Конспект статьи «Подходы к иммунокомпрометированным пациентам с пневмонией: инсайты последних консенсусных документов» (Ramirez J. General Approach to Immunocompromised Patients with Pneumonia: Insights from the Latest Consensus Documents. Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine 2025).

Авторы предлагают стратифицировать всех взрослых пациентов с пневмонией на четыре группы в зависимости от степени нарушения иммунитета. Эта классификация критически важна, так как она определяет вероятность инфицирования конкретными патогенами и диктует диагностическую и терапевтическую тактику.

Ниже представлен подробный обзор этих четырех групп, от наиболее тяжелых к здоровым пациентам:

Группа 4: Тяжело иммунокомпрометированные.

Это пациенты с наиболее глубокими формами иммунной дисфункции, иногда приближающимися к полной потере иммунитета. У них наблюдается тяжелая лимфопения, замедленное восстановление Т- и В-клеток, а также нарушение как врожденного, так и приобретенного иммунитета.

Критерии включения:

• Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): в течение первых 6 месяцев после процедуры.
• Трансплантация солидных органов: в течение первых 6 месяцев после операции.
• Гематологические злокачественные новообразования: в период индукционной химиотерапии (первый месяц после терапии).
• CAR T-клеточная терапия: в течение первых 6 месяцев после лечения.

Риски: эта группа подвержена высочайшему риску инфицирования оппортунистическими патогенами (грибки, вирусы, редкие бактерии).

Группа 3: Иммунокомпрометированные.

К этой группе относятся пациенты с иммунным дефектом, достаточным для того, чтобы создать риск заражения оппортунистическими инфекциями, но не настолько глубоким, как в Группе 4. Сюда входят лица с вторичными иммунодефицитами, вызванными болезнью или терапией.

Медицинские состояния:

• Трансплантация солидных органов или ТГСК: по прошествии >6 месяцев после процедуры.
• ВИЧ-инфекция: с количеством CD4 Т-лимфоцитов <200 клеток/мкл или <14%.
• Распространенный рак (стадия III или IV) или гематологический рак.

Медикаментозная терапия:

• Цитотоксическая химиотерапия.
• Кортикостероиды: прием преднизолона (или эквивалента) в дозе $\ge$20 мг/сут в течение >14 дней или кумулятивная доза >600 мг.
• Биологические иммуномодуляторы, ингибиторы внутриклеточных сигнальных путей и новые иммунотерапевтические препараты.

Группа 2: Пациенты с нарушенной иммунной системой.

Ключевое отличие этой группы заключается в том, что, несмотря на наличие иммунной дисфункции, она недостаточно серьезна, чтобы подвергать пациента риску инфицирования оппортунистическими патогенами.

Критерии включения:

• Возраст: ≥ 65 лет (феномен иммуностарения).
• ВИЧ-инфекция: с количеством CD4 Т-лимфоцитов >200 клеток/мкл.
• Хронические заболевания и социальные факторы: ХОБЛ, хронические болезни сердца, почек или печени, цереброваскулярные заболевания, диабет, ожирение, недоедание, курение, злоупотребление алкоголем или наркотическими веществами.

Группа 1: Пациенты без выявленных аномалий иммунитета.

Сюда входят пациенты моложе 65 лет, не имеющие вышеуказанных медицинских или социальных условий, у которых клиническая и лабораторная оценка не выявила признаков иммунной дисфункции.

Связь классификации с возбудителями пневмонии.

Данная стратификация напрямую коррелирует с этиологией пневмонии:

• Основные респираторные патогены: вирулентные организмы (например, S. pneumoniae, грипп, S. aureus), способные вызывать пневмонию у пациентов всех четырех групп.
• Оппортунистические патогены: организмы с низкой вирулентностью (например, Pneumocystis jirovecii, Aspergillus, CMV), которые вызывают инфекцию почти исключительно у пациентов Группы 3 и Группы 4.

Авторы подчеркивают, что количество пациентов в Группах 3 и 4 постоянно растет из-за повышения выживаемости больных раком и расширения использования новых иммуносупрессивных препаратов.

Авторы предлагают классифицировать возможные причины пневмонии на две большие группы в зависимости от их вирулентности и иммунного статуса пациента: основные респираторные патогены и оппортунистические патогены.

1. Основные респираторные патогены.

Эти микроорганизмы обладают высокой вирулентностью и способны вызывать пневмонию у любого человека, независимо от состояния его иммунной системы (как у здоровых, так и у иммунокомпрометированных).

В эту группу входят:

• Вирусы: вирус гриппа, SARS-CoV-2, респираторно-синцитиальный вирус (RSV), метапневмовирус человека, аденовирус, вирус парагриппа, риновирус и сезонные коронавирусы человека.
• Грамположительные бактерии: Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus (включая как метициллин-чувствительные [MSSA], так и метициллин-резистентные [MRSA] штаммы), Streptococcus pyogenes и другие стрептококки.
• Грамотрицательные бактерии: Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, представители Enterobacteriaceae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра или карбапенемазы), а также неферментирующие бактерии, такие как Pseudomonas и Acinetobacter.
• Атипичные бактерии: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae и Chlamydophila pneumoniae остаются значимыми для всех категорий пациентов.
• Микобактерии: Mycobacterium tuberculosis является глобальной причиной пневмонии, поражающей как иммунокомпетентные, так и иммунокомпрометированные популяции.
• Диморфные грибы: некоторые грибы достаточно вирулентны, чтобы вызывать болезнь у людей с нормальным иммунитетом. К ним относятся Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides и Paracoccidioides.

2. Оппортунистические патогены.

Это организмы с низкой вирулентностью. Они вызывают инфекцию почти исключительно у «иммунокомпрометированных» пациентов (группы 3 и 4 по классификации авторов).

К наиболее значимым оппортунистам относятся:

• Вирусы: цитомегаловирус (CMV), вирус простого герпеса (HSV), вирус ветряной оспы (VZV). Аденовирус также может выступать как оппортунист, особенно у реципиентов трансплантатов.
• Бактерии: Nocardia spp., Rhodococcus equi и Listeria monocytogenes.
• Микобактерии (не туберкулезные): комплекс Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii и Mycobacterium abscessus. Они типичны для пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или глубоким угнетением клеточного иммунитета.
• Грибы: представляют особую опасность. Включают Pneumocystis jirovecii, Aspergillus spp., мукоровые грибы (Mucorales), Cryptococcus neoformans и Fusarium spp..
• Паразиты: Toxoplasma gondii и Strongyloides stercoralis.

Смешанные инфекции и диагностика.

Источник подчеркивает, что у пациента с ослабленным иммунитетом может быть выявлено более одного возбудителя одновременно. Коинфекции могут включать комбинацию «основных» и «оппортунистических» патогенов.

Связь патогена с клинической картиной:

• Pneumocystis jirovecii: следует подозревать при прогрессирующей одышке, непродуктивном кашле и гипоксемии, особенно у пациентов с ВИЧ (CD4 <200), при приеме высоких доз глюкокортикоидов или после трансплантации.
• Aspergillus и Mucorales: подозрение возникает при наличии легочных узлов с симптомом «гало» или полостей на КТ, особенно у пациентов с длительной нейтропенией или гематологическими злокачественными новообразованиями.
• Nocardia: часто поражает реципиентов трансплантатов (солидных органов или стволовых клеток), не получающих профилактику триметоприм-сульфаметоксазолом.
• Цитомегаловирус (CMV): рассматривается при двусторонних интерстициальных инфильтратах после трансплантации легких или гемопоэтических стволовых клеток.

Этот спектр возбудителей диктует необходимость комплексной микробиологической диагностики (включая ПЦР, посевы, антигенные тесты и, при необходимости, бронхоальвеолярный лаваж) для точного определения этиологии пневмонии.

Основной тезис авторов заключается в том, что для госпитализированных иммунокомпрометированных пациентов критически важно комплексное первичное микробиологическое обследование. Это обусловлено широким спектром возможных возбудителей и высокой вероятностью коинфекций (одновременного заражения несколькими патогенами).

1. Неинвазивная диагностика (начальные образцы)

Первоначальный набор образцов должен включать мокроту, мазки из носоглотки, мочу и кровь.

Исследование мокроты.

• Образцы следует направлять на окрашивание и посев для выявления бактерий, микобактерий и грибков.
• Индуцированная мокрота: использование изотонического или гипертонического раствора позволяет получить материал без инвазивных процедур для выявления Mycobacterium tuberculosis или Pneumocystis jirovecii.
• ПЦР-тестирование мокроты повышает диагностическую эффективность.

Мазки из носоглотки.

• Мультиплексная ПЦР: рекомендуется для выявления респираторных вирусов. Однако важно помнить, что отрицательный результат мазка из носоглотки не исключает вирусную пневмонию; при высоком подозрении могут потребоваться образцы из нижних дыхательных путей.
• Атипичные бактерии: ПЦР мазков также позволяет выявить Legionella pneumophila, Chlamydophila pneumoniae и Mycoplasma pneumoniae.

Скрининг на MRSA (Метициллин-резистентный S. aureus).

• ПЦР мазка из носа на MRSA имеет высокую отрицательную прогностическую ценность. Отрицательный результат ПЦР в сочетании с отрицательным образцом из дыхательных путей делает пневмонию, вызванную MRSA, крайне маловероятной.

Культуры крови

• Образцы следует брать в двух экземплярах с интервалом не менее 30 минут для улучшения выявления бактерий при прерывистой бактериемии.
• При наличии центрального венозного катетера забор крови должен производиться одновременно из периферической вены и из катетера. Это позволяет рассчитать «время до позитивного результата» (time to positivity) и отличить катетер-ассоциированную инфекцию от пневмонии.

Антигены в моче и сывороточные маркеры.

• Мочевые антигены: полезны для выявления S. pneumoniae (возможны ложноположительные результаты после недавней вакцинации), L. pneumophila серотипа 1 и Histoplasma capsulatum (возможна перекрестная реакция с бластомикозом).
• Грибковые биомаркеры в сыворотке: сывороточный галактоманнан и beta-D-глюкан поддерживают диагноз инвазивных грибковых инфекций. Однако оба теста могут давать ложноположительные результаты (например, при переливании крови, введении иммуноглобулинов или гемодиализе).
• Ограничения: сывороточный криптококковый антиген может быть отрицательным даже при подтвержденной криптококковой пневмонии. Грибковые серологические тесты (на антитела) обычно имеют ограниченную ценность у иммунокомпрометированных пациентов, так как иммунный ответ может отсутствовать.

2. Инвазивная диагностика (Бронхоскопия).

Решение о проведении бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) должно приниматься индивидуально. БАЛ позволяет получить дополнительные данные для деэскалации терапии или выявления специфических патогенов.

Бактериальный и микобактериальный анализ БАЛ.

• Окрашивание по Граму и посев, а также ПЦР на MRSA.
• Окрашивание и посев на кислотоустойчивые бактерии (AFB) для выявления M. tuberculosis, нетуберкулезных микобактерий и Nocardia (окрашивание может быть слабоположительным).

Грибковый анализ БАЛ.

• Осторожность интерпретации: положительные результаты окрашивания на грибки (например, Aspergillus) могут отражать колонизацию, а не инвазивное заболевание.
• Галактоманнан и ПЦР: определение галактоманнана и ПЦР на Aspergillus в жидкости БАЛ повышают точность диагностики.
• Pneumocystis jirovecii: используются окрашивание и ПЦР. ПЦР может быть положительным при колонизации, но чувствительность окрашивания у ВИЧ-позитивных пациентов выше, чем у ВИЧ-негативных.
• beta-D-глюкан: считается малополезным при исследовании жидкости БАЛ из-за низкой прогностической ценности положительного результата.

Вирусный и цитологический анализ БАЛ.

• Вирусные панели БАЛ могут выявить вирусы, пропущенные при мазке из носоглотки.
• Количественная ПЦР (Цитомегаловирус): помогает дифференцировать ЦМВ-пневмонию (высокая вирусная нагрузка) от легочного выделения вируса без пневмонии (низкая нагрузка), хотя точные пороговые значения не определены.
• Цитология может выявить признаки злокачественных новообразований или гемосидерофаги, а преобладание нейтрофилов указывает на бактериальную этиологию.

3. Новые диагностические методы.

Авторы упоминают перспективные технологии, такие как метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS) и секвенирование микробной внеклеточной ДНК плазмы.

• Преимущества: позволяют идентифицировать некультивируемые или неожиданные патогены.
• Ограничения: высокая стоимость, длительное время выполнения и сложность интерпретации (необходимость отличать патогены от колонизаторов).

Резюме.

Диагностический подход должен быть широким и агрессивным. Ранняя идентификация возбудителя позволяет перейти от эмпирической терапии к целенаправленному лечению (pathogen-directed therapy), что критически важно для исхода заболевания у данной категории пациентов.

Главный принцип лечения пневмонии у иммунокомпрометированных пациентов заключается в разделении стратегий для «основных респираторных патогенов»  и «оппортунистических патогенов». Решение о расширении терапии зависит от клинической стабильности пациента и наличия специфических факторов риска.

1. Общие принципы инициации терапии

• Пациенты в обществе: большинство иммунокомпрометированных взрослых живут в обществе и поступают с внебольничной пневмонией. Их лечение часто начинается по тем же принципам, что и у пациентов без нарушений иммунитета, с поправкой на факторы риска.
• Тяжело иммунокомпрометированные (госпитализированные): для пациентов после недавней трансплантации или химиотерапии, у которых развивается госпитальная пневмония, терапия должна быть строго индивидуализирована. Необходимо учитывать получаемую профилактику (противовирусную, противогрибковую) и локальные данные о резистентности микроорганизмов в отделении.

2. Эмпирическая терапия основных патогенов.)

Лечение основных возбудителей (пневмококк, гемофильная палочка, легионелла и др.) является базисом терапии. Схемы модифицируются в зависимости от риска наличия резистентных бактерий (MRSA или Pseudomonas).

Клинический сценарий	Рекомендуемая эмпирическая схема
Нет риска MRSA или Pseudomonas	Бета-лактам (ампициллин-сульбактам, цефтриаксон, цефотаксим) + макролид (азитромицин) или доксициклин.  Альтернатива: Монотерапия респираторным фторхинолоном (левофлоксацин, моксифлоксацин).
Риск MRSA	Стандартная схема (см. выше) + Ванкомицин или Линезолид.
Риск Pseudomonas aeruginosa	Антисинегнойный бета-лактам (пиперациллин-тазобактам, цефепим, цефтазидим, имипенем, меропенем) + макролид / доксициклин / респираторный фторхинолон.
Риск MRSA + Pseudomonas	Антисинегнойный бета-лактам + покрытие атипичных возбудителей + Ванкомицин или Линезолид.

3. Эмпирическая терапия оппортунистических патогенов.

Главное правило консенсуса: эмпирическое покрытие оппортунистических инфекций оправдано только если пациент имеет факторы риска И клинически нестабилен настолько, что ожидание результатов анализов может повысить смертность. У стабильных пациентов наличие факторов риска само по себе не является поводом для эмпирического лечения из-за токсичности препаратов.

Ниже приведены рекомендации для конкретных возбудителей при наличии показаний к эмпирическому старту:

Пневмоцистная пневмония (Pneumocystis jirovecii)

• Подозрение: прогрессирующая одышка, непродуктивный кашель, гипоксемия, двусторонние интерстициальные инфильтраты. Группы риска: ВИЧ (CD4 <200), трансплантация, высокие дозы стероидов.
• Препарат выбора: триметоприм-сульфаметоксазол (TMP-SMX) внутривенно (15–20 мг/кг/день по триметоприму).
• Роль стероидов:
  • ВИЧ-инфицированные: показаны при гипоксемии (PaO₂ <70 мм рт.ст.) для снижения смертности.
  • Не ВИЧ-пациенты: рутинное применение стероидов не рекомендуется, так как это не дает преимуществ в выживаемости и может нанести вред.

Инвазивные микозы (Aspergillus и Mucorales).

Поскольку факторы риска и радиологические признаки (например, симптом обратного гало) у аспергиллеза и мукормикоза перекрываются, начальная терапия должна перекрывать оба возбудителя.

• Препарат выбора: Липосомальный Амфотерицин B (5–7.5 мг/кг/день для Aspergillus; 5–10 мг/кг/день для Mucorales).
• Альтернатива: Изавуконазол (при непереносимости амфотерицина).
• Примечание: Вориконазол является препаратом первой линии для аспергиллеза, но эмпирически лучше начинать с амфотерицина или изавуконазола, чтобы не пропустить мукормикоз (на который вориконазол не действует), пока диагноз не уточнен.

Нокардиоз (Nocardia).

• Подозрение: реципиенты органов или стволовых клеток с легочными поражениями или абсцессами мозга, не получающие профилактику TMP-SMX.
• Терапия: TMP-SMX (15 мг/кг/день), если в текущую схему еще не включены активные препараты (например, линезолид или имипенем).

Вирусные инфекции

• Varicella Zoster (VZV): при наличии везикулярной сыпи и легочных инфильтратов. Терапия: Ацикловир внутривенно (10–15 мг/кг каждые 8 часов).
• Цитомегаловирус (CMV): При двусторонних интерстициальных инфильтратах после трансплантации легких или стволовых клеток. Терапия: Ганцикловир внутривенно (5 мг/кг каждые 12 часов).