Как я веду пациентов с инфекциями, вызванными Enterobacterales, продуцирующими металло-бета-лактамазу New Delhi и OXA-48: практический подход (конспект статьи)

Конспект статьи “Как я веду пациентов с инфекциями, вызванными Enterobacterales, продуцирующими металло-бета-лактамазу New Delhi и OXA-48: практический подход” (Tiseo G. et al. How I manage patients with New Delhi metallo-beta-lactamase and OXA-48-producing Enterobacterales infections: a practical approach. Curr Opin Infect Dis 2025, 38:588).

Введение и цель.

Данный обзор посвящен инфекциям, вызванным Enterobacterales, продуцирующими металло-β-лактамазу New Delhi (NDM) и OXA-48. Эти инфекции представляют собой критическую угрозу для здоровья человека из-за растущей глобальной распространенности и ограниченности терапевтических возможностей. Цель публикации — предоставить обновленный обзор эволюционирующих эпидемиологических тенденций, клинических последствий, а также текущих и новых вариантов лечения.Эпидемиологические соображения.

Сдвиг в ландшафте устойчивости:

В течение последнего десятилетия эпидемиология карбапенем-резистентных Enterobacterales (CRE) изменилась: NDM и OXA-48 во многих регионах вытеснили KPC. До начала 2010-х годов KPC была наиболее распространенной карбапенемазой в США, Европе и Израиле. В последние годы NDM- и OXA-48-продуцирующие Enterobacterales вышли за пределы своих первоначальных эндемичных регионов и стали все более распространенными.

NDM-продуцирующие CRE:

США: доля CRE, продуцирующих металло-β-лактамазы (MBL), особенно NDM, увеличилась с 3,8% в 2019 году до 20,4% в 2021 году. При этом доля CRE, продуцирующих KPC, снизилась. NDM-5-продуцирующие Escherichia coli стали значительной угрозой, изоляты которых были обнаружены как у людей, так и у животных.
Европа (Италия): крупная региональная вспышка NDM-продуцирующих Enterobacterales в северо-западной части Тосканы в 2018 году привела к тому, что NDM заменила KPC в качестве доминирующей карбапенемазы в регионе. Эта вспышка в основном связана с клональным распространением Klebsiella pneumoniae ST-147, продуцирующей NDM-1. В Северной Италии также быстро распространяется новый клон ST6668. Совместная продукция NDM и OXA-48 все чаще регистрируется в различных регионах Италии.
Великобритания: эпидемиология гетерогенна. В период с июля 2023 года по июнь 2024 года наиболее распространенными семействами карбапенемаз были NDM (35,7%) и OXA-48-подобные (35,1%), тогда как KPC составляли 20,5%. NDM преобладает в Лондоне и на Юго-Востоке.
Угроза NDM-5 E. coli: штаммы NDM-5-продуцирующих Escherichia coli вызывают особую озабоченность из-за резистентности к новым вариантам лечения, включая азтреонам/авибактам и цефидерокол. Эта резистентность связана с мутациями в белке, связывающем пенициллин 3 (PBP-3), и наличием вариантов CMY-42.

OXA-48-продуцирующие CRE:

Распространение: после первоначального обнаружения в Турции в 2001 году OXA-48-подобные карбапенемазы быстро распространились, став эндемичными в Средиземноморском бассейне, на Ближнем Востоке и в Северной Африке.
Европа: в Испании и Франции наблюдается устойчивая эндемичность OXA-48, вызванная клональной экспансией Klebsiella pneumoniae ST11, ST405 и ST15. В Италии случаи OXA-48 спорадичны.
Скрытое распространение: существует обеспокоенность по поводу риска скрытого распространения OXA-48, поскольку низкая гидролитическая активность фермента по отношению к цефалоспоринам расширенного спектра может привести к неправильной классификации изолятов как чувствительных и, следовательно, к задержке обнаружения и недоучету.

Клинические соображения и факторы риска.

Факторы риска:

Инфекции, вызванные NDM- или OXA-48-продуцирующими CRE, связаны с несколькими факторами риска, включая ректальную колонизацию, предшествующую госпитализацию и воздействие антибиотиков широкого спектра действия.

Для Enterobacterales, продуцирующих OXA-48, к независимым факторам риска приобретения относятся предшествующая антимикробная терапия, инвазивные процедуры и географическая близость к инфицированному пациенту. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография также была замешана в нозокомиальной передаче.
Ректальная колонизация признана ключевым предиктором этиологии инфекции кровотока (BSI). В исследовании CHIMERA было показано, что колонизация NDM-продуцирующей Klebsiella pneumoniae была независимо связана с повышенным риском BSI. Знание статуса колонизации помогает своевременно начать активную антимикробную терапию, что критически важно при септическом шоке.

Терапевтические возможности для CRE, продуцирующих MBL (NDM).

Управление инфекциями, вызванными MBL-продуцирующими Enterobacterales, является сложной задачей из-за ограниченного выбора лечения. Смертность, связанная с MBL-продуцирующими Enterobacterales, составляет 35%, что значительно выше, чем для KPC-продуцирующих штаммов (5%).

Текущие и развивающиеся варианты лечения:

Антибиотик	Рекомендации и исследования	Ограничения и проблемы
Цефтазидим/авибактам + Азтреонам (CZA + ATM)	Рекомендуется как предпочтительный вариант первой линии для лечения тяжелых инфекций, вызванных MBL-продуцентами. Авибактам защищает АТМ от копродуцируемых сериновых β-лактамаз (ESBLs, AmpC). Эта комбинация была активна против MBL более чем в 97% изолятов.	Отсутствие стандартизированных методов тестирования in vitro. Трудности с одновременным введением из-за необходимости нескольких сосудистых линий. Может быть неэффективна против некоторых NDM-5 E. coli с мутациями PBP3.
Азтреонам/Авибактам (ATM/AVI)	Назван первой линией в недавних выводах. Ингибировал 99,8% изолятов Enterobacterales в программе ATLAS. Фаза 3 (REVISIT) показала хорошую эффективность.	Ограниченные данные по подгруппе MBL-продуцирующих CRE. Сообщалось о резистентности NDM-5-продуцирующих E. coli.
Цефидерокол	Представляет собой альтернативу при подтверждении чувствительности. В исследованиях III фазы (CREDIBLE-CR, APEKS-NP) показал более высокий уровень клинического излечения в подгруппе MBL.	Сниженная активность против NDM-продуцирующих CRE; часто имеет значения MIC, близкие к точке отсечения EUCAST. Только 51,4% NDM-продуцентов были чувствительны в одном исследовании. Отсутствие стандартизированных и надежных методов тестирования чувствительности (BDM против DD), а также сложности с интерпретацией результатов в области технической неопределенности (ATU).
Эравациклин	Активен in vitro против NDM-продуцирующих CRE. Обладает отличным проникновением в ткани.	Ограниченные данные по фармакокинетике/фармакодинамике для инфекций кровотока и мочевыводящих путей. Может быть полезен при полимикробных или глубоких инфекциях.
Цефепим–таниборбактам	Комбинация β-лактам/ингибитор (Фаза 3, CERTAIN-1). Ингибитор активен против некоторых MBL, включая NDM.	Сообщается о сниженной чувствительности у вариантов NDM (например, NDM-9) из-за точечных мутаций. Был 100% резистентен к изолятам NDM-5 E. coli, резистентным к ATM/AVI, которые также копродуцировали CMY-42 и имели модификации PBP3.
Цефепим–зидебактам	Комбинация β-лактам/усилитель (Фаза I/II). Зидебактам обладает “усиливающим” эффектом на PBP2.	Сохранил чувствительность к изолятам NDM-5 E. coli, резистентным к ATM/AVI, подтверждая, что модификации PBP3 не влияют на его активность благодаря действию на PBP2.

Терапевтические возможности для CRE, продуцирующих OXA-48

Цефтазимим-авибактам (CZA):

CZA рекомендуется в качестве опции первой линии для лечения инфекций, вызванных OXA-48-продуцирующими Enterobacterales. Ретроспективные исследования показали, что CZA ассоциировался с более высокими показателями клинического успеха и более низкой смертностью по сравнению с наилучшей доступной терапией.

Цефидерокол:

Cefiderocol проявляет активность in vitro против штаммов, продуцирующих OXA-48. Однако клинические данные в этом контексте ограничены.

Цефепим-Энметазобактам:

Эта комбинация β-лактам/ингибитор показала многообещающую активность против OXA-48-продуцирующих Enterobacterales. Изоляты OXA-48 демонстрировали высокую чувствительность к цефепиму-энметазобактаму, сравнимую с цефтазидимом-авибактамом. В исследовании III фазы ALLIUM цефепим/энметазобактам показал превосходство над пиперациллином/тазобактамом при лечении осложненных ИМП/острого пиелонефрита. Он может стать доступным в ближайшем будущем.

Управление клиническим случаем.

В качестве иллюстрации обсуждается практический подход к лечению 75-летнего мужчины с множеством сопутствующих заболеваний (диабет 2 типа, хроническая болезнь почек), поступившего с лихорадкой и подозрением на септический шок из-за инфекции мочевыводящих путей (ИМП). Ректальный мазок показал наличие NDM.

Начальное лечение: пациенту экстренно установили чрескожную нефростомическую трубку для устранения обструкции, вызванной камнем, и немедленно начали эмпирическую антибиотикотерапию.
Эмпирическая схема: пациент получал комбинацию CZA 2,5 г внутривенно каждые 8 часов плюс ATM 2 г внутривенно каждые 8 часов.
Результаты: культуры крови и мочи подтвердили ИК, вызванную NDM-продуцирующей Klebsiella pneumoniae. Была подтверждена синергия CZA + ATM in vitro. Цефидерокол, протестированный методом дисковой диффузии, показал результат в области технической неопределенности (21 мм).
Исход: пациент был выписан с хорошим клиническим исходом после удаления камня и установки мочеточникового стента, а также дополнительного 5-дневного курса антибиотиков.

Заключение.

Оптимальное ведение пациентов с NDM- и OXA-48-продуцирующими Enterobacterales требует индивидуального подхода, основанного на типе возбудителя, профиле резистентности и характеристиках пациента.

Поскольку NDM и OXA-48 все чаще заменяют KPC в качестве преобладающего механизма карбапенем-резистентности, необходимо укреплять микробиологический надзор, внедрять надежные меры инфекционного контроля и продвигать рациональное использование противомикробных препаратов.

В настоящее время ключевыми вариантами лечения NDM-продуцирующих штаммов являются комбинация CZA + ATM и цефидерокол, а для OXA-48-продуцирующих Enterobacterales — CZA и цефидерокол, с перспективными альтернативами, такими как цефепим/энметазобактам.

Эволюцию глобальной эпидемиологии CRE можно сравнить с тем, как доминирующая компания на рынке (KPC) внезапно сталкивается с двумя новыми, быстро растущими конкурентами (NDM и OXA-48), которые не только захватывают рынки, но и демонстрируют новые стратегии устойчивости, требующие постоянного развития совершенно новых продуктов и подходов для эффективного противодействия. [Пояснение вне источников: аналогия для ясности]