛА.

• При подтвержденной или подозреваемой резистентности к азолам рекомендуется L-AMB (A II). В качестве альтернативы можно рассмотреть новые противогрибковые препараты (фосманогепикс, олорофим) или комбинацию триазола с эхинокандином (B I/II).
• При рефрактерном ИЛА (ухудшение состояния после > 7 дней ПГТ) предпочтительными вариантами являются смена класса противогрибкового препарата (на L-AMB или триазол) (A II) или комбинированная терапия, включающая эхинокандин (B II).

6.4. Адаптация дозирования в ОИТ.

В ОИТ достижение терапевтических уровней противогрибковых препаратов затруднено из-за полипрагмазии, нарушений функции почек или печени.

• Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ): рекомендуется для всех пациентов, получающих вориконазол и позаконазол (A II). Его следует проводить после достижения равновесного состояния (начиная с 5-го дня). ТЛМ не рекомендуется рутинно для изавуконазола.
• Почечная дисфункция: следует избегать внутривенного введения вориконазола и позаконазола из-за накопления компонента циклодекстрина. Предпочтительны пероральные формы VOR/POS или ISA/L-AMB.
• Печеночная дисфункция: при тяжелом поражении печени следует рассмотреть альтернативы Вориконазолу. Изавуконазол и Каспофунгин могут потребовать осторожного использования при тяжелом поражении.
• ЭКМО: для триазолов и эхинокандинов начальная корректировка дозирования не требуется, хотя некоторая потеря препарата через контур ожидается.

6.5. Продолжительность лечения и наблюдение.

• Продолжительность ПГТ определяется индивидуально:
  • При наличии критериев EORTC-MSGERC: минимум 6–12 недель (B III).
  • При отсутствии критериев EORTC-MSGERC: минимум 4–6 недель, при условии благоприятного клинического/радиологического/микробиологического ответа, прекращения ИВЛ и выписки из ОИТ (B III).
  • При возможном ИЛА: возможно досрочное прекращение (< 4 недель).
• Наблюдение: Рекомендуется контрольная КТ грудной клетки через 4–6 недель от начала ПГТ (A III). Еженедельный мониторинг ГМ в сыворотке рекомендуется, если исходное значение было положительным (≥ 0.5 ODI), до его отрицательного результата (A II).

7. Профилактика

• Позаконазол рекомендован для профилактики у пациентов с гематологическим раком высокого риска (длительная нейтропения или аллогенная ТГСК с тяжелой РТПХ) (A I).
• Для других пациентов ОИТ профилактика, как правило, не рекомендуется.
• Профилактика позаконазолом или небулизированным L-AMB может быть рассмотрена у пациентов с тяжелым COVID-19 в условиях высокой заболеваемости CAPA (≥ 10%) (C II).
• Профилактика не рекомендуется при тяжелом гриппе из-за раннего начала IAPA (D, I).
• Необходимо строгое соблюдение местных протоколов профилактики инфекций и контроля для минимизации контаминации спорами (A III).