Оптимальная антибиотикотерапия бактериальных инфекций центральной нервной системы у взрослых (конспект статьи)

Конспект статьи «Оптимальная антибиотикотерапия бактериальных инфекций центральной нервной системы у взрослых» (Gorham J. et al. Optimal antibiotic therapy for bacterial central nervous system infections in adults. Expert Review of Anti-infective Therapy, 23:10, 917-932).

Введение.

Инфекции центральной нервной системы (ЦНС) представляют серьезную проблему для здравоохранения, характеризуясь высокой заболеваемостью и смертностью. Критическое значение имеет своевременная и адекватная антибиотикотерапия. Сложности лечения обусловлены как появлением мультирезистентных бактерий, так и плохой пенетрацией большинства антибиотиков в ЦНС.

Данный обзор обобщает патогенез бактериальных инфекций ЦНС, фармакокинетику (ФК) и фармакодинамику (ФД) различных классов антибиотиков в спинномозговой жидкости (СМЖ), а также оптимальные стратегии лечения этих инфекций у взрослых. Обзор сфокусирован на острых бактериальных инфекциях ЦНС у взрослых, с акцентом на наиболее распространенные патогены и профили резистентности в Европе и Северной Америке. Исключены микобактериальные инфекции ЦНС и абсцессы головного мозга.

К бактериальным инфекциям ЦНС относятся менингит, энцефалит и внутричерепные гнойные осложнения (например, абсцессы головного мозга). Они подразделяются на внебольничные и нозокомиальные.

Основные возбудители:

• Внебольничный менингит: Streptococcus pneumoniae и Neisseria meningitidis. Listeria monocytogenes является важной причиной у пациентов с иммунодефицитом и у пожилых людей (старше 60 лет).
• Нозокомиальный менингит: наиболее часто вызывается Streptococcus spp., Staphylococcus spp. и грамотрицательными бациллами.

Патогенез и проникновение антибиотиков в ЦНС.

Патогенез инфекций ЦНС.

ЦНС защищена гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ) и гемато-ликворным барьером (ГЛБ), которые разделяют ЦНС и системный кровоток и препятствуют микробному вторжению. ГЭБ состоит из эндотелиальных клеток, соединенных плотными контактами, астроцитов и перицитов. Патогены могут проникать в ЦНС либо прямым путем при нарушении внешних барьеров (например, после инвазивных процедур или черепно-мозговой травмы), либо через кровоток, используя различные механизмы: параклеточный, трансцеллюлярный или механизм «троянского коня». Например, Neisseria meningitidis использует трансцеллюлярный и параклеточный пути, тогда как Listeria monocytogenes может использовать механизм «троянского коня».

Факторы, влияющие на проникновение антибиотиков в ЦНС

Диффузия антибиотиков в СМЖ и внеклеточное пространство головного мозга зависит от нескольких факторов:

1. Молекулярный размер.
2. Липофильность.
3. Степень ионизации.
4. Связывание с белками плазмы.
5. Активный транспорт (например, с помощью P-гликопротеина (P-gp), ограничивающего вход многих лекарств в ЦНС).
6. Целостность барьера (менингеальное воспаление).

Суть Рисунка 1: на Рисунке 1 представлены динамические процессы, влияющие на проникновение антибиотиков в СМЖ и ЦНС. Показано, что бактериальные инфекции могут уменьшать продукцию СМЖ и влиять на плотные контакты эндотелия.

• Увеличение проникновения: липофильные агенты, низкий молекулярный вес, высокая степень ионизации, низкое связывание с белками и низкое сродство к насосам эффлюкса, а также наличие бактериальных инфекций (которые нарушают ГЭБ).
• Уменьшение проникновения: гидрофильные агенты, крупные молекулы, низкая степень ионизации, связывание с белками и низкое сродство к насосам эффлюкса.

Фармакокинетика и фармакодинамика антибиотиков в СМЖ.

Клиническая эффективность антибиотиков зависит от концентрации препарата в тканях и его бактерицидной активности. Антибиотики делятся на время-зависимые (например, бета-лактамы, гликопептиды), эффективность которых зависит от %fT > МПК, и концентрационно-зависимые (например, аминогликозиды, фторхинолоны), эффективность которых зависит от максимальной не связанной концентрации выше МПК.

У критически больных пациентов ФК и ФД антибиотиков могут значительно изменяться. Сепсис увеличивает объем распределения для гидрофильных антибиотиков, потенциально снижая их плазменные концентрации. Усиленный почечный клиренс (УПК) может привести к субтерапевтическим уровням антибиотиков и недостаточному проникновению в ткани, что увеличивает риск неэффективности лечения. Для противодействия этим проблемам часто требуются корректировки дозы, включая более высокие суточные дозы, непрерывные/продленные инфузии (НПИ/ПИ) или интратекальное (ИТ) введение.

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) является важным инструментом для оптимизации дозирования, особенно для препаратов с узким терапевтическим индексом. Хотя ТЛМ СМЖ является сложной и редко используемой процедурой, его следует проводить в специализированных центрах.

Сводка данных о концентрациях антибиотиков в СМЖ.

Сводная информация о концентрациях и режимах дозирования некоторых антимикробных препаратов представлена в Таблице 1.

Таблица 1. Противомикробные препараты и их основные важные параметры для суточных режимов.

Препарат	Соотношение СМЖ/Сыворотка (%)	Связывание с белками сыворотки	Общая суточная доза для ВВ введения
Цефотаксим	3–48	31–50%	2 г каждые 6 ч
Цефтриаксон	0.6–94	83–96%	2 г каждые 12 ч
Цефтазидим	2.7–15	<10%	2 г каждые 8 ч
Цефепим	10	20%	2 г каждые 8 ч
Меропенем	10.7–21	2%	2 г каждые 8 ч
Ципрофлоксацин	10–50	20–40%	400 мг каждые 8 ч
Моксифлоксацин	30–70	32%	400 мг каждые 24 ч
Амикацин	10–22	<10%	15 мг/кг общей массы тела каждые 24 ч
Гентамицин	7.4–57.6	<30%	3–5 мг/кг каждые 24 ч
Доксициклин	11–56	93%	200 мг каждые 24 ч
Метронидазол	18–86	<20%	500 мг каждые 6 ч
ТМП-СМК	ТМП 44% – СМК 70%	–	8-12 мг/кг, разделенные каждые 6 ч (компонент ТМП)
Ванкомицин	15.1–80	50%	30-60 мг/кг, разделенные каждые 12 ч, или нагрузочная доза с последующей непрерывной инфузией, адаптированной к функции почек
Колистин	5–25	50%	Нагрузочная доза 9 млн МЕ, затем 4.5 млн МЕ каждые 12 ч
Линезолид	66–77	31%	600 мг каждые 12 ч
Тазобактам	3–74	30%	0,5 г каждые 8 ч
Авибактам	38	5.7–8.2%	0,5 г каждые 8 ч
Цефидерокол	10	58%	2 г каждые 8 ч

Обзор классов антибиотиков.

Бета-лактамы.

Бета-лактамы — это гидрофильные агенты с низкой молекулярной массой, что может ограничивать их проникновение в СМЖ. Однако проникновение усиливается при воспалении.

1. Цефалоспорины: цефалоспорины третьего и четвертого поколений высоко активны против возбудителей внебольничного менингита (S. pneumoniae и N. meningitidis).
   • Цефтриаксон/Цефотаксим: рекомендуется назначать цефтриаксон в дозах выше стандартных (2 г каждые 12 ч), а цефотаксим — каждые 8 часов. В случаях пневмококкового менингита, устойчивого к пенициллину и цефалоспоринам (МПК > 0,5 мг/л), наблюдалась терапевтическая неэффективность при лечении только ванкомицином. Исследования показывают, что высокие дозы цефтриаксона (≥4 г/сут или ≥75 мг/кг/сут) хорошо переносятся.
   • Цефтазидим эффективен против чувствительных штаммов Pseudomonas aeruginosa.
   • Цефепим: Имеет активность in vitro против Klebsiella pneumoniae и P. aeruginosa, но не должен быть препаратом первого выбора из-за относительно частой связи с энцефалопатией.
2. Монобактамы (Азтреонам): хорошо проникает в СМЖ и активен против распространенных грамотрицательных патогенов (H. influenzae, P. aeruginosa, E. coli, N. meningitidis), но слабо активен против грамположительных и анаэробных организмов.
3. Карбапенемы (Меропенем): эффективен против большинства бактерий, вызывающих внебольничный и госпитальный менингит. Рекомендуемая доза для инфекций ЦНС –  2 г каждые 8 ч. Однако для лечения резистентных патогенов этой дозы может быть недостаточно; для достижения терапевтической концентрации 2 мг/л в СМЖ требовалась бы доза до 5 г каждые 6 ч, что еще требует клинического подтверждения. Имипенем и дорипенем имеют более низкую пенетрацию в СМЖ и более высокий риск судорог по сравнению с меропенемом.

Фторхинолоны.

Фторхинолоны являются липофильными агентами с низким связыванием с белками плазмы и адекватно проникают в СМЖ. Они активны против грамотрицательных бацилл, но менее активны против энтерококков и стрептококков, за исключением моксифлоксацина. Моксифлоксацин был эффективен против пенициллин-чувствительных и пенициллин-резистентных штаммов S. pneumoniae. Из-за ограниченного количества данных и быстрого возникновения резистентности, фторхинолоны следует использовать только как альтернативу.

Гликопептиды.

Гликопептиды — крупные гидрофильные антибиотики. Тейкопланин редко используется для лечения инфекций ЦНС из-за плохого проникновения.

• Ванкомицин: проникновение ванкомицина в СМЖ может снижаться при одновременном применении стероидов. Стандартные режимы дозирования (2 г каждые 12 ч) могут быть недостаточны для поддержания адекватных концентраций в СМЖ при инфекциях, вызванных патогенами с МПК > 1 мг/л. Рекомендуются высокие дозы (30–60 мг/кг каждые 12 ч) или непрерывная инфузия после нагрузочной дозы, с целевой концентрацией в сыворотке 15–20 мг/л для интермиттирующего введения и 20–25 мг/л для непрерывной инфузии. Непрерывная инфузия ванкомицина позволяет достичь более стабильных сывороточных и более высоких средних концентраций в СМЖ по сравнению с интермиттирующей инфузией.

Полимиксины.

Полимиксины — крупные гидрофильные агенты с плохим проникновением в СМЖ. Колистин (или полимиксин E) может применяться при инфекциях ЦНС, вызванных мультирезистентными грамотрицательными бактериями. Внутривенное введение колистина обеспечивает только низкие концентрации в СМЖ, что требует одновременного интратекального введения при недостаточной системной терапии.

Другие антибиотики.

• Рифампицин: липофильный агент с хорошим проникновением при менингеальном воспалении. Используется в комбинированной терапии из-за быстрого возникновения резистентности при монотерапии.
• Линезолид: альтернатива ванкомицину для лечения инфекций ЦНС, вызванных мультирезистентными грамположительными патогенами, благодаря хорошей пенетрации в СМЖ. Длительное применение связано с гематологической и оптической нейротоксичностью.
• Аминогликозиды: гидрофильные агенты с плохой пенетрацией в СМЖ. Не рекомендуются в качестве монотерапии, но могут применяться в комбинации (например, ампициллин + гентамицин для L. monocytogenes) или в виде адъюнктивного ИТ введения.
• Метронидазол: небольшой липофильный агент, хорошо проникающий в СМЖ и активный против большинства анаэробов.
• Триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМК): небольшие липофильные агенты с хорошим проникновением в СМЖ. Активен против трех наиболее частых возбудителей менингита, стафилококков и некоторых Enterobacteriaceae.

Новые антибиотики.

Данные о новых антибиотиках (например, цефтазидим-авибактам, цефтолозан/тазобактам, цефидерокол) в лечении инфекций ЦНС ограничены в основном сообщениями о случаях.

• Цефтазидим-авибактам: показал эффективность в лечении нозокомиального менингита, вызванного продуцирующей ESBL и OXA-48 Klebsiella pneumoniae, часто в комбинации с ИТ амикацином. Стандартные дозы (2,5 г каждые 8 ч) обеспечивали адекватные концентрации в СМЖ.
• Цефтолозан/тазобактам: плохо проникает в СМЖ, и монотерапия эффективна только против очень чувствительных патогенов (МПК < 0,25 мг/л). Тем не менее, в комбинации с другими препаратами (амикацин, меропенем, фосфомицин) он успешно применялся для лечения менингита, вызванного XDR Pseudomonas aeruginosa.
• Цефидерокол: есть сообщения об успешном лечении нозокомиального менингита, вызванного карбапенемаза-продуцирующими K. pneumoniae и резистентными к карбапенемам Acinetobacter baumannii или P. aeruginosa, в комбинированной терапии.

Интратекальное введение антибиотиков (ИТ).

ИТ введение (внутрижелудочковое или интралюмбальное) — это метод, позволяющий оптимизировать концентрацию антимикробных препаратов непосредственно в ЦНС, особенно когда системная терапия не обеспечивает эффективной концентрации.

Показания: ИТ введение следует рассматривать для антибиотиков с плохой пенетрацией в СМЖ (например, аминогликозиды, ванкомицин, колистин) и/или значительной системной токсичностью, особенно у пациентов с мультирезистентными патогенами или при неэффективности системного лечения.

Важно: ИТ введение антимикробных препаратов является офф-лейбл применением, за исключением колистина. Бета-лактамы никогда не следует вводить интратекально из-за быстрого риска развития судорог. Комбинация ВВ и ИТ терапии превосходила только ВВ терапию в случаях грамотрицательных инфекций ЦНС, вызванных резистентными патогенами, что приводило к лучшей эрадикации и более низкой смертности.

Таблица 2. Антибиотики, часто вводимые интратекально, их режимы дозирования и связанные побочные эффекты.

Препарат	ИТ дозировка (суточная)*	Побочные эффекты
Амикацин	20-50 мг	Нейротоксичность (корешковая боль, эпилептические судороги, асептический менингит), преходящая рвота, потеря слуха
Гентамицин	5-10 мг	Нейротоксичность (эпилептические судороги, асептический менингит и эозинофилия СМЖ), потеря слуха
Тигециклин	5 мг каждые 12 ч	Нейротоксичность (эпилептические судороги)
Ванкомицин	10-20 мг	Нейротоксичность (эпилептические судороги, повышение количества лейкоцитов в СМЖ, головная боль), синдром «красного человека», потеря слуха
Колистин	0.125 млн МЕ	Нейротоксичность (эпилептические судороги, асептический менингит, периферическая нейропатия, возбуждение), мышечная слабость, диафрагмальный паралич

* В некоторых сообщениях о случаях применялись более высокие дозы, которые хорошо переносились. СМЖ = спинномозговая жидкость.

Лечение инфекций ЦНС.

Задержка в назначении адекватной антибиотикотерапии связана с неблагоприятными клиническими исходами. Рекомендовано введение антибиотиков как можно скорее, в течение 1 часа после поступления в стационар.

Эмпирическая терапия.

• Внебольничный менингит: требуется цефалоспорин третьего поколения. Добавление амоксициллина или ампициллина обязательно, если подозревается нейролистериоз. При аллергии на бета-лактамы альтернативой является моксифлоксацин (с или без ванкомицина), с добавлением ТМП-СМК при подозрении на листериоз.
• Нозокомиальный менингит: рекомендуется ванкомицин плюс антипсевдомонадный бета-лактам (цефепим, цефтазидим или меропенем).

Таргетная терапия (по возбудителю)

Рекомендации по специфической антимикробной терапии представлены в Таблице 3.

Таблица 3. Рекомендуемая антимикробная терапия в зависимости от выделенного патогена.

Патоген	Лечение первой линии	Альтернативное лечение
Streptococcus pneumoniae
МПК пенициллина ≤ 0,06 мг/л	Амоксициллин или ампициллин	Цефалоспорин третьего поколения или пенициллин G
МПК пенициллина > 0,06 мг/л, МПК цефотаксима/цефтриаксона ≤ 0,5 мг/л	Цефотаксим или цефтриаксон	Цефепим или меропенем
МПК цефотаксима/цефтриаксона > 0,5 мг/л	Ванкомицин плюс цефалоспорин третьего поколения	Фторхинолон или рифампицин + ванкомицин
Neisseria meningitidis	Амоксициллин или ампициллин	Цефалоспорин третьего поколения, меропенем, фторхинолон или азтреонам
Listeria monocytogenes	Амоксициллин или ампициллин ± гентамицин	ТМП-СМК или меропенем
Staphyloccoci spp.
Чувствительные к метициллину	Оксациллин или флуклоксациллин ± ИТ ванкомицин**	Цефазолин, Ванкомицин ± ИТ ванкомицин**
Резистентные к метициллину	Ванкомицин ±  ИТ ванкомицин	Линезолид, рифампицин в комбинации, даптомицин или ТМП-СМК
Грамотрицательные бактерии
Pseudomonas aeruginosa	Цефтазидим или цефепим ± ИТ*,**	Азтреонам, меропенем, цефтолозан-тазобактам или фторхинолоны
Acinetobacter baumannii	Меропенем ± ИТ*,**	Колистин или полимиксин B ВВ + ИТ* ± рифампицин ВВ или внутрь
Klebsiella pneumoniae	Цефалоспорин третьего поколения ± ИТ*,**	Меропенем, цефепим, азтреонам, ТМП-СМК, цефтазидим-авибактам или фторхинолоны
Escherichia coli	Цефалоспорин третьего поколения ± ИТ*,**	Цефепим, меропенем, азтреонам, фторхинолон или ТМП-СМК

ИТ = интратекальное введение; ВВ = внутривенное; ТМП-СМК = Триметоприм-сульфаметоксазол. *аминогликозиды, или колистин, или полимиксин B, или тигециклин, **основано на мнении экспертов

• Пневмококковый менингит: при резистентности к пенициллину и цефалоспоринам (МПК ≥ 0,5 мг/л) следует добавлять ванкомицин к цефалоспорину третьего поколения. Меропенем также является эффективным вариантом.
• Listeria monocytogenes: цефалоспорины неэффективны. Лечение первой линии — амоксициллин или ампициллин, часто в комбинации с гентамицином, хотя это остается предметом дискуссий. ТМП-СМК — альтернатива при аллергии на пенициллин.
• Staphylococcus aureus: при метициллин-чувствительных штаммах рекомендуются флуклоксациллин или оксациллин. При риске метициллин-резистентных штаммов (MRSA) эмпирически назначается ванкомицин. Линезолид — безопасная и эффективная альтернатива при резистентности к ванкомицину или противопоказаниях. ИТ ванкомицин может рассматриваться в комбинации с ВВ введением.
• Грамотрицательные бациллы: при карбапенем-резистентных штаммах, включая Acinetobacter baumannii, смертность может достигать 70%. Рекомендуется комбинация ВВ и ИТ антибиотиков, часто включающая меропенем, колистин или полимиксин B.

Адъювантная терапия кортикостероидами.

Международные руководства рекомендуют внутривенное введение дексаметазона (10 мг каждые 6 ч) до или одновременно с первой дозой антибиотика при внебольничном бактериальном менингите. Лечение продолжается 4 дня только при менингите, вызванном S.pneumoniae или H.influenzae. Дексаметазон не рекомендуется при менингите, вызванном грамотрицательными бациллами (кроме H. influenzae типа B) и при нозокомиальном менингите.

Мнение экспертов и алгоритм управления.

Экспертное мнение подчеркивает, что выбор антибиотиков с доказанной пенетрацией в ЦНС и активностью против подозреваемых или подтвержденных патогенов имеет решающее значение. Часто необходимы более высокие суточные дозы и НПИ/ПИ для поддержания терапевтических концентраций.

Алгоритм лечения (суть рисунка 2 в оригинале публикации.)

На Рисунке 2 представлен предложенный алгоритм ведения бактериальных инфекций ЦНС у взрослых пациентов в Европе и Северной Америке.

Алгоритм начинается с разделения инфекций на Внебольничные, лечение которых включает АНТИБИОТИКИ +/- СТЕРОИДЫ, и Прочие (Others).

Если инфекция связанная с Материалом (Material-Related), рекомендуется УДАЛЕНИЕ. Далее лечение зависит от типа возбудителя:

• Грамположительные (Грам+): Рекомендуется НПИ АНТИБИОТИКОВ + ИТ ВАНКОМИЦИН (особенно при MRSA).
• Грамотрицательные (Грам-): Лечение зависит от наличия Факторов Риска для УПК или Высокой МПК.
  • Нет факторов риска: интермитирующая инфузия бета-лактамов.
  • Да, есть факторы Риска: непрерывная инфузия бета-лактамов + ИТ антибиотики. В этом случае следует также рассмотреть терапевтический лекарственный мониторинг.  (Blood/CSF Drug Ratio).

Важные примечания к алгоритму:

• При терапевтической неэффективности: Рассмотреть: a) Люмбальную пункцию (ЛП); b) НПИ и ИТ (если не вводилось); c) Визуализацию головного мозга; d) Санационную хирургию.
• При аллергии на бета-лактамы: * фторхинолон ± ванкомицин ± триметоприм-сульфаметоксазол. ** азтреонам или фторхинолон.

Индивидуализация терапии: при инфекциях MRSA эксперты предлагают ИТ введение и НПИ ванкомицина (с целевой концентрацией в сыворотке 20–25 мг/л). Для грамотрицательных инфекций с факторами риска терапевтической неудачи (например, УПК или высокие МПК) может потребоваться ИТ введение аминогликозидов, колистина или тигециклина в сочетании с НПИ бета-лактамов.

Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) в СМЖ.

ТЛМ является жизненно важным инструментом, особенно у критически больных пациентов с инфекциями ЦНС, но его применение в СМЖ является технически сложным и ограничивается специализированными центрами. Измерение концентраций в плазме не всегда точно отражает концентрацию в СМЖ, поскольку ГЭБ ограничивает прохождение антибиотиков, и степень его воспаления варьирует. ТЛМ СМЖ является редкой практикой, но может быть полезным для выбора доз, особенно в сложных случаях.

Выводы.

Бактериальные инфекции ЦНС, внебольничные или нозокомиальные, связаны со значительной заболеваемостью и смертностью. Рост мультирезистентных патогенов усложняет лечение.

Для обеспечения максимальной экспозиции препарата в ЦНС необходимо:

1. Выбирать антибиотики с доказанной пенетрацией.
2. Рассматривать высокие дозы, НПИ/ПИ и, при необходимости, комбинированное ИТ и ВВ введение. ИТ введение позволяет достичь более высоких терапевтических концентраций непосредственно в очаге инфекции.
3. Применять ТЛМ (в плазме и, в специализированных центрах, в СМЖ) для индивидуализации дозирования и минимизации рисков токсичности.

Для установления клинических рекомендаций по оптимальному дозированию и оценке эффективности ИТ и НПИ стратегий срочно необходимы дополнительные исследования.

В качестве метафоры: Лечение бактериальных инфекций ЦНС можно сравнить с доставкой критически важной гуманитарной помощи в осажденный город (ЦНС). Гематоэнцефалический барьер — это крепостные стены, которые не пропускают большинство “транспортных средств” (антибиотиков), особенно крупных и гидрофильных. Если стены повреждены (воспаление), доставка упрощается, но риск неудачи (резистентность) возрастает. Чтобы гарантировать доставку, мы либо используем маленькие, проникающие средства (липофильные агенты), либо отправляем мощные, но медленные обозы (высокие дозы или непрерывные инфузии), либо, в крайнем случае, сбрасываем груз непосредственно внутрь стен (интратекальное введение), чтобы спасти жителей. ТЛМ — это система спутникового слежения, которая помогает убедиться, что груз достиг цели и его достаточно для победы.