Нейросифилис (конспект статьи)

Конспект статьи «Нейросифилис» (Minter D. & Chow F. Neurosyphilis. Ann Neurol 2025).

Обзор представляет собой краткое изложение ключевых обновлений в области эпидемиологии, клинических проявлений, диагностики и лечения нейросифилиса (НС).

1. Введение и актуальность.

Нейросифилис (НС) — это серьезная и очень опасная неврологическая инфекция, вызванная инвазией спирохеты Treponema pallidum (подвид pallidum) в центральную нервную систему (ЦНС). Проявления НС варьируются от бессимптомного проникновения до тяжелой неврологической инвалидности и разрушения паренхимы.

Исторически НС имел огромное значение для эволюции современной медицины и неврологии, и многие элементы современного неврологического обследования берут свое начало в описаниях пациентов с этой инфекцией.

Однако НС не является болезнью чисто исторического интереса. В последние годы наблюдается резкое и устойчивое увеличение частоты новых случаев сифилиса среди различных групп населения, что делает распознавание неврологических осложнений крайне актуальным для современных клиницистов. Учитывая широкий спектр проявлений НС, необходима высокая степень подозрительности, особенно при атипичных случаях.

2. Эпидемиология.

После начала широкого использования пенициллина в 1940-х и 1950-х годах число зарегистрированных случаев сифилиса резко снизилось и оставалось низким в течение нескольких десятилетий.

Резкий рост заболеваемости: С 2001 года (когда был достигнут самый низкий показатель — 31 618 зарегистрированных случаев) число случаев сифилиса неуклонно росло, демонстрируя резкое возобновление в последнее десятилетие.

• В 2023 году Центром по контролю и профилактике заболеваний США (CDC) было сообщено о примерно 209 253 случаях, что является самым высоким показателем с 1950 года.
• Существуют значительные различия в заболеваемости: непропорционально высокие показатели первичного и вторичного сифилиса отмечаются среди афроамериканцев и американских индейцев/коренных жителей Аляски.
• Примерно одна треть всех зарегистрированных случаев первичного и вторичного сифилиса в 2023 году пришлась на мужчин, имеющих половые контакты с мужчинами.

Врожденный сифилис. Рост заболеваемости среди женщин (в возрасте 15–44 лет) сопровождается параллельным всплеском случаев врожденного сифилиса (ВС).

• В 2023 году было зарегистрировано 3 882 случая ВС в США (включая 279 случаев мертворождений и/или смертей новорожденных/младенцев). Это самый высокий показатель ВС с 1992 года и более чем 10-кратное увеличение по сравнению с данными 2012 года.

Отслеживание нейросифилиса. Точное отслеживание случаев НС затруднено для органов общественного здравоохранения.

• По оценкам, в период с 2009 по 2015 год доля НС (подтвержденного с помощью люмбальной пункции, ЛП) среди ранних случаев сифилиса составляла 1,8%, что, вероятно, является заниженной оценкой истинного бремени заболевания.
• С 2018 года Совет государственных и территориальных эпидемиологов пересмотрел определение случая сифилиса, включив информацию о наличии неврологических, глазных или ушных симптомов, чтобы улучшить отчетность.
• Несмотря на это, истинное бремя НС остается не полностью охарактеризованным из-за недостаточного клинического распознавания и непоследовательного сообщения о неврологических осложнениях, но предполагается, что оно выше, чем опубликованные отчеты.

3. Клинические проявления.

Нейросифилис может возникнуть на любой стадии инфекции T. pallidum, поскольку инвазия ЦНС может произойти уже в первые дни первичной инфекции. Спектр проявлений широк, включая ряд атипичных форм, что затрудняет распознавание.

Традиционная Классификация. Синдромы НС традиционно делятся на «ранние» (возникающие в течение первого года после заражения) и «поздние» (возникающие через несколько лет). Сопутствующая инфекция ВИЧ может изменить эти временные рамки.

3.1. Ранние проявления

1. Бессимптомный нейросифилис. Определяется наличием патологических изменений в спинномозговой жидкости (СМЖ) из-за инвазии T. pallidum при отсутствии неврологических симптомов. Современные исследования показывают высокую частоту ранней бессимптомной инвазии ЦНС: T. pallidum была обнаружена в СМЖ у 30% участников с впервые диагностированным сифилисом, которым проводилась ЛП.
2. Симптоматический менингит. Наиболее распространенная форма раннего НС, обычно возникающая в течение первого года. Симптомы часто включают головную боль, светобоязнь, тошноту/рвоту, спутанность сознания, судороги или симптомы, связанные с параличом различных черепных нервов.
3. Отосифилис. Обычно проявляется потерей слуха, шумом в ушах и/или головокружением. Он может поражать кохлеовестибулярный аппарат, восьмой черепной нерв или саму височную кость (что отражает остеит).
4. Глазной сифилис (окулярный). Распространенные проявления включают задний или панувеит, нейроретинит и неврит зрительного нерва, хотя может быть поражена любая глазная структура.
   • Важное примечание: И отосифилис, и глазной сифилис могут проявляться с сопутствующим менингитом или без него; отсутствие плеоцитоза СМЖ не исключает ни один из этих диагнозов.
5. Менинговаскулярный сифилис. Проявляется цереброваскулярными явлениями, такими как инсульты. Считается, что инсульты возникают в результате воспалительной васкулопатии на фоне подострого или хронического менингеального воспаления и могут поражать как крупные, так и мелкие сосуды. Хотя в литературе доантибиотической эры он описывался как возникающий через несколько лет после первичной инфекции, современные отчеты часто относят его к ранним осложнениям.

3.2. Поздние проявления.

Поздние стадии НС классически появляются через годы или десятилетия после первичной инфекции и включают поражения паренхимы, но они реже встречаются в современной практике.

• Общий парез (General paresis): прогрессирующая форма сифилитического энцефалита, проявляющаяся нейропсихиатрическими нарушениями и снижением когнитивных функций.
• Спинная сухотка (Tabes dorsalis): демиелинизирующая миелопатия задних столбов. Симптомы включают атаксическую походку, потерю проприоцепции, простреливающие  боли, дисфункцию кишечника/мочевого пузыря и парапарез.
• Зрачки Аргайла Робертсона: [арактеризуются сужением при фокусировке на близком объекте, но отсутствием реакции на свет; часто наблюдаются при спинной сухотке.
• Гуммы: образования, состоящие из воспалительного инфильтрата, которые при визуализации могут быть ошибочно приняты за новообразования.

4. Диагностика/

Диагноз сифилиса основывается на интерпретации комбинаций трепонемных (TPPA, CIA, EIA) и нетрепонемных (RPR, VDRL) тестов.

1. Серологические тесты сыворотки:
   • Нетрепонемные тесты (VDRL, RPR): реагируют на неспецифические липоидные антигены; их титры повышаются и снижаются в ответ на активность T. pallidum. Они могут давать ложноположительные результаты.
   • Трепонемные тесты (TPPA, CIA, EIA): специфичны к антигенам T. pallidum и обычно остаются положительными на всю жизнь после инфицирования.
   • Алгоритмы тестирования: используются либо «традиционный алгоритм» (начинается с нетрепонемного, затем подтверждается трепонемным), либо «обратный алгоритм» (начинается с высокопроизводительного трепонемного, затем количественного нетрепонемного). 4-кратное увеличение титров нетрепонемных тестов указывает на новую инфекцию.
2. Исследование спинномозговой жидкости (СМЖ). Диагностика НС у пациента с сывороточными признаками активного сифилиса требует тщательной интерпретации данных СМЖ.
   • Общие параметры СМЖ: большинство случаев НС связаны с лимфоцитарным плеоцитозом и повышением концентрации белка в СМЖ. Порог > 5 лейкоцитов (WBC) на микролитр считается чувствительным для диагностики НС. У людей, живущих с ВИЧ (ЛЖВ), используется более высокий порог > 20 WBC на микролитр, так как нелеченный ВИЧ сам по себе может вызывать умеренный плеоцитоз.
   • Серология СМЖ:
     • CSF VDRL: является золотым стандартом и единственным тестом, одобренным FDA для диагностики НС. Он относительно специфичен, но его чувствительность несовершенна (варьирует от 49% до 88%).
     • CSF Treponemal tests (например, CSF FTA-ABS): Считаются более чувствительными, но менее специфичными, чем CSF VDRL. Руководства CDC рекомендуют использовать их для исключения диагноза НС из-за их высокого отрицательного прогностического значения в сложных случаях.
   • Молекулярное тестирование (ПЦР): чувствительность ПЦР-анализов для диагностики НС варьирует (40–70%) и, следовательно, они не используются широко. Роль метагеномного секвенирования нового поколения также ограничена для выявления патогенов с низкой распространенностью, таких как T. pallidum.

НС в контексте отосифилиса и глазного сифилиса: тестирование СМЖ играет ограниченную роль и не рекомендуется руководствами CDC 2021 года при подозрении на отосифилис или глазной сифилис. Это связано с тем, что высокая частота нормальных параметров СМЖ при этих состояниях делает нормальный результат недостаточным для исключения диагноза при наличии совместимых признаков/симптомов и положительного сывороточного теста. Однако некоторые эксперты все же предлагают обследование СМЖ, поскольку его результаты могут предоставить прогностическую информацию о восстановлении зрения/слуха.

5. Лечение.

Несмотря на десятилетия использования, T. pallidum сохраняет чувствительность к пенициллину.

Терапия первой линии. Основным методом лечения НС остается высокодозный внутривенный (IV) пенициллин (18–24 миллиона единиц в день) в течение 10–14 дней. Эффективность этого режима подтверждается многолетним клиническим опытом и теоретическим преимуществом достижения более высоких уровней препарата в СМЖ.

Альтернативные режимы.

1. Прокаин пенициллин G с пробенецидом. Историческая основная альтернатива, включающая прокаин пенициллин G (2,4 млн единиц внутримышечно (IM) один раз в день) плюс пробенецид (500 мг перорально 4 раза в день) в течение 10–14 дней. Этот режим показал схожие результаты с IV пенициллином в ретроспективном исследовании 2020 года, однако на момент написания статьи он недоступен в США.
2. Цефтриаксон. Включен в качестве основного альтернативного режима (1–2 г IV ежедневно в течение 10–14 дней) в руководствах Европейского союза и Великобритании, а также рассматривается в руководствах CDC США для пациентов с аллергией на пенициллин. Ретроспективное многоцентровое исследование 2021 года показало, что цефтриаксон был схож по эффективности с IV пенициллином при лечении раннего НС.
3. Доксициклин. Высокие дозы перорального доксициклина (200 мг дважды в день в течение 28 дней) включены в качестве альтернативы только в британские руководства, но не в руководства США или Европы, из-за ограниченности клинических данных.

Дополнительное лечение. Некоторые эксперты рекомендуют добавлять дополнительные дозы бензатина пенициллина G (BPG) IM после стандартного курса лечения НС, однако клинические данные в поддержку этой практики отсутствуют. Авторы обзора выступают против рутинного использования дополнительных доз BPG после стандартного курса IV пенициллина.

Лечение при аллергии на пенициллин. Рекомендации включают десенсибилизацию пенициллином или использование цефтриаксона.

6. Мониторинг и наблюдение.

Пациентам, получающим лечение от НС, необходимо провести нетрепонемный тест непосредственно перед началом лечения, а затем клиническую и серологическую оценку через 6, 12 и, если заболевание было поздним, через 24 месяца.

Критерий успешного ответа. Успешный серологический ответ на лечение предполагает 4-кратное снижение титра к 12 месяцам (для раннего сифилиса) или к 24 месяцам (для позднего сифилиса или сифилиса неизвестной продолжительности). У многих пациентов после лечения титры нетрепонемных тестов остаются низкоположительными (состояние «serofast»).

Повторное обследование СМЖ. Ранее рекомендации требовали повторной ЛП каждые 6 месяцев для документирования разрешения плеоцитоза. Однако новые исследования, особенно у иммунокомпетентных пациентов и ЛЖВ на антиретровирусной терапии, показывают, что нормализация титра RPR в сыворотке крови предсказывает благоприятный ответ СМЖ. Следовательно, руководства CDC 2021 года больше не рекомендуют рутинное обследование СМЖ после лечения НС для всех пациентов.

7. Заключение.

Нейросифилис, далеко не будучи болезнью прошлого, остается важной современной инфекцией ЦНС. Учитывая резкое увеличение заболеваемости T. pallidum (до уровней, невиданных с 1950-х годов), клиницистам необходимо сохранять бдительность в отношении неврологических осложнений. Диагноз НС основывается на интерпретации серологических исследований сыворотки и СМЖ в соответствующем клиническом контексте, а схемы лечения, основанные на пенициллине, остаются неизменными на протяжении десятилетий.