Обзор: известные, неизвестные и вновь возникающие возбудители фарингита (конспект статьи)

Конспект статьи “Обзор: известные, неизвестные и вновь возникающие возбудители фарингита” (Caldwell J. et al. Review: Known, unknown, and reemerging pharyngitis pathogens. The Journal of Infectious Diseases 2024; 230(S3):S173).

1. Что такое фарингит?

• Фарингит — это воспалительное заболевание глотки и/или миндалин, часто встречающееся как у детей, так и у взрослых.
• Наиболее распространенными этиологическими агентами являются вирусы и бактерии.
• Дрожжи/грибки и паразиты встречаются редко.
• Некоторые агенты преимущественно наблюдаются в уникальных популяциях (например, у лиц с ослабленным иммунитетом или не вакцинированных).

2. Влияние фарингита на систему здравоохранения.

• Фарингит является причиной 1–2% всех амбулаторных посещений в США ежегодно.
• Только стрептококк группы А (СГА) вызывает около 5,2 млн амбулаторных посещений и 2,8 млн назначений антибиотиков ежегодно среди населения США в возрасте 0–64 лет с фарингитом.
• Это одна из наиболее частых причин обращений за первичной помощью и диагноз №1, связанный с использованием антибиотиков у детей школьного возраста.
• В 2017 году было более 1,19 млн посещений отделений неотложной помощи США из-за острого фарингита.
• Экономические последствия:
  • Дети пропускают в среднем 1,9 дня школы или детского сада.
  • 42% родителей пропускают работу.
  • Второй родитель или опекун также пропускает в среднем 1,5 дня в 14% семей.
  • Общая оценочная стоимость в США, включая косвенные издержки, связанные с потерей заработной платы родителей, составляет от 224 до 539 миллионов долларов ежегодно.
• Вызовы в диагностике и лечении:
  • Традиционное культуральное подтверждающее тестирование задерживает ведение пациента на 24–48 часов.
  • Даже в современных лабораториях с автоматизацией и масс-спектрометрией, подтверждение занимает минимум 16 часов.
  • Это приводит к задержкам в диагностике и лечении, увеличивая продолжительность симптомов, потенциальное распространение инфекции и риск осложнений.
  • Из-за задержек тестирования большинство врачей лечат эмпирически, что приводит к чрезмерному назначению антибиотиков, что является более распространенной проблемой, чем задержка или недостаточное лечение.

3. Стрептококковые инфекции глотки группы А (СГА)

• Этиология: Бактерии являются второй по распространенности причиной острого фарингита. Инфекция β-гемолитическим СГА составляет 5–15% инфекций у взрослых и 20–30% у детей.
• Клинический курс и осложнения:
  • Острый фарингит, вызванный СГА, может быть само излечивающимся и проходить без антибиотиков, но может быть связан со значительными постинфекционными последствиями и другими осложнениями.
  • Неадекватное лечение или отсутствие лечения СГА-фарингит может привести как к не гнойным, так и/или гнойным осложнениям, особенно у детей 3–15 лет.
  • Не гнойные осложнения (иммуноопосредованные): постстрептококковый гломерулонефрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая болезнь сердца.
  • Гнойные осложнения: абсцессы (мозга, перитонзиллярной области, мягких тканей головы и шеи), шейный лимфаденит, мастоидит, менингит, острый средний отит, синусит и редко сепсис.
  • СГА был постулирован как пятый по летальности патоген в мире на основе оценок смертности от ревматической болезни сердца и инвазивных инфекций СГА.
• Лечение: Пенициллин или амоксициллин; для лиц с аллергией на β-лактамы – цефалоспорин первого поколения, клиндамицин, кларитромицин или азитромицин.
• Диагностика:
  • RDT (экспресс-тесты на антиген): Рутинно используются для обнаружения СГА из мазка из горла.
  • Культура: Отрицательные результаты РАДТ могут быть подтверждены рутинной или комплексной культурой горла.
    • Рутинная культура: обнаруживает только присутствие или отсутствие СГА.
    • Комплексная культура: обнаруживает присутствие или отсутствие СГА, а также другие бактериальные организмы, включая Arcanobacterium haemolyticum, β-гемолитические стрептококки групп C/G, Moraxella catarrhalis, Haemophilus influenzae и др.
  • Другие методы идентификации: Масс-спектрометрия или ПЦР (полимеразная цепная реакция).
• Вирулентные факторы СГА: Гемолизины, М-белок и внеклеточные ферменты.
• Носительство:
  • СГА повсеместно встречается на коже и слизистых оболочках человека, причем человек является единственным известным естественным хозяином.
  • Сообщается, что 10–25% детей с фарингитом, у которых культурально подтвержден СГА, являются носителями СГА.
  • В одном исследовании выявлена высокая распространенность бессимптомного носительства среди подростков и молодых взрослых без инфекций горла.
  • Из-за высокого уровня носительства, дифференцировать острую инфекцию от колонизации СГА может быть сложно.
• Клинические проявления:
  • Симптомы СГА-фарингита: боль в горле, лихорадка, головная боль и озноб. Могут также присутствовать боль в животе, тошнота, рвота и скарлатиноподобная сыпь. Кашель, ринорея или конъюнктивит обычно не сопровождают инфекцию СГА.
  • Симптомы вирусного фарингита: часто включают кашель, ринорею, конъюнктивит, головные боли и иногда сыпь.
  • Симптомы СГА могут значительно перекрываться с вирусными этиологиями, что затрудняет постановку окончательного диагноза только на основе симптомов пациента и часто приводит к ошибочному диагнозу и злоупотреблению антибиотикотерапией.
• Шкала McIsaac (модифицированная шкала Centor):
  • Наиболее распространенное правило для клинической диагностики СГА-фарингита и дифференциации от вирусного фарингита/
  • Система баллов (0–5) для критериев:
    • Возраст пациента: 1 балл (3–14 лет); 0 баллов (15–44 года); -1 балл (≥45 лет).
    • Отек/экссудат миндалин: 1 балл (присутствует); 0 баллов (отсутствует).
    • Болезненные/отечные передние шейные лимфатические узлы: 1 балл (присутствуют); 0 баллов (отсутствуют).
    • Температура: 1 балл (>38°C); 0 баллов (<38°C).
    • Кашель: 1 балл (отсутствует); 0 баллов (присутствует).
  • Рекомендации по действиям на основе баллов:
    • 0–1 балл: нет тестирования или антибиотиков.
    • 2–3 балла: выполнить экспресс-тест на антиген и/или культуральное исследование.
    • ≥4 балла: рассмотреть экспресс-тест на антиген и/или культуральное исследование, допустимо назначение эмпирических антибиотиков.
  • Высокие баллы McIsaac (3 или 4) были связаны с высоким уровнем ненужного использования антибиотиков при использовании без культурального исследования или РАДТ.
  • Медицинская история и клинический осмотр должны исключать признаки/симптомы, соответствующие осложненному СГА-фарингиту, включая обструкцию дыхательных путей и инвазивное заболевание тканей шеи.

4. Другие стрептококковые инфекции глотки/

• Другие стрептококки, особенно крупные колониеобразующие фенотипы β-гемолитических стрептококков групп C (GCS) и G (GGS), тесно напоминают СГА по общим вирулентным признакам и также были причастны к острым бактериальным фарингитам.
• Наиболее распространенные виды: Streptococcus dysgalactiae subsp. dysgalactiae или S. dysgalactiae subsp. equisimilis.
• Эти негрупповые А, β-гемолитические стрептококки вызывали хорошо задокументированные вспышки фарингита, многие из которых зоонозные.
• Употребление непастеризованных молочных продуктов также документировано как источник фарингита, вызванного GCS.
• Часто наблюдаются вспышки среди студентов колледжей [12, 27–29].
• Осложнения: В отличие от СГА, ни GCS, ни GGS не связаны с не гнойными осложнениями (постстрептококковый гломерулонефрит, острая ревматическая лихорадка, ревматическая болезнь сердца).
• Антибиотикотерапия: Целесообразность антибиотикотерапии для эрадикации крупных колониеобразующих стрептококков подвергается сомнению в целях надлежащего использования антибиотиков и снижения антибиотикорезистентности.
• Носительство: Эти стрептококковые фенотипы, как и СГА, могут колонизировать бессимптомных лиц. Мета-анализы и обзоры показали, что 1,5–3% детей и около 6% взрослых являются носителями стрептококков группы C/G.

5. Не стрептококковые бактериальные инфекции глотки

• Многие из этих патогенов нечувствительны к обычной антимикробной терапии СГА, что требует идентификации дополнительных бактериальных патогенов, если СГА не обнаружен.
• Arcanobacterium haemolyticum:
  • Менее частая причина острого фарингита, грамположительная палочка, морфологически напоминающая коринеформные грамположительные палочки.
  • Симптомы тесно имитируют стрептококковую инфекцию.
  • Легко обнаруживается при комплексных культурах горла, но не будет идентифицирован при культуре, специально нацеленной на СГА.
  • Обычно встречается у подростков и молодых взрослых, может проявляться генерализованной сыпью, как при скарлатине.
  • Обнаружен в глотке у 1,4% (n=217) бессимптомных лиц с использованием ПЦР, но не культуральными методами.
  • В целом чувствителен к антибиотикам, обычно назначаемым для лечения СГА-фарингита. Однако из-за различных сообщений о резистентности к пенициллину и макролидам рекомендуется культуральное исследование и тестирование на чувствительность к антимикробным препаратам.
• Fusobacterium necrophorum:
  • Часто ассоциируется с рецидивирующей или хронической болью в горле.
  • Наиболее распространенный возбудитель синдрома Лемьера, анаэробной септицемии, связанной с венозным тромбозом у здоровых подростков и молодых взрослых.
  • Синдром Лемьера сообщается с возрастающей частотой с 2000 года, и лечение требует длительной антибиотикотерапии.
  • Диагноз подтверждается клинически путем документирования тромбофлебита внутренней яремной вены в сочетании с ростом анаэробной бактерии с использованием культуры на кровяном агаре.
  • Обнаружен у 3,7% и 9,2% здоровых молодых взрослых с использованием культуральных и ПЦР-методов соответственно.
• Fusobacterium nucleatum:
  • Оральная комменсальная бактерия, в основном ассоциированная с пародонтальными инфекциями, абсцессами по всему телу и неблагоприятными исходами беременности (хориоамнионит, преэклампсия, выкидыш, мертворождение).
  • Менее частая причина синдрома Лемьера.
  • Являясь нормальным обитателем ротовой полости, легко обнаруживается с помощью анаэробной культуры и/или методов ПЦР.
  • Медицинские работники должны соотносить результаты тестов с признаками и симптомами пациента, чтобы установить колонизацию или инфекцию.
• Токсигенная Corynebacterium diphtheriae:
  • Бактериальный возбудитель фарингеальной дифтерии.
  • Люди являются резервуарами организма, 3-5% населения считаются бессимптомными.
  • Редкие случаи сообщались в США (в среднем 4 случая ежегодно в 1988–1992 годах) у не  иммунизированных/недостаточно иммунизированных лиц и представителей коренных народов.
  • Низкая заболеваемость или отсутствие распознавания этого редкого заболевания может объяснять малое число зарегистрированных случаев.
  • C. diphtheriae и новые токсигенные штаммы Corynebacterium ulcerans могут вызывать образование некротического коагулюма и псевдомембран.
  • Выявление наличия дифтерийного токсина имеет решающее значение, так как это основной фактор вирулентности, вызывающий смерть при классической респираторной дифтерии.
  • Подозрение на этот патоген должно возникать у не иммунизированного лица с фарингитом и наличием глоточных псевдомембран.
  • Клинический образец, полученный из-под псевдомембран, должен быть культивирован на селективных средах Лоффлера или Тиндаля с последующей идентификацией токсина коринебактерии.
  • Дуплексный ПЦР в реальном времени с использованием мазка из горла от лиц с подозрением на дифтерию оказался более чувствительным и специфичным, чем культура.
• Corynebacterium ulcerans:
  • Токсигенные штаммы вызывают мастит у крупного рогатого скота, но также могут передаваться человеку при употреблении сырого, непастеризованного молока.
  • Из-за растущей популярности употребления сырого молока этот способ передачи следует учитывать при сборе анамнеза пациента.
• Не токсигенные штаммы C. diphtheriae:
  • Наблюдались у потребителей внутривенных наркотиков или тех, кто контактировал с ними.
  • У 4,3–20,1% таких лиц был фарингит, ассоциированный с C. diphtheriae; кожные и системные инфекции также были распространены.
• Mycoplasma pneumoniae и Chlamydia pneumoniae:
  • Обнаружены в глотках как симптоматических, так и бессимптомных лиц.
  • У детей уровень колонизации M. pneumoniae составлял 21% в верхних дыхательных путях (ПЦР) и 5% в горле (культура).
  • Уровень колонизации C. pneumoniae составлял 1,4% у здоровых взрослых и 2% у детей по сравнению с 0% у родителей.
  • Оба являются первичными и копатогенами, связанными с фарингитом, но частота и тяжесть инфекции этими организмами все еще неясны.
• Другие бактериальные этиологические агенты острого фарингита (согласно Таблице 1):
  • Streptococcus pyogenes (группа A) – тонзиллит, скарлатина.
  • Streptococcus (β-гемолитический, пиогенные группы C/G) – инфекции кожи и мягких тканей, бактериемия, эндокардит, септический артрит, остеомиелит, послеродовые инфекции, менингит.
  • Chlamydia pneumoniae – бронхит, пневмония.
  • Chlamydia psittaci – пситтакоз.
  • Chlamydia trachomatis – тонзиллит, инфекции, передающиеся половым путем.
  • Corynebacterium diphtheriae (RP) – дифтерия.
  • Corynebacterium ulcerans – дифтериеподобное заболевание.
  • Francisella tularensis – туляремия, ротоглоточная форма.
  • Haemophilus influenzae – ушные инфекции, менингит, пневмония, сепсис, синусит.
  • Legionella pneumophila – болезнь легионеров.
  • Leptospira spp. – лептоспироз.
  • Смешанные анаэробы (Prevotella spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.) – ангина Венсана.
  • Mycoplasma hominis – пневмония, инфекции, передающиеся половым путем.
  • Mycoplasma pneumoniae – пневмония.
  • Neisseria gonorrhoeae – тонзиллит, инфекции, передающиеся половым путем.
  • Neisseria meningitidis – менингит, пневмония, сепсис, септический артрит.
  • Rothia denticariosa – эндокардит, пневмония, тонзиллит.
  • Salmonella typhi – брюшной тиф (диарея и сыпь).
  • Streptobacillus moniliformis – эндокардит, лихорадка укуса крыс, септический артрит, стрептобациллез.
  • Streptococcus agalactiae (группа B) – неонатальные заболевания, инфекционные осложнения, связанные с беременностью, тонзиллит.
  • Streptococcus pneumoniae – пневмония.
  • Treponema pallidum – сифилис (вторичный), инфекции, передающиеся половым путем.
  • Yersinia enterocolitica – энтероколит.
  • Yersinia pseudotuberculosis – мезентериальный лимфаденит (имитирующий аппендицит).

6. Инфекции глотки, передающиеся половым путем (ИППП)

• Neisseria gonorrhoeae:
  • Следует рассматривать при дифференциальной диагностике у лиц с фарингитом и анамнезом орогенитального секса или сексуального насилия.
  • Мужчины, имеющие секс с мужчинами (МСМ), подвергаются наибольшему риску фарингеальных инфекций N. gonorrhoeae.
  • В США среди МСМ наблюдался 375% рост заболеваемости гонореей с 2010 по 2018 год.
  • Орофарингеальные инфекции N. gonorrhoeae реже вызывают симптомы или приводят к значительной заболеваемости, но ротоглотка играет важную роль в развитии антимикробной резистентности N. gonorrhoeae.
  • Клинические признаки и симптомы: боль в горле с эритематозной глоткой, двустороннее увеличение миндалин, серовато-желтый экссудат и иногда шейная лимфаденопатия, гингивит и глоссит.
  • Диагностика: Культура на модифицированной среде Тайера-Мартина в сочетании с биохимическими и/или масс-спектрометрическими методами идентификации, или один из трех одобренных FDA США тестов NAAT.
  • Для лиц ≤14 лет с положительным результатом теста на N. gonorrhoeae и/или Chlamydia trachomatis требуется подтверждающее тестирование с использованием более одного метода идентификации, так как это может свидетельствовать о сексуальном насилии над несовершеннолетним.
• Chlamydia trachomatis:
  • Также следует рассматривать как потенциальную ИППП глотки.
  • В недавнем исследовании среди МСМ 1,4% были положительными на момент исследования, со средней продолжительностью 6 недель.
  • Несмотря на низкую частоту и продолжительность, ее вклад все еще относительно занижен и требует дальнейшего рассмотрения у МСМ.
• Treponema pallidum:
  • Возбудитель сифилиса, может поражать любой орган в организме и способствует передаче других ИППП.
  • Не генитальные проявления сифилиса стали более частыми из-за общего роста числа ИППП, и T. pallidum показал способность вызывать орофарингеальные поражения.
  • Клиницистам следует учитывать сексуальный анамнез пациентов и быть осведомленными о клинических симптомах ИППП ротоглотки.
• Вирус простого герпеса (ВПГ):
  • Обычно является клиническим проявлением первичной инфекции ВПГ-1 (ВПГ-2 встречается реже).
  • Симптомы: недомогание, миалгия, дисфагия, лихорадка и шейная лимфаденопатия в сочетании с экссудативными и/или язвенными поражениями задней части глотки и небных дужек.

7. Вирусные инфекции глотки

• Вирусы являются наиболее частыми причинами острого фарингита.
• Преобладающие респираторные вирусы: аденовирус, энтеровирус/риновирус, человеческие коронавирусы (включая SARS-CoV-2), вирусы гриппа, парагриппа и респираторно-синцитиальный вирус.
• Вирус Эпштейна-Барр и человеческий цитомегаловирус:
  • Наиболее распространенные патогены, связанные с инфекционным мононуклеозом, который часто характеризуется фарингитом, гепатоспленомегалией и лимфаденопатией.
  • Различить фарингит, связанный с инфекционным мононуклеозом, и инфекционный фарингит только по клиническим проявлениям сложно, что может привести к чрезмерному назначению антибиотиков в 76% случаев.
• Бессимптомное носительство вирусов:
  • Люди могут быть бессимптомно колонизированы вирусами, что затрудняет интерпретацию результатов тестов.
  • Уровень бессимптомного носительства:
    • SARS-CoV-2: дети 40–45%, взрослые 34,9%.
    • Аденовирусы: дети 10%, взрослые 8%.
    • Риновирусы/энтеровирусы: дети 16%, взрослые 5%.
    • Парагриппозные вирусы: дети 1%, взрослые 2,6%.
    • Респираторно-синцитиальный вирус: дети 2%, взрослые 6,5%.
    • Человеческие коронавирусы (не SARS-CoV-2): дети 2%, взрослые 1%.
  • Необходимы диагностические инструменты для правильной идентификации бактериальных и вирусных причин фарингита, чтобы избежать ненужных задержек в лечении и ненадлежащего назначения антибиотиков.
• Вирусные этиологические агенты острого фарингита (согласно Таблице 1):
  • Респираторные вирусы:
    • Аденовирусы – фарингоконъюнктивальная лихорадка.
    • Коронавирус (SARS-CoV-2) – COVID-19.
    • Коронавирусы (сезонные, не SARS-CoV-2) – простуда.
    • Энтеровирусы (RP) – простуда, герпангина, болезнь рук-ног-рта, полиомиелит.
    • Человеческий метапневмовирус – инфекция верхних и нижних дыхательных путей.
    • Грипп A/B – грипп.
    • Парагрипп – простуда, круп.
    • Респираторно-синцитиальный вирус – бронхиолит, простуда.
    • Риновирусы – простуда.
  • Другие вирусы:
    • Вирус Эпштейна-Барр – инфекционный мононуклеоз.
    • Вирус простого герпеса – гингивостоматит.
    • Цитомегаловирус – цитомегаловирусный мононуклеоз.
    • ВИЧ – первичная ВИЧ-инфекция.
    • Корь (RP) – корь.
    • Оспа обезьян (RP) – сыпь, язвы кожи.
    • Ротавирус – диарея, рвота.
    • Краснуха – краснуха, немецкая корь.

8. Грибковые и паразитарные инфекции глотки

• Встречаются нечасто.
• Грибковые (частота <1%):
  • Candida spp. – оральный кандидоз (иммунодефицит, хроническое применение стероидов и/или антибиотиков).
• Паразитарные (частота <1%):
  • Toxoplasma gondii – токсоплазмоз.
• Неинфекционные этиологии: аллергии, рак, употребление острой пищи или горячих жидкостей, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, травма и крик.

9. Патогены с потенциалом повторного возникновения (Reemergent Potential – RP)

• Распространение патогенов: Увеличение скорости и легкости региональных и международных поездок непреднамеренно способствовало быстрому распространению патогенов по всему миру.
• Снижение показателей вакцинации: Знание о вновь возникающих патогенах крайне важно, особенно с учетом текущих тенденций снижения показателей вакцинации в США.
  • Охват полной вакцинацией детей в детских садах США по вакцинам MMR (корь, паротит, краснуха), DTaP (дифтерия, столбняк, бесклеточный коклюш), IPV (инактивированная полиовирусная вакцина) и ветряной оспе снизился с 95% до 93%.
  • Это снижает коллективный иммунитет, увеличивая риск заражения заболеваниями, предотвратимыми вакцинацией.
  • Коллективный иммунитет: Сопротивляемость распространению инфекционного заболевания внутри популяции, основанная на до существующем иммунитете большой доли индивидов вследствие предыдущей инфекции или вакцинации.
  • Пороги коллективного иммунитета:
    • Корь: ~95%.
    • Краснуха: 87,5%.
    • Полиомиелит: >80%.
    • Дифтерия: 75%.
  • Если уровень иммунитета населения падает ниже этих порогов, не иммунизированные индивиды подвергаются повышенному риску заражения.
• Патогены, вызывающие фарингит, требующие особого внимания при снижении уровня вакцинации: дифтерия, корь, краснуха и полиовирус.
• Оспа обезьян (mpox):
  • 23 июля 2022 года ВОЗ объявила вспышку оспы обезьян чрезвычайной ситуацией в области общественного здравоохранения мирового значения.
  • Оспа обезьян генетически близка к вирусу натуральной оспы и вызывает схожие поражения.
  • Фарингит был клиническим признаком у 23,0% (диапазон 12,7–37,9%) и 32% (диапазон 18–58%) случаев из коллективных данных 5472 и 5698 пациентов соответственно.
  • Инфекцию оспы обезьян следует рассматривать у пациентов с фарингитом, имеющих соответствующие признаки и/или анамнез сексуальной передачи.

10. Диагностические пробелы: вопросы для размышления

• Фарингит может быть вызван как известными патогенами (например, СГА), так и новыми и вновь возникающими патогенами из-за постоянно меняющихся геополитических и социальных парадигм.
• Для эффективной диагностики, лечения фарингита и содействия рациональному использованию антибиотиков крайне важно, чтобы новые диагностические методы развивались.
• Перспективные технологии: Методы амплификации нуклеиновых кислот  могут одновременно обнаруживать и количественно определять несколько патогенов, помогая в диагностике и лечении.
• Вызовы новых методов:
  • Люди могут быть одновременно колонизированы бактериальными и вирусными патогенами, что может затруднять интерпретацию результатов тестов и приводить к ненужному назначению антибиотиков или неадекватному ведению пациента.
  • Новые методы обнаружения должны уметь различать эти два состояния, оставаясь при этом экономически эффективными.