Внекишечные проявления инфекций, вызванных Clostridioides difficile: обзор (конспект статьи)

Конспект статьи “Внекишечные проявления инфекций, вызванных Clostridioides difficile: Обзор” (Mpakogiannis K. et al. Extraintestinal Manifestations of Clostridioides difficile Infections: An Overview. Antibiotics 2025, 14, 670).

1. Введение. Clostridioides difficile (C. difficile) — это грамположительная, спорообразующая, облигатно-анаэробная бактерия, относящаяся к типу Firmicutes. Впервые идентифицированная в 1935 году в кишечной флоре здоровых новорожденных, изначально она считалась непатогенной и получила название Bacillus dificcilis из-за ее прихотливых требований к росту, а затем была переклассифицирована как C. difficile. Клиническая значимость этой бактерии была признана только в конце 1970-х годов.

Хотя C. difficile в первую очередь известна как возбудитель колита, включая псевдомембранозный колит, в редких случаях она может вызывать внекишечные инфекционные и неинфекционные проявления. Эти внекишечные проявления встречаются редко, составляя менее 1% от всех зарегистрированных инфекций C.difficile. Особое внимание к ним уделяется в научной литературе, поскольку они представляют значительные клинические проблемы. Данный обзор обобщает наиболее распространенные внекишечные проявления C. difficile, описанные в существующей литературе.

2. Методология поиска. Для выявления соответствующих публикаций, посвященных внекишечным инфекциям или проявлениям C.difficile, был проведен литературный обзор. Поиск осуществлялся в базах данных PubMed, Embase и Researchgate до 15 февраля 2025 года. Использовались следующие поисковые запросы: “extraintestinal manifestations” (внекишечные проявления), “extracolonic manifestations” (проявления вне толстой кишки), “extraintestinal infections” (внекишечные инфекции), “extracolonic infections” (инфекции вне толстой кишки), “Clostridium difficile” и “Clostridioides difficile”. Все отобранные статьи были дополнительно проверены на наличие других релевантных статей через их списки литературы. Языковых ограничений не применялось.
3. Факторы риска внекишечных проявлений Clostridioides difficile. Основные факторы риска внекишечных проявлений C.difficile схожи с таковыми для кишечной инфекции C.difficile и включают:

• Тяжелые сопутствующие заболевания и иммуносупрессию: например, рак, сахарный диабет, сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени, хроническая болезнь почек, серповидноклеточная анемия.
• Нарушение кишечного барьера: это может быть вызвано колитом, вызванным C.difficile, желудочно-кишечной хирургией или перфорацией кишечника.
• Предшествующая госпитализация.
• Пожилой возраст (старше 65 лет).
• Использование антибиотиков широкого спектра действия.
• Использование ингибиторов протонной помпы.

Наиболее значимыми факторами риска, согласно литературе, являются предшествующее использование антибиотиков широкого спектра действия и пожилой возраст. Госпитализация, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями, указывающими на иммуносупрессию, также значительно увеличивает риск развития внекишечных проявлений. Хирургические вмешательства на толстой кишке или заболевания кишечника, такие как колит, вызванный C.difficile, могут повредить слизистую оболочку толстой кишки, способствуя транслокации C.difficile (возможно, через кровоток) в участки вне кишечника. Интересно, что внекишечные проявления могут возникать и у пациентов без нарушения кишечного барьера, что подчеркивает необходимость дальнейшего изучения роли токсинов A и B, а также потенциального присутствия других токсигенных штаммов у бессимптомных носителей.

4. Патогенетические механизмы внекишечных проявлений. Считается, что в основе патогенеза внекишечных проявлений лежит несколько механизмов:

• Нарушение кишечного барьера: это основной механизм для большинства внекишечных инфекций. Воспалительные процессы, такие как колит, хирургические вмешательства или перфорации, нарушают целостность слизистого барьера. Это позволяет бактериям C.difficile или их токсинам транслоцироваться в кровоток. Этот механизм особенно важен для бактериемии, абдоминально-тазовых инфекций и абсцессов, инфекций мягких тканей и суставных инфекций.
• Гематогенное распространение: после попадания в кровоток C. difficile может достигать отдаленных органов и тканей, что приводит к инфекциям печени, селезенки, мозга, суставов, костей и сердечно-сосудистых структур (например, инфицированных аневризм, кардиостимуляторов).
• Прямая инокуляция (внесение): особенно на хирургических участках или в травматических ранах, споры из окружающей среды (включая больничные поверхности) могут быть непосредственно внесены в ткани. Этот механизм, вероятно, объясняет:
  • инфекции в области хирургического вмешательства и мягких тканей.
  • суставные инфекции.
  • плевролегочные инфекции.
• Токсин-опосредованное повреждение: токсины A и B C. difficile увеличивают проницаемость кишечника и вызывают системное воспаление. В таких случаях, как реактивный артрит и, возможно, синдром Такоцубо, абсорбция токсинов в кровоток может инициировать иммуно-опосредованные или вегетативные реакции.
• Иммуно-опосредованные реакции: это относится к реактивному артриту и васкулиту. Происходит системный иммунный ответ на антигены C.difficile. Наличие антигена HLA-B27 увеличивает восприимчивость, а токсины могут действовать как суперантигены, способствуя аутоиммунитету.

5. Внекишечные инфекционные проявления.

5.1. Бактериемия и сепсисоподобный синдром. Первый случай бактериемии C. difficile был опубликован в 1962 году. С тех пор было опубликовано значительное количество статей, подтверждающих ее важность как основной внекишечной инфекции.

• Характеристики: гемокультуры чаще всего полимикробны, и C.difficile выделяется вместе с другими микроорганизмами нормальной кишечной микробиоты. Мономикробная бактериемия встречается редко. Потенциальный механизм полимикробной бактериемии — прямое проникновение бактерий кишечника в кровоток через нарушенный кишечный слизистый барьер из-за воспаления или иммуносупрессии. Внекишечные инфекционные очаги описаны как потенциальная гипотеза для мономикробной бактериемии.
• Факторы риска: ретроспективное когортное исследование показало, что бактериемия C.difficile чаще встречается у пациентов с нарушением желудочно-кишечного тракта из-за злокачественных новообразований, чем у пациентов с нарушением ЖКТ по другим причинам. Большинство пациентов с бактериемией C.difficile (64%) имели сопутствующее заболевание печени или злокачественное новообразование.
• Симптомы: наиболее распространенные симптомы — лихорадка и боль в животе.
• Смертность: хотя изначально сообщалось о 50% смертности, более поздние исследования показывают, что она составляет 20–40%.
• Лечение: из-за клинической значимости клостридиальной бактериемии в целом, немедленное лечение C.difficile бактериемии имеет решающее значение. Наиболее эффективными являются антибиотики широкого спектра действия, в частности ванкомицин и метронидазол. Важность этих препаратов подчеркивается тем, что три из четырех умерших пациентов не получали ванкомицин или метронидазол.

5.2. Абдоминальные и тазовые инфекции и абсцессы. Многочисленные публикации описывают случаи пациентов с абдоминально-тазовыми инфекциями и абсцессами, связанными с C.difficile.

• Факторы риска: иммуносупрессия из-за заболеваний печени, почек, сахарного диабета, гемодиализа, а также нарушение кишечного барьера являются основными факторами риска.
• Локализация: эти инфекции могут проявляться как абсцессы селезенки, печени, поджелудочной железы, брюшной стенки, внутрибрюшные абсцессы, абсцессы почек, периаппендикулярные абсцессы, перианальные абсцессы, тазовые абсцессы, абсцессы тонкой кишки, тубо-овариальные абсцессы.
  • Абсцесс селезенки: может быть результатом тромбоэмболии, приводящей к инфаркту селезенки и образованию абсцесса, или следствием бактериемии и травмы. Диагностика затруднена из-за неспецифических симптомов (лихорадка, потеря веса, боль в животе) и лабораторных данных.
  • Абсцессы поджелудочной железы и печени: редки. Абсцесс печени может возникать через повреждение кожи или катетера, или после таких вмешательств, как холецистэктомия и каротидная ангиопластика, которые могут способствовать попаданию спор C. difficile в кровообращение. Смертность при абсцессах печени составляет до 20%.
• Культуры: внутрибрюшные инфекции и абсцессы часто полимикробны, более 50% изолятов включают более одного микроорганизма. Наиболее часто ко-выделяемые патогены — Escherichia coli и Enterococcus faecalis/faecium. Все штаммы C.difficile из внутрибрюшных инфекций были токсигенными, причем риботип 027 был наиболее распространенным.
• Диагностика: в основном устанавливается с помощью КТ-визуализации, за которой следуют биопсия и культуральное исследование жидкости абсцесса. Гемокультуры при этом обычно отрицательны.
• Лечение: Включает дренирование и антибиотикотерапию (метронидазол, ванкомицин, часто в сочетании с антибиотиками широкого спектра действия, такими как пиперациллин/тазобактам или меропенем). В более тяжелых или осложненных случаях может потребоваться хирургическое вмешательство.

5.3. Вне абдоминальные и вне тазовые инфекции и абсцессы.

5.3.1. Инфекции центральной нервной системы (ЦНС). Вовлечение ЦНС C. difficile исключительно редко, в обзоре выявлено только два опубликованных случая абсцессов мозга.

• Характеристики: в одном случае абсцесс мозга был вторичен к гнойному среднему отиту, и из капсулы абсцесса были выделены C. difficile, Streptococcus milleri и Bacteroides intermedius. Второй случай включал пациента с кишечным носительством C.difficile и предшествующей субдуральной гематомой, где культура абсцессной жидкости выявила мономикробный рост C. difficile.
• Диагностика: диагностика внекишечных инфекций ЦНС, вызванных C. difficile, сложна, поскольку они могут возникать в отсутствие желудочно-кишечных симптомов и могут быть вызваны не токсигенными штаммами.
• Лечение: в одном случае использовались внутривенный цефтриаксон и метронидазол, в другом — внутривенный ванкомицин и орнидазол.

5.3.2. Плевролегочные инфекции (плеврит/эмпиема). Ятрогенная инфекция является наиболее вероятной причиной плевролегочных инфекций, вызванных C.difficile, так как большинство зарегистрированных случаев связаны с инвазивными процедурами, такими как грыжевая хирургия, торакоцентез, торакотомия или травмы грудной клетки.

• Характеристики: в большинстве опубликованных случаев токсин C.difficile в образцах стула был отрицательным, что подтверждает гипотезу о попадании C.difficile через дыхательные пути. Встречается как мономикробный, так и полимикробный рост в дренированной плевральной жидкости.
• Лечение: включает дренирование, установку дренажа в грудную полость и антибиотики, предпочтительно ванкомицин или метронидазол. Доксициклин также упоминается как альтернативный вариант.

5.3.3. Инфекции ротовой полости. Сообщалось о случаях инфекций ротовой полости, таких как перитонзиллярный абсцесс и воспаление слюнной железы. В случае воспаления слюнной железы в культуре жидкости были обнаружены нетоксигенные штаммы C. difficile, возможно, как часть сложной бактериальной микробиоты ротовой полости. Лечение не стандартизировано.

5.3.4. Костные и суставные инфекции. Инфекции костей и суставов часто наблюдаются как внекишечные проявления инфекций C. difficile.

• Септический артрит: в большинстве случаев (9 из 13) он поражал протезированные суставы. Основным патогенетическим механизмом является прямая инокуляция бактерий во время операции. В случаях септического артрита протезированного сустава C.difficile выделяется из дренированной суставной жидкости или тканей протезированного сустава, а гемокультуры  часто отрицательны. Культуральный анализ часто выявляет мономикробный рост.
• Септический артрит нативных суставов: редок (4 случая), наблюдался у пациентов с серповидноклеточной анемией.
• Остеомиелит: обычно мономикробный. Может быть результатом гематогенного распространения или нозокомиальной инокуляции.
• Факторы риска: активная химиотерапия, онкологические заболевания в анамнезе, хроническая болезнь почек, алкогольный гепатит, СПИД, сахарный диабет и травмы.
• Характеристики: септический артрит и остеомиелит, вызванные C.difficile, часто имеют тенденцию к хроническому течению.
• Лечение: комплексное лечение включает хирургические вмешательства (дренирование, удаление протеза) в случаях септического артрита, в сочетании с антибиотикотерапией, в основном метронидазолом и адъювантным ванкомицином.

5.3.5. Инфекции в области хирургического вмешательства и мягких тканей.

• Механизмы: прямая инокуляция через раны в результате травм или контаминация из больничной среды является наиболее вероятным механизмом. Менее часто инфекция распространяется из желудочно-кишечного тракта.
• Характеристики: выделяются как токсигенные, так и нетоксигенные штаммы C.difficile. Часто наблюдается полимикробная культура, и возможно расхождение риботипов между штаммами из раны и кишечника.
• Лечение: стандартизированного лечения не существует. Внутривенное введение метронидазола может быть ключевым, возможно, в сочетании с промыванием раны/тканей. Рекомендуется подбирать медикаменты с учетом чувствительности к антибиотикам.

5.3.6. Сердечно-сосудистые инфекции.

• Механизмы: гематогенное распространение и бактериемия, исходящие из кишечника, считаются наиболее вероятными механизмами сердечно-сосудистых инфекций, связанных с C.difficile. В редких случаях бактериемия C.difficile может предшествовать появлению внекишечных проявлений на длительный период.
• Типы инфекций: описаны микотические аневризмы, перикардит, инфицированные аневризмы, инфекции эндоваскулярных графтов, инфекции эпикардиальных патчей и инфекции, связанные с кардиостимуляторами.
• Факторы риска: предшествующие госпитализации, кишечные заболевания (например, псевдомембранозный энтероколит, ишемический колит, токсический мегаколон, дивертикулит), сосудистые вмешательства (например, TEVAR). Другие возможные факторы риска включают гипертензию, сердечную недостаточность, нарушение толерантности к глюкозе, злоупотребление алкоголем, травмы и предрасположенность к заболеваниям сердца.
• Диагностика: устанавливается путем мономикробного роста C. difficile в интраоперационных образцах культур. Гемокультуры дают положительный результат в редких случаях.
• Лечение: хирургическое вмешательство является необходимым, особенно при микотических или инфицированных аневризмах/графтах, всегда в сочетании с метронидазолом и/или ванкомицином в течение не менее 6 недель. Инфекции кардиостимулятора или эпикардиального патча также требуют удаления устройства и длительной антибиотикотерапии. Смертность при микотических аневризмах, вызванных Clostridium septicum, достигает 65–100% без хирургического вмешательства.

6. Неинфекционные проявления.

6.1. Реактивный артрит (синдром Рейтера). Наиболее часто сообщаемое неинфекционное внекишечное проявление — это реактивный артрит, известный как синдром Рейтера.

• Диагностические критерии: установлены следующие клинические критерии реактивного артрита:
  • Начало артрита одновременно или после эпизодов диареи и/или колита.
  • Появление диареи после системной антимикробной терапии.
  • Подтвержденное наличие C.difficile (положительная культура стула или анализ на токсин).
  • Исключение любого другого возможного диагноза, а также инфекционного агента как для артрита, так и для диареи.
• Факторы риска: основной фактор риска — использование антибиотиков, в основном бета-лактамов, таких как амоксициллин и ампициллин, в сочетании с ингибиторами бета-лактамаз. Наличие антигена HLA-B27 увеличивает восприимчивость.
• Патогенез: вероятный патогенетический механизм — повышенная проницаемость кишечной стенки для бактериальных антигенов, что приводит к системной воспалительной реакции и появлению артрита. Этот механизм может быть усилен цитотоксическим действием токсина A и присутствием HLA-B27. Воспалительные маркеры, такие как Интерлейкин 17 и 23, также могут играть решающую роль.
• Характеристики: реактивный артрит, вызванный C. difficile, обычно появляется через 10 дней после инфекции, длится около 40 дней и обычно поражает запястья, голеностопные и коленные суставы в полиартикулярном или олигоартикулярном паттерне.
• Лечение: достаточное лечение включает прием анальгетиков и/или нестероидных противовоспалительных препаратов, что приводит к благоприятному исходу почти у 90% пациентов. Антибиотикотерапия не дает преимуществ, если нет явных признаков активной инфекции. В небольшом проценте случаев могут потребоваться кортикостероиды и болезнь-модифицирующие антиревматические препараты (DMARDs).

6.2. Другие редкие неинфекционные проявления. Описаны редкие неинфекционные внекишечные проявления C. difficile, такие как:

• Синдром Такоцубо (кардиомиопатия стресса).
• Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНСАДГ) (единичный случай).
• Лейкоцитокластический васкулит (единичный случай). Эти случаи подчеркивают необходимость дальнейших исследований, касающихся токсичности катехоламинов и микрососудистой дисфункции, связанных с C.difficile.

7. Выводы. Clostridioides difficile, хотя и известен прежде всего как причина псевдомембранозного колита, может также приводить к внекишечным проявлениям, хотя они и редки. Наиболее распространенные внекишечные осложнения включают инфекции, которые обычно составляют менее 1% всех инфекций C.difficile и в основном проявляются бактериемией и абдоминально-тазовыми инфекциями, преимущественно поражая пациентов с тяжелыми сопутствующими заболеваниями.

Основным потенциальным механизмом считается транслокация C.difficile из просвета кишечника через нарушенный кишечный барьер в кровоток, с последующим распространением во внекишечные участки, где она может быть выделена вместе с другими микроорганизмами нормальной кишечной микробиоты. Однако важно также рассмотреть возможность прямой инокуляции C.difficile в инфекционные очаги как альтернативный путь инфекции у пациентов с историей госпитализации, хирургического вмешательства или травмы. Учитывая появление неинфекционных внекишечных проявлений, наиболее заметным из которых является реактивный артрит, необходимость более глубокого понимания известных токсинов, связанных с C.difficile, а также изучения новых токсинов и штаммов, считается обязательной.