Конспект статьи “Вирус Западного Нила: обзор” (Gould C. et al. West Nile Virus: A Review. JAMA 2025).

Введение. Вирус Западного Нила (ВЗН) – это нейротропный флавивирус, передающийся комарами рода Culex. Он является основной причиной заболеваний, передающихся комарами, в континентальной части США. С 2014 по 2023 год ежегодно в США регистрировалось в среднем 1298 случаев нейроинвазивных заболеваний ВЗН и 129 смертей. Спустя 25 лет после своего появления в США, ВЗН стал ведущей причиной заболеваний, передающихся комарами, внутри страны.

Ключевые наблюдения и выводы.

• Передача: почти все случаи заражения ВЗН происходят через укусы комаров. Однако редко возможна передача через переливание крови, трансплантацию органов, а также трансплацентарно, перинатально, через грудное молоко, перкутанно и через конъюнктиву.
• Симптомы и тяжесть: приблизительно 80% человеческих инфекций ВЗН протекают бессимптомно. Около 20% вызывают лихорадочное заболевание (лихорадка Западного Нила), и менее 1% приводят к нейроинвазивному заболеванию, такому как менингит, энцефалит или острый вялый миелит.
• Смертность и долгосрочные последствия. Смертность среди пациентов с нейроинвазивным заболеванием составляет около 10% в целом, но возрастает до 20% у лиц 70 лет и старше, и до 30-40% у пациентов с гематологическими злокачественными новообразованиями, реципиентов солидных органов, а также у тех, кто получает моноклональные антитела, истощающие В-клетки. Более 50% пациентов, госпитализированных с ВЗН, имеют долгосрочные последствия, включая утомляемость, слабость, миалгию, потерю памяти и депрессию.
• Высокий риск. Пожилые люди и люди с ослабленным иммунитетом подвержены более высокому риску тяжелого течения заболевания и смерти.
• Отсутствие лечения и вакцин. В настоящее время не существует доказанных методов лечения или человеческих вакцин против ВЗН.
• Профилактика. Профилактика основана на мерах личной защиты, надзоре за ВЗН и мерах по борьбе с комарами.

Вирус и передача.

• Вирус: ВЗН является одноцепочечным РНК-вирусом положительной полярности из семейства Flaviviridae. Из как минимум 9 различных генотипов, только линии 1 и 2 ранее ассоциировались с заболеванием человека. В 2023 году в США был задокументирован первый случай инфекции человека линией 3 у пациента, ко-инфицированного линией 1.
• Энзоотический цикл: ВЗН поддерживается в энзоотическом цикле, включающем передачу от комара к птице и обратно. Некоторые виды воробьиных птиц являются основными хозяевами-усилителями, поскольку у них развивается достаточная виремия для заражения комаров. Виды семейства врановых (например, вороны, сойки, вороны) наиболее восприимчивы к болезни и смерти, и вспышки среди птиц могут предшествовать вспышкам у людей.
• Векторы: в США передача ВЗН в основном осуществляется комарами видов Culex pipiens в северных регионах, C. quinquefasciatus в южных регионах и C. tarsalis в западных регионах.
• Тупиковые хозяева: люди, лошади и большинство других позвоночных обычно считаются тупиковыми хозяевами, поскольку у них низкие уровни и короткие периоды виремии, что делает их маловероятными источниками заражения комаров.
• Пути передачи: хотя почти вся передача ВЗН происходит через укусы комаров, менее распространенные пути включают:
  • Переливание крови: передача через переливание крови была впервые выявлена в США в 2002 году. После внедрения всеобщего скрининга донорской крови на ВЗН методом амплификации нуклеиновых кислот в 2003 году, риск передачи значительно снизился. С 2003 года было зарегистрировано 14 случаев передачи ВЗН через переливание крови, последний из которых произошел в 2016 году.
  • Трансплантация органов: с 2002 по 2023 год было выявлено 14 кластеров заболеваний, связанных с передачей ВЗН при трансплантации солидных органов (12 в США, 2 в Италии), затронувших 32 инфицированных реципиента. Хотя доноры живых тканей в США проходят скрининг на ВЗН на сезонной основе (с 1 июня по 31 октября), национальной политики скрининга доноров органов на ВЗН в США в настоящее время не существует.
  • Трансплацентарная и перинатальная передача: ВЗН может передаваться во время беременности; сообщался один случай трансплацентарной передачи, связанный с аномалиями плода. Однако в проспективном когортном исследовании 28 женщин, инфицированных ВЗН во время беременности, не было замечено неблагоприятных исходов у младенцев по сравнению с неинфицированной когортой.
  • Грудное молоко, перкутанно, конъюнктивально: редко регистрировалась передача через грудное молоко, а также через колотые раны инструментами, загрязненными инфицированной тканью мозга животных, и через контакт лица/глаз с инфицированными биологическими жидкостями или мозгом зараженной вороны у полевого работника.

Эпидемиология.

• Глобальное распространение: ВЗН широко распространен по всему миру. Впервые изолированный у пациента из субрегиона Западного Нила в Уганде в 1937 году, вирус до 1990-х годов ассоциировался с относительно легкими лихорадочными заболеваниями в некоторых частях Африки. Затем он начал проявляться как причина тяжелых неврологических заболеваний в Северной Африке, Европе, Израиле, Северной Америке и Австралии.
• Вспышки в Европе и других регионах. В 2018 году Европа пережила крупнейшую вспышку ВЗН, вызванную линией 2, с 2083 случаями локального заражения, зарегистрированными в странах ЕС/ЕЭЗ. Большинство европейских случаев было зарегистрировано в Италии, Греции и Румынии, но географический ареал ВЗН начал расширяться на север в Германию в 2018 году и в Нидерланды в 2020 году, что, вероятно, связано с повышением температуры, осадков и интенсивности использования сельскохозяйственных земель. Недавние вспышки ВЗН были зарегистрированы в Тунисе в 2018 и 2023 годах и в Израиле в 2024 году, с более чем 930 зарегистрированными случаями и 73 смертями.
• ВЗН в США. ВЗН является самым распространенным и эндемичным арбовирусом в США, случаи заболевания зарегистрированы во всех 48 прилегающих штатах, округе Колумбия и Пуэрто-Рико. В 2023 году в ArboNET (национальная система надзора за арбовирусными заболеваниями Центров по контролю и профилактике заболеваний США) было сообщено о 1738 случаях нейроинвазивных заболеваний ВЗН у людей, связанных со 179 смертями (10%).
• Недоучет случаев: Количество случаев не нейроинвазивных заболеваний неизвестно, поскольку пациенты реже обращаются за медицинской помощью, и клиницисты могут не учитывать ВЗН в дифференциальной диагностике. По оценкам, основанным на серологических исследованиях, на каждый зарегистрированный случай нейроинвазивного заболевания приходится от 140 до 250 инфекций ВЗН. Таким образом, только 3%–6% от общего числа случаев заболевания регистрируются.
• Географические закономерности и предсказуемость: С 2014 по 2023 год кумулятивная частота нейроинвазивных заболеваний ВЗН на 100 000 населения в США оставалась самой высокой в западных и центральных регионах, причем большинство случаев приходилось на период с июля по октябрь. В 2021 году 51% случаев заболеваний ВЗН, зарегистрированных на национальном уровне, пришлись на округ Марикопа, Аризона, где произошла крупнейшая в истории США вспышка в одном округе, включая 1487 зарегистрированных случаев заболевания у людей (956 нейроинвазивных) и 101 смерть. Экстремальные погодные условия, включая увеличение осадков и более высокие зимние температуры, были связаны со вспышками на юго-западе. Однако вспышки ВЗН в США трудно предсказать на основе климатических переменных; самым сильным национальным или региональным предиктором является наличие исторических случаев нейроинвазивного заболевания.

Восприимчивость хозяина к заболеванию.

• Возраст. Хотя люди любого возраста могут заболеть нейроинвазивной формой, пожилой возраст является самым сильным фактором риска, при этом заболеваемость увеличивается с каждым десятилетием жизни. Среди инфицированных ВЗН около 2% людей в возрасте 65 лет и старше заболевают нейроинвазивной формой по сравнению с 0,1%-0,4% людей моложе 65 лет. Смертность среди пациентов с нейроинвазивным заболеванием также увеличивается с возрастом, от 2% для тех, кто моложе 50 лет, до 21% для тех, кто 70 лет и старше.
• Другие факторы риска. Другие факторы риска тяжелого заболевания включают мужской пол, диабет, гипертонию, хроническую болезнь почек, рак и иммуносупрессию.
• Группы высокого риска. Пациенты с гематологическими злокачественными новообразованиями и реципиенты стволовых клеток и солидных органов имеют высокий риск нейроинвазивного заболевания и смерти. Из 14 кластеров ВЗН, возникших при передаче через трансплантацию солидных органов, 32 из 38 реципиентов (84%) были инфицированы ВЗН, 24 из 32 инфицированных реципиентов (75%) развили энцефалит, и 9 из 24 пациентов с энцефалитом (38%) умерли. Тяжелое заболевание ВЗН может возникать у пациентов, получающих моноклональные антитела, истощающие В-клетки, такие как ритуксимаб и окрелизумаб.
• Генетические факторы. Генетические факторы хозяина, такие как полиморфизмы в генах, участвующих в противовирусной активности, могут увеличивать восприимчивость к заболеванию. Кроме того, наличие антител к интерферону I типа (ИФН) связано с худшими исходами и было обнаружено у 40% из 348 пациентов с нейроинвазивным заболеванием ВЗН по сравнению с приблизительно 1% неинфицированных людей.
• Защита от повторного заражения. Считается, что инфекция ВЗН обеспечивает пожизненную защиту от повторного заражения для большинства людей, хотя стойкая инфекция или повторное заражение могут возникать у пациентов с иммунокомпрометирующими состояниями.

Патофизиология.

• Начало инфекции: инфекция ВЗН чаще всего вызывается кожным инокулированием вирусных частиц из слюны инфицированных комаров.
• Репликация и распространение: после инокуляции вирус реплицируется в эпидермальных кератиноцитах и дендритных (антигенпрезентирующих) клетках, которые мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, где вирус реплицируется и распространяется в кровоток, а затем в висцеральные органы. У восприимчивых людей вирус может проникать в центральную нервную систему (ЦНС).
• Иммунный ответ. Инфекция ВЗН обычно приводит к активации раннего врожденного иммунного ответа, включающего провоспалительные цитокины, особенно ИФН I типа, которые ограничивают репликацию вируса. Другие провоспалительные цитокины, такие как фактор некроза опухоли (ФНО) и интерлейкин 1β, врожденные клеточно-опосредованные ответы, хемотаксические цитокины (хемокины) и система комплемента, контролируют ВЗН на ранних стадиях инфекции. Хотя провоспалительные цитокины важны для контроля вирусной репликации, они могут вызывать ухудшение заболевания из-за воспалительного повреждения. Активация адаптивного иммунного ответа, включая гуморальные (В-клетки) и Т-клеточно-опосредованные ответы, обеспечивает элиминацию ВЗН и предотвращает повреждения, вызванные воспалением.
• Нейроинвазия. Нейроинвазия опосредуется несколькими возможными путями, включая проникновение через эндотелиальные клетки, цитокин-опосредованное повреждение гематоэнцефалического барьера, миграцию инфицированных иммунных клеток через плотные контакты (механизм “троянского коня”) или аксональный транспорт из обонятельных или периферических нервов. ВЗН инфицирует нейроны и вызывает гибель клеток, с тропизмом к экстрапирамидным структурам, включая ствол мозга, базальные ганглии, таламусы и мозжечок.

Клиническая картина.

• Бессимптомное течение: большинство инфекций ВЗН не приводят к клинически выраженному заболеванию. Серопревалентные исследования показывают, что примерно 80% инфекций ВЗН протекают бессимптомно.
• Лихорадка Западного Нила (ЛЗН): 20% инфекций вызывают самолимитирующееся лихорадочное заболевание. Типичный инкубационный период ЛЗН после укуса комара составляет 2-6 дней (до 14 дней), но может быть дольше у пациентов с ослабленным иммунитетом.
  • Симптомы ЛЗН: наиболее распространенными симптомами являются утомляемость (96%), лихорадка (81%), головная боль (71%), миалгия (62%), мышечная слабость (61%) и сыпь (57%). Частота сыпи колеблется от 14% до 60%, чаще всего она макулопапулезная, обычно появляющаяся на туловище и конечностях.
• Нейроинвазивное заболевание ВЗН: от 0,4% до 0,7% инфекций приводят к нейроинвазивному заболеванию. Оно может проявляться как менингит, энцефалит/менингоэнцефалит и/или острый вялый миелит.
  • Менингит: характеризуется головной болью, ригидностью затылочных мышц и светобоязнью, часто с желудочно-кишечными симптомами, такими как тошнота, рвота и диарея.
  • Энцефалит/менингоэнцефалит: пациенты могут развивать спутанность сознания, ступор или кому. Двигательные расстройства, такие как тремор, миоклонус, паркинсонизм и мозжечковая атаксия, связаны с тяжелым энцефалитом ВЗН. Судороги возникают у 3-6% пациентов.
  • Острый вялый миелит (ОВМ): вызывается вирусным поражением нижних мотонейронов спинного мозга (клеток передних рогов) и обычно проявляется в течение 24-48 часов после начала заболевания, часто одновременно с менингитом или энцефалитом. Характерно острое начало асимметричной слабости конечностей, отсутствие рефлексов и отсутствие сенсорных симптомов.
• Другие проявления: менее распространенные неврологические проявления включают брахиальную плексопатию, поперечный миелит, миастению гравис и демиелинизирующие нейропатии, такие как синдром Гийена-Барре (СГБ). СГБ отличается от ОВМ по клиническим, ликворным и электродиагностическим данным. Другие клинические проявления ВЗН могут включать заболевания глаз (например, хориоретинит, передний увеит, витрит, неврит зрительного нерва) и, редко, миокардит, панкреатит, гепатит, рабдомиолиз, синдром ригидного человека и вегетативную нестабильность.

Лабораторные исследования.

• Цереброспинальная жидкость (ЦСЖ): у пациентов с нейроинвазивным заболеванием ВЗН в ЦСЖ наблюдается плеоцитоз (повышенное количество лейкоцитов), среднее количество лейкоцитов составляет 226/мм³. Средний процент нейтрофилов составляет 43% и снижается при последующих люмбальных пункциях. Уровень глюкозы обычно в норме, а уровень белка повышен. У пациентов с энцефалитом концентрация белка выше, чем у пациентов с менингитом. При СГБ в ЦСЖ обычно повышается уровень белка без плеоцитоза (цитоальбуминологическая диссоциация).

Визуализация и электродиагностические исследования.

• МРТ головного мозга: может быть нормальной у пациентов с нейроинвазивным заболеванием или показывать аномалии на диффузно-взвешенных изображениях или гиперинтенсивность на FLAIR и T2-взвешенных изображениях. У пациентов с энцефалитом гиперинтенсивность может быть видна в стволе мозга и/или глубоких серых структурах. У пациентов с ОВМ могут наблюдаться гиперинтенсивность и усиление сигнала в передних рогах спинного мозга.
• ЭЭГ: электроэнцефалографические аномалии, такие как генерализованное замедление и трехфазные острые волны, могут присутствовать, но обычно неспецифичны при энцефалите ВЗН.
• Электромиография и исследование нервной проводимости: могут помочь дифференцировать ОВМ от СГБ. При ОВМ наблюдается моторная аксонопатия и/или поражение клеток передних рогов с сохранением сенсорных нервных потенциалов, в отличие от демиелинизирующей сенсомоторной нейропатии, наблюдаемой при СГБ.

Оценка и диагностика.

• Когда подозревать ВЗН: заболевание ВЗН следует рассматривать в дифференциальной диагностике у любого человека с острым лихорадочным или неврологическим заболеванием, который недавно (в течение 2-14 дней) подвергся воздействию комаров, переливанию крови или трансплантации органов, особенно в летние и осенние месяцы в районах, где был зарегистрирован вирус.
• Тестирование для иммунокомпетентных пациентов. Наиболее чувствительным подходом для выявления острой инфекции ВЗН является тестирование на ВЗН-специфические антитела IgM в сыворотке и/или ЦСЖ с использованием иммуноферментного анализа (ИФА) или дуплексного микросферного иммуноанализа. Если результаты первоначального тестирования на IgM отрицательны в острой фазе заболевания, рекомендуется повторное тестирование на IgM на 8-й день или позже, поскольку антитела IgM могут быть обнаружены к 8-му дню заболевания у более чем 98% пациентов. Обнаружение IgM в образце ЦСЖ без примеси крови обычно указывает на инфекцию ЦНС. Антитела IgM могут сохраняться в сыворотке более 16 месяцев, а в ЦСЖ до 6 месяцев после начала заболевания. Тестирование на IgG не полезно для диагностики острой ВЗН, так как положительный результат при отсутствии антител IgM указывает на предыдущую инфекцию ВЗН или родственным флавивирусом.
• Подтверждающее тестирование (PRNT). При положительном результате теста на ВЗН IgM следует рассмотреть подтверждающее тестирование на ВЗН-специфические нейтрализующие антитела с помощью теста подавления бляшек (PRNT) сыворотки или ЦСЖ. PRNT рекомендуется, если пациент, возможно, был подвержен воздействию другого циркулирующего флавивируса (например, вируса Сент-Луисского энцефалита, Повассана, Денге) или был недавно (например, в течение 6 месяцев) вакцинирован против другого флавивируса (например, вируса желтой лихорадки, японского энцефалита), если проявление заболевания атипично или приводит к смерти, если подозревается не москитный путь передачи (например, трансплантация солидных органов, переливание крови, лабораторное заражение), или если пациент обращается вне обычного сезона арбовирусов (обычно с июня по октябрь или дольше в более теплых регионах).
• ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР). У иммунокомпетентных пациентов ОТ-ПЦР имеет ограниченную диагностическую ценность, поскольку виремия обнаруживается только на ранних стадиях заболевания и обычно разрешается до развития неврологических симптомов. Однако у пациентов с иммунокомпрометирующими состояниями ОТ-ПЦР и другие молекулярные методы могут быть более чувствительными, чем серологические тесты, и часто требуются для диагностики острой ВЗН у пациентов, получающих терапию моноклональными антителами, ингибирующими В-клетки, из-за неспособности к гуморальному иммунному ответу.
• Биопсия или аутопсия тканей. Могут выявить гистопатологические изменения, соответствующие инфекции ВЗН, и обнаружить антигены ВЗН методом иммуногистохимического окрашивания или РНК методом ОТ-ПЦР.

Лечение.

• Поддерживающая терапия. Не существует специфических методов лечения, доказавших свою эффективность против заболевания ВЗН; рекомендуется поддерживающая терапия. Пациенты с энцефалитом требуют тщательного наблюдения в отделении интенсивной терапии для выявления повышенного внутричерепного давления, судорог или неспособности защитить дыхательные пути. Пациенты с острым вялым миелитом должны тщательно наблюдаться на предмет симптомов или признаков острой нервно-мышечной дыхательной недостаточности.
• Изученные, но недоказанные методы лечения. Имеются ограниченные данные о различных терапевтических средствах, оцениваемых для лечения пациентов с ВЗН. К ним относятся пассивная передача антител (поликлональный внутривенный иммуноглобулин [ВВИГ], ВВИГ, содержащий высокие титры ВЗН-нейтрализующих антител, и ВЗН-рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела), ИФН, кортикостероиды и рибавирин. Сообщения, как правило, были неубедительными (отчеты о случаях или исследования с недостаточной мощностью) или не показывали пользы.

Прогноз.

• Выписка: среди пациентов, госпитализированных с ВЗН, 30%-40% выписываются в учреждения длительного ухода или реабилитации.
• Долгосрочные последствия: более половины пациентов испытывают долгосрочные симптомы и функциональные нарушения. Наиболее частыми физическими последствиями являются мышечная слабость (7%-73% у пациентов с нейроинвазивной формой ВЗН через 3-18 месяцев после выписки; 12%-24% у пациентов с ЛЗН через 1-6 месяцев), утомляемость (48%-75% для нейроинвазивной ВЗН через 8-18 месяцев; 48% для ЛЗН через 30 дней) и миалгия (19%-49% для нейроинвазивной ВЗН через 6-12 месяцев; 12%-13% для ЛЗН через 1-6 месяцев).
• Когнитивные и психологические последствия: наиболее частыми когнитивными и психологическими последствиями были потеря памяти (25%-49% для нейроинвазивной ВЗН через 3-18 месяцев), депрессия (23%-41% для нейроинвазивной ВЗН через 12-16 месяцев) и трудности с концентрацией внимания (34%-48% для нейроинвазивной ВЗН через 13-18 месяцев; 13% для ЛЗН через 30 дней). Примерно 9%-29% пациентов с нейроинвазивной ВЗН имели трудности с повседневной деятельностью через 1-18 месяцев после выписки.
• Острый вялый миелит: пациенты с ОВМ часто имеют длительную слабость и другие неврологические дефициты из-за повреждения спинномозговых мотонейронов, хотя исходы варьируются.

Профилактика.

• Важность: профилактика заболевания ВЗН важна из-за отсутствия эффективного лечения.
• Надзор: не человеческий надзор за ВЗН, включая мертвых птиц, комаров, сторожевых кур и лошадей, оценивался как ранний индикатор активности ВЗН и риска заболевания человека. В последнее время ВЗН-положительные комары стали наиболее частым первым индикатором активности ВЗН.
• Меры личной защиты: при наличии ранних признаков активности ВЗН на местном уровне специалисты общественного здравоохранения и клиницисты должны усилить информирование населения и рекомендовать меры личной защиты, такие как:
  • Избегать пребывания на улице от заката до рассвета.
  • Использовать москитные сетки на окнах и дверях.
  • Удалять стоячую воду.
  • Носить защитную одежду (длинные рукава и брюки).
  • Использовать зарегистрированные Агентством по охране окружающей среды (EPA) репелленты от насекомых.
  • Однако соблюдение этих мер часто низкое; использование репеллентов варьировалось от 29% до 73%, при этом наименьшее использование было отмечено среди лиц старше 60 лет (29%) и беременных женщин (33%).
• Меры по борьбе с комарами на уровне сообщества: применение соединений, нацеленных на развивающихся и взрослых комаров (ларвициды и адультициды), может предотвращать вспышки ВЗН или уменьшать их размер после возникновения. Однако исследований, оценивающих эффективность этих мероприятий на исходы для общественного здравоохранения, мало, и пороги надзора за комарами для начала мероприятий по борьбе до появления случаев заболевания у людей нуждаются в определении.
• Вакцины и моноклональные антитела:
  • Вакцины: по крайней мере 7 различных вакцин-кандидатов ВЗН были изучены в клинических испытаниях фазы 1 или 2. Разработка испытаний фазы 3 по эффективности ограничена непредсказуемым характером вспышек ВЗН, что затрудняет выбор географических районов и подготовку к испытаниям до выявления активности ВЗН.
  • Профилактические моноклональные антитела: профилактическое введение моноклональных антител ВЗН было исследовано в доклинических исследованиях, но в настоящее время недоступно для использования у человека.

Будущие направления.

• Диагностика: необходимо валидировать молекулярные анализы для дополнительных типов образцов, таких как моча и цельная кровь, поскольку эти образцы имеют более высокую чувствительность.
• Вакцинация: могут потребоваться альтернативные пути лицензирования для утвержденной человеческой вакцины против ВЗН, учитывая трудности с проведением традиционных клинических испытаний фазы 3.

Ограничения обзора. Данный обзор имеет несколько ограничений, включая возможное упущение некоторых релевантных исследований, малое количество доступных клинических испытаний по лечению и профилактике ВЗН, что затрудняет предоставление более конкретных рекомендаций, а также вероятное недооценивание риска инфекции из-за того, что ArboNET является пассивной системой надзора.

Заключение. ВЗН является серьезной проблемой общественного здравоохранения, вызывая ежегодно более 1200 случаев нейроинвазивных заболеваний и 120 смертей в США. Пожилые люди и люди с ослабленным иммунитетом подвержены более высокому риску тяжелого заболевания и смерти. Поскольку не существует методов лечения или человеческих вакцин, профилактика ВЗН полностью зависит от мер личной защиты, надзора за ВЗН и мероприятий по борьбе с комарами.