Привычная гипертермия: интерпретационная парадигма 20-го века? Не совсем так (конспект статьи)

Конспект статьи “Привычная гипертермия: интерпретационная парадигма 20-го века? Не совсем так” (Ginier-Gillet M. & Esparcieux A. Habitual Hyperthermia: An Interpretive Paradigm of the 20th Century? Not Really. International Journal of General Medicine 2021:14 2063)

1. Аннотация

• Проблема: Длительные и необъяснимые лихорадки у молодых взрослых встречаются не часто, особенно при упрощенном доступе к диагностическим тестам. Определение необъяснимой лихорадки зависит от объема выполненных тестов. Низкотемпературная лихорадка  (low-grade fever) (например, оральная температура ≥37,8°C (100°F) и <38,3°C (101°F) в любое время суток) не является приоритетом в исследованиях.
• Управление: Подходы к лечению низкотемпературной лихорадки не кодифицированы.
• Клинический случай: Представлен случай 37-летней медсестры с перемежающейся лихорадкой в течение трех месяцев, без четких диагностических данных и повышенных маркеров воспаления. Этот случай иллюстрирует “привычную гипертермию” (ПГ).
• Истоки ПГ: Термин “привычная гипертермия” был введен профессором Х.А. Рейманном (H.A. Reimann, 1897–1986), американским вирусологом, хотя диагностические критерии являются ненадежными.
• Цель статьи: Обзор критериев ПГ и обсуждение выбора диагностических тестов в семейной практике для длительной лихорадки у молодых взрослых без клинических признаков.

2. Введение

• Распространенность: В Европе и США до трети случаев лихорадки остаются недиагностированными даже после обширного обследования в специализированных центрах.
• Дискуссия о диагностике: Продолжается дискуссия о том, влияет ли выбор минимального диагностического обследования на эпидемиологию лихорадок или воспалений неизвестного происхождения (ЛНП/ВНП). Систематический обзор Fusco и соавт. не выявил, что эти виды обследований меняют их частоту, но только четыре из 18 выбранных серий точно описывали необходимые тесты.
• Гетерогенность определений: Определения ЛНП/ВНП за пределами больницы гетерогенны из-за концентрации экспертизы и технических средств.
• Эволюция определений ЛНП:
  • 1991: Durack и Street заложили основу для амбулаторного лечения персистирующих лихорадок.
  • 2000-е: de Kleijn и соавт. пересмотрели определение ЛНП в соответствии с исследованиями, учитывающими потенциальные диагностические ключи.
  • 2003: Knockaert и соавт. призвали отказаться от количественных критериев.
  • 2009: Vanderschueren и соавт. включили общие биомаркеры воспаления в эти определения.

3. История болезни (Клинический случай)

• Пациент: 37-летняя медсестра европеоидной расы.
• Симптомы: Обратилась с длительной лихорадкой в июне, продолжавшейся 11 недель после эпизода разрешившегося кашля в марте. Температура регулярно фиксировалась между 37,5–38,5°C (99,5–101,3°F) с помощью тимпанического термометра.
• Анамнез: Не принимала никаких лекарств, без существенной медицинской истории. В марте исключен диагноз SARS-CoV-2. В мае удалена медьсодержащая ВМС. Первый анализ крови не показал воспалительной реакции, серологический тест на SARS-CoV-2 был отрицательным, посевы с устройства были стерильными.
• Эпидемиологический анамнез: За последние 24 месяца не сообщалось о пребывании за границей. Однако год назад пациентка сообщила о тесном контакте с больным туберкулезом (ТБ).
• Жалобы: Усталость и боль в шее без утренней скованности. Отсутствовал кашель, потеря веса, умеренное ощущение жара, озноб отсутствовал.
• Объективный осмотр: Без особенностей. Температура 37,2°C (99°F) при использовании инфракрасного термометра для лба, пульс 65 ударов в минуту, артериальное давление 125/75 мм рт. ст., присутствовали подвижные боковые шейные лимфоузлы.
• Первое предположение: Госпитальная или внебольничная инфекция.
• Проведенные тесты (широкомасштабные):
  • Общий анализ крови с дифференцировкой – в норме (WNL).
  • С-реактивный белок (СРБ) – 0,7 мг/л.
  • Базовая метаболическая панель – WNL.
  • Печеночный профиль – WNL.
  • Ферритин – 85 мкг/л.
  • сТТГ – 2,3 мМЕ/л.
  • Серологические тесты: ЦМВ − (IgM и IgG), ЭБВ + (анти-VCA IgM −, анти-VCA IgG +, анти-EBNA IgG +), ГКВ + (вакциноиндуцированный иммунитет), ГСВ −, ВИЧ-1/-2 −, сифилис −.
  • Анализ мочи: ЛЕЙ − НИТ −.
  • Ревматоидный фактор – 10 МЕ/мл.
  • Антинуклеарные антитела (АНА) – + в разведении 1:160 (на клетках HEp-2) с ядерным крапчатым рисунком.
  • Гамма-интерфероновый тест (IGRAs) – отрицательный через 14 месяцев после контакта с ТБ.
• Второе предположение: Не точная температура тела.
• Подтверждение лихорадки: Ректальная температура измерялась в 8 утра и составляла 37,7–37,9°C (99,9–100,2°F) в течение 3 дней подряд, с пиком лихорадки 38,4°C (101,1°F) в 18:00.
• Направление: Пациентка была направлена на амбулаторную консультацию в клинику внутренней медицины, где после нормальных посевов крови, эхокардиографии и КТ-ТАП-сканирования не было найдено другой причины, кроме “привычной гипертермии”.

4. Определения лихорадки неизвестного происхождения (ЛНП) или воспаления неизвестного происхождения (ВНП) (Таблица 1) Приведены четыре определения ЛНП/ВНП:

• Классическая ЛНП 1991 года:
  • Лихорадка ≥38,3°C (101°F) в нескольких случаях.
  • Длительность лихорадки более 3 недель.
  • Диагноз неясен, несмотря на соответствующие исследования, после как минимум трех амбулаторных визитов или как минимум 3 дней госпитализации.
• Классическая ЛНП 2000-х годов:
  • Длительность заболевания более 3 недель.
  • Температура не менее 38,3°C (101°F) или более низкая температура с признаками воспаления в нескольких (трех или более) случаях.
  • Нет диагноза или обоснованной (в конечном итоге подтвержденной) диагностической гипотезы после выполнения стандартного начального диагностического исследования.
  • Исключение иммунокомпрометированных пациентов (например, лейкоциты <1,0×10⁹/л, полиморфноядерные <0,5×10⁹, ВИЧ-серопозитивность, использование ≥10 мг преднизолона в течение не менее 2 недель, тяжелая гипогаммаглобулинемия).
• Классическая ЛНП 2003 года:
  • Оральная температура ≥38,3°C или низкотемпературная лихорадка при наличии признаков воспаления (например, повышенная скорость оседания эритроцитов или С-реактивный белок).
  • Период, после которого не установлен диагноз или обоснованная диагностическая гипотеза после соответствующего “интеллектуального” стандартного стационарного или амбулаторного исследования.
• ВНП 2009 года:
  • Заболевание длительностью более 3 недель.
  • Температура не превышает 38,3°C (101°F) более чем в 3 случаях.
  • Повышенные маркеры воспаления (СРБ >30 мг/л и/или СОЭ в мм >(возраст/2 у мужчин) или [(возраст + 10)/2 у женщин]) более чем в 3 случаях.
  • Диагноз неясен, несмотря на соответствующие исследования, после как минимум 3 амбулаторных визитов или как минимум 3 дней госпитализации.
  • Минимальный диагностический набор: сбор анамнеза, клинический осмотр, СРБ или СОЭ, гемоглобин, количество тромбоцитов, лейкоцитов и их дифференцировка, электролиты, креатинин, общий белок, электрофорез белков, щелочная фосфатаза, АСТ, АЛТ, лактатдегидрогеназа, креатинкиназа, антинуклеарные антитела, анализ мочи, посев мочи, рентген грудной клетки и УЗИ брюшной полости (или КТ).

5. Исследование (методология)

• Вопрос исследования: Следует ли проводить больше диагностических тестов у молодых взрослых с длительной лихорадкой (особенно низкотемпературной) при отсутствии воспалительной (биологической) реакции?
• Поиск литературы: Статьи были собраны путем систематического поиска в электронной базе данных MEDLINE. Стратегия поиска документов была сосредоточена на европейских и североамериканских обзорах литературы, опубликованных на английском и/или французском языках.
• Ключевые слова: “fever of unknown origin” ИЛИ “pyrexia of unknown origin” ИЛИ “neurogenic fever” ИЛИ “habitual hyperthermia” ИЛИ “low-grade fever” ИЛИ “factitious fever” НЕ “children” И “review”.
• Дополнительный поиск: Библиография, полученная автоматизированными средствами, была дополнена ручным поиском когорт или серий случаев, которые давали определение стойкой лихорадки на основе минимальной диагностической оценки.
• Исключения: Исследования, касающиеся диагностического вклада ПЭТ-изображения с 18F-ФДГ, были исключены. Это также относится к исследованиям, которые касались смешанных случаев лихорадки, т.е. случаев лихорадки у иммунокомпрометированных субъектов.

6. Дискуссия

6.1. Терминология 20-го века

• Истоки ПГ: В когорте Petersdorf и Beeson (1952–1957) лихорадки, длившиеся более трех недель и составлявшие менее или равные 38,3°C (101°F), были исключены на основе данных Рейманна, который в 1931 году наблюдал 23-летнюю студентку, чья ректальная температура могла подниматься до 38,2°C (100,8°F) после физической активности (подъем по пяти лестничным пролетам).
• Определение ПГ: “Привычная гипертермия” (ПГ) стала характеризоваться как парафизиологическое состояние, то есть конституциональное.
• Альтернативные взгляды: Kintner и Rowntree были более осторожны. В их обзоре 100 случаев длительной идиопатической лихорадки термин ПГ ни разу не встречается; авторы просто отметили, что каждый четвертый случай имел эмоциональную лабильность.
• Последствия исключения низкотемпературной лихорадки: Исключение случаев низкотемпературной лихорадки не позволило Petersdorf и Beeson разгадать причины лихорадки, а скорее заблокировало их исследования.
• Умеренное послание Petersdorf и Bennett (1957): Длительное лихорадочное состояние ниже 38,3°C (101°F) с небольшим количеством физических признаков не обязательно является ПГ, а лишь одной из вероятностей.

6.2. Ложные лихорадки

• Исторический контекст: Ложные лихорадки относятся к истории, как и ртутные термометры.
• Нерешенные вопросы: Как правильно измерять температуру тела в амбулаторных условиях? Какой инструмент использовать? И как клинически обосновать каскад тестов без документального подтверждения лихорадки?
• Ключи к выявлению: Rumans и Vosti (1978) предложили потенциальные ключи в пользу ложной лихорадки, одним из которых были “Нормальные лабораторные исследования, особенно общий анализ крови и скорость оседания эритроцитов, у пациента с истинной органической лихорадкой являются неожиданными”. Aduan и соавт. (1979) добавили, что в одной из трех ложных лихорадок, наблюдаемых среди медицинских работников, ведущими механизмами были манипуляции с термометром и инъекции или пероральный прием пирогенных веществ.

6.3. “Шотган-тестирование” (Чрезмерное тестирование)

• Риски: Отсутствие действий влечет юридические санкции. Избыточные действия могут привести к каскадным эффектам. Вероятность получения аномального результата после 12 тестов составляет почти 50%.
• Пример: В обсуждаемом случае скрининг антинуклеарных антител (АНА) был положительным, но специфических подсерологий не было обнаружено.
• Интерпретация АНА: Слабоположительные (или сомнительные) результаты АНА распространены у здоровых людей. Например, в 2011–2012 годах около 41 миллиона американцев имели титры АНА 1:80.
• Дополнительные тесты: Тесты на антитела к двуспиральной ДНК и антитела к экстрагируемым ядерным антигенам (например, SS-A/Ro, SS-B/La, Sm, U1-RNP, CENP-B, Topoisomerase I, Pol III и Jo-1) не должны проводиться “здесь и сейчас”, так как положительные серологии не всегда требуются при неорганно-специфических аутоиммунных заболеваниях, а мультиплексные технологии не являются “золотым стандартом”.
• ANA-рефлекс тест: Для подозрения на заболевания соединительной ткани предложен алгоритм ANA-рефлекс тест, чтобы ограничить расходы вне больничного сектора.

6.4. “Множественность не следует постулировать без необходимости” (Принцип Оккама)

• Суть принципа: Неспецифический признак имеет множество значений.
• Критика принципа: Этот универсальный принцип не имеет научной, реалистической или аргументативной ценности. Он не дает информации о событиях и не позволяет дифференцировать два равновероятных объяснения.
• Гипотезы: Не следует генерировать только легко проверяемые гипотезы.
• Процессы достижения объяснения (по Пирсу):
  • Дедукция: Доказывает, что что-то должно быть.
  • Индукция: Показывает, что что-то действительно действует.
  • Абдукция: Просто предполагает, что что-то может быть.
• Факторы клинического решения: Критерии для хорошей абдукции (генерирования правдоподобных гипотез) больше не клинические, а строго экономические. Порог клинического решения реагирует на институциональные факторы, а не на чисто научные ценности.

6.5. Эпистемологическое препятствие и ad hoc комментарии

• Препятствие: Эпистемологическое препятствие для определения лихорадочного заболевания как идиопатического или криптогенного связано только с оборудованием.
• Ad hoc комментарии:
  1. Явную частоту ЛНП/ВНП не следует путать с фактической частотой необъяснимых лихорадок, развивающихся в течение 7, 14 или 21 дня (классический больничный порог) без проведения диагностических исследований.
  2. Время, проходящее между неспецифическими симптомами и диагнозом, зависит от опыта переосмысления наблюдаемых явлений (мета-абдукция).
  3. Оно зависит от способности проводить тесты: не больше, но и не меньше, чем необходимо.

6.6. Диагностический метод

• Искусство медицины: Медицина — это искусство, поэтому здравоохранение должно быть ориентировано на пациента, и ничто не может заменить хороший клинический осмотр и междисциплинарный диалог для диагностических процедур.
• Направление: Возможно, пациента следует направить к специалисту после того, как все доступные диагностические ресурсы исчерпаны.
• Лихорадки в семейной практике: Лихорадки у взрослых в семейной практике обычно имеют менее 5–7 дней прогрессии на момент первой консультации, с перемежающимся характером, особенно с учетом раннего самолечения. Вирусные инфекции дыхательных путей (например, простуда) являются самолимитирующими заболеваниями, но их авторегрессивный процесс непредсказуем.
• Исследование Affronti et al.:
  • Наиболее полное исследование диагностической процедуры при длительных низкотемпературных лихорадках (аксиллярная температура 37,5–38,3°C).
  • В случае очень раннего подозрения на ПГ рекомендуется проводить только общий анализ крови, СОЭ, СРБ и анализ мочи, с наблюдением до двух лет.
  • Жалобы: В группе A (органическая причина) потеря веса была значительно чаще (P < 0.05). В группе B (подозрение на парафизиологическую причину) головокружение (P < 0.02) и плохо определенный дискомфорт (P < 0.0001) были распространены.
  • Разнообразие диагнозов: В группе с подозрением на органическое лихорадочное заболевание (средний возраст 34 ± 14 лет) были обнаружены бруцеллез, мононуклеоз, аутоиммунный тиреоидит, токсоплазмоз, болезнь Крона, эндокардит и т.д..
• Биомаркеры воспаления: Низкая распространенность воспалительных заболеваний в семейной практике (инфекции, новообразования и неинфекционные воспалительные расстройства) требует получения информации путем исключения. Эффективность биомаркеров воспаления (например, СРБ, СОЭ, вязкость плазмы) для вписывания в одну из трех основных нозологических рамок ограничена. AUC СРБ составила 0.65, и комбинация СРБ + СОЭ не улучшает этот показатель.
• СРБ: СРБ не всегда является хорошим правилом для исключения воспалительных заболеваний ex tempore.
• Принцип временной эффективности: Время является эффективной переменной для уменьшения неопределенности. Чем выше предтестовая вероятность заболевания, тем лучше тест выявляет заболевание, когда общий чистый выигрыш в уверенности (Ψ = PPV + NPV − 1) стремится к 1.
• Раннее рассмотрение ПГ: Решение о раннем рассмотрении ПГ или психогенной гипертермии, вызванной стрессом, оправдывает наблюдение за пациентом.

7. Дерево решений для длительной лихорадки у молодых взрослых в семейной практике (Рисунок 1)

• Определение лихорадки: Сублингвальная температура ≥37,8°C (100°F) в любое время суток.
• “Красные флаги”: Непроизвольная потеря веса, токсический вид.
• Привычная гипертермия (ПГ): Пирексия без признаков, нормальные анализы крови на воспаление и неустойчивый циркадный ритм температуры тела, обычно не превышающая 38,3°C (100,4°F). Важно проверить ошибки измерения температуры тела и исключить лихорадку, вызванную лекарствами.
• (a) Локализующие признаки: Любые локализующие признаки или “ключи, которые могут привести к определенным специфическим диагнозам” после всестороннего анамнеза и общего мультисистемного обследования.
• (b) Низкий СРБ: Низкий уровень СРБ не считается доказательством легкого и безвредного заболевания.
• (c) Географический анамнез: Географический анамнез и знание повсеместных патогенов являются важными.
• Предлагаемые амбулаторные тесты (адаптировано из Carmoi et al.): Базовая метаболическая панель (БМП), панель функции печени, с-ТТГ, электрофорез белков, ЛДГ, ферритин, титр и паттерн АНА, серологический профиль ЭБВ, ЦМВ, ВИЧ-1/-2, посевы крови, тест-полоска мочи, рентгенография грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости и таза, и пантомография.
• (d) Мониторинг пациента: Специфических правил нет. Affronti et al. рекомендуют повторный осмотр каждые 2 месяца с ОАК + СОЭ + СРБ + анализом мочи на 6-м месяце наблюдения.
• Общие причины внебольничной лихорадки (исследование Zenone, Франция, средний возраст 59,5 лет): Гигантоклеточный артериит, привычная гипертермия, инфекции ЭБВ, синусит и скрытые стоматологические инфекции, ложная лихорадка, инфекции ЦМВ, Q-лихорадка, лимфома, колоректальная карцинома, болезнь Стилла у взрослых, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, узелковый полиартериит.

8. Заключение

• Вызов: Диагностический спектр рецидивирующих лихорадок не детализирован, но остается сложной задачей для клинициста. Болезнь Фабри — хороший пример редкого заболевания, иногда проявляющегося эпизодами низкотемпературной лихорадки.
• Приоритет: В конечном итоге, у молодого взрослого с длительной лихорадкой и отсутствием биологического воспалительного ответа, наблюдение важнее, чем увеличение количества тестов.
• Ключевые элементы: Ничто не может заменить интуицию, глаза и прикосновение клинициста, а также междисциплинарный диалог для обсуждения диагностической стратегии.
• Перспективы: Парадокс “привычной гипертермии” должен быть обновлен, чтобы избежать оборонительной практики. Будущие исследования должны сосредоточиться на улучшении непрерывности ухода при необъяснимых лихорадках.