Современный обзор: аллергия на антибиотики — мультидисциплинарный подход к удалению ложных меток (конспект статьи)

Конспект статьи «Современный обзор: аллергия на антибиотики — мультидисциплинарный подход к удалению ложных меток» (Mitri E. et al. State-of-the-Art Review: Antibiotic Allergy—A Multidisciplinary Approach to Delabeling. CID 2025; 81:e74).

Введение и сфера применения.

Аллергия на антибиотики является серьезным препятствием для надлежащего назначения антибиотиков. Удаление ложных «меток» аллергии (delabeling) при одновременном распознавании фенотипов высокого риска все чаще включается в программы антимикробного контроля (Antimicrobial Stewardship programs, AMS).

Бремя аллергии на антибиотики.

Сообщения пациентов об аллергии на антибиотики, так называемые метки аллергии на антибиотики (AALs), широко распространены в здравоохранении и кардинально меняют траекторию лечения инфекционных заболеваний.

Последствия наличия AALs в стационарах:

наличие AALs связано с повышенным использованием антибиотиков второй линии, ненадлежащим назначением, повышенным риском инфицирования Staphylococcus aureus, устойчивым к метициллину (MRSA) и Clostridioides difficile.
ухудшение исходов: AALs ассоциированы с увеличением числа инфекций в области хирургического вмешательства, поступлением в отделение интенсивной терапии (ICU), увеличением продолжительности пребывания в стационаре, расходами на здравоохранение и избыточной смертностью.
несмотря на распространенность, официальное аллергологическое обследование подтверждает истинную иммунологическую гиперчувствительность лишь в меньшинстве случаев.
проверка аллергологического анамнеза должна быть основной компетенцией для всех врачей, особенно инфекционистов. Удаление ложных меток (delabeling) является высокоэффективным и устойчивым вмешательством, поскольку устраняет основную причину ограничений в назначении.
наличие AALs связано с почти 50% увеличением риска ненадлежащего назначения антибиотиков и большей подверженностью препаратам широкого спектра действия (карбапенемы, хинолоны, гликопептиды).
зарегистрированная распространенность AALs варьируется: 4%–6% в странах с низким и средним уровнем дохода (LMICs) и 11,5%–36% в странах с высоким уровнем дохода и в группах высокого риска (например, гематологические злокачественные новообразования).
низкий риск: подавляющее большинство зарегистрированных фенотипов AALs являются фенотипами низкого риска, подходящими для вмешательств на месте. В стационарах с высоким уровнем дохода 56% пациентов с зарегистрированной аллергией были отнесены к группе низкого риска, что сопоставимо с данными когорты LMIC (64%).

Оценка риска на месте (Point-of-Care Risk Assessment).

Оценка риска направлена на определение вероятности истинного наличия аллергии. Ранние инструменты были разработаны экспертами, чтобы помочь клиницистам (особенно неаллергологам) различать фенотипы низкого и высокого риска для назначения соответствующей стратегии тестирования (например, DOC для низкого риска).

Ключевые инструменты и критерии принятия решений (CDRs):

PEN-FAST (для пенициллина):
- Проспективно разработанное и валидированное правило для взрослых в Австралии и США.
- Использует полностью исключающий подход (исключение высокого риска).
- Критерии (макс. 5 баллов): реакция в течение последних 5 лет (2 балла); анафилаксия, ангионевротический отек или тяжелые кожные нежелательные реакции (SCARs) (2 балла); потребовалось ли лечение или статус лечения неизвестен (1 балл).
- Низкий риск: Счет PEN-FAST менее 3 (отрицательная прогностическая ценность [NPV]: 96,3%).
- PEN-FAST валидирован в РКИ, в различных условиях (ОИТ, отделениях неотложной помощи, у беременных и пациентов с иммунокомпрометированным состоянием).
SULF-FAST (для сульфаниламидов):
- Разработано на основе структуры PEN-FAST для пациентов с аллергией на триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМК).
- Низкий риск: счет SULF-FAST менее 3 (NPV: 96,2%).
CEPH-FAST (для цефалоспоринов):
- разработка CDR для цефалоспоринов сложнее из-за разнообразия боковых цепей.
- CEPH-FAST использует те же критерии, что и PEN-FAST.
- низкий риск: счет CEPH-FAST менее 3 (NPV: 94,3%).

Цифровая оценка риска: Намечается эра цифровизации CDRs в виде приложений для смартфонов и интеграции в электронные медицинские карты (EMR). Исследование PREPARE (РКИ) продемонстрировало безопасность и эффективность использования PEN-FAST, встроенного в приложение для смартфона, при его применении анестезиологами.

Рекомендации по оценке риска на месте:

Использовать CDR или инструмент оценки аллергии, который прост в применении и предсказывает фенотипы низкого/высокого риска.
Инструменты оценки риска должны использоваться аллергологами и неаллергологами при рутинном клиническом уходе для прогнозирования аллергии на пенициллин низкого риска.
Применение CDR для прогнозирования непенициллиновой аллергии низкого риска и потенциальных кандидатов на DOC, вероятно, улучшит назначение антибиотиков (например, оценка риска аллергии на цефалоспорины для хирургической профилактики).

Назначение антимикробных препаратов: перекрестная реактивность.

Правила перекрестной реактивности позволяют безопасно улучшить практику назначения антибиотиков в случаях, когда тестирование невозможно или нецелесообразно.

Пенициллин – цефалоспорины:

Ранее считалось, что перекрестная реактивность между пенициллинами и цефалоспоринами составляет 10%–24%, что приводило к избеганию всех бета-лактамов.
Истинная перекрестная реактивность сейчас оценивается значительно ниже, примерно в 1% (по данным метаанализа).
Гиперчувствительность, как правило, связана с индивидуальным антибиотиком, а риск перекрестной реактивности обусловлен общими боковыми цепями R1.
Цефазолин имеет уникальную боковую цепь, не общую с другими пенициллинами или цефалоспоринами, поэтому риск перекрестной реактивности считается отсутствующим.
Американская академия астмы, аллергии и иммунологии и Австралийские терапевтические рекомендации поддерживают использование неперекрестно-реактивных цефалоспоринов при нетяжелой и тяжелой аллергии на пенициллин, за исключением SCARs.

Монобактамы – карбапенемы:

Риск перекрестной реактивности между пенициллинами/цефалоспоринами и монобактамами/карбапенемами, по современным данным, составляет менее 1%.
При аллергии на пенициллин карбапенемы и азтреонам считаются безопасными. Исключением является потенциальная перекрестная реактивность между азтреонамом и цефтазидимом из-за общей боковой цепи R1.

Цефалоспорины:

Перекрестная реактивность между самими цефалоспоринами также обусловлена общими боковыми цепями (R1). Общий уровень перекрестной реактивности при схожих боковых цепях составляет 36%–42%, тогда как при разных цепях — около 2%.

Аминопенициллины – аминоцефалоспорины:

Перекрестная реактивность, обусловленная общей боковой цепью R1, может достигать 54%.
Исключение: цефаклор, который может вызывать уникальный фенотип сывороточноподобной реакции у детей со сравнительно низким риском перекрестной реактивности с другими аминопенициллинами или цефалоспоринами.

Сводные рекомендации по назначению антибиотиков, связанных с классом:

Не-R1 перекрестно-реактивные цефалоспорины могут использоваться при всех первичных аллергиях на пенициллин, кроме SCARs (тяжелых кожных реакций), где требуется осторожность.
При аминопенициллиновой аллергии с тяжелыми немедленными или отсроченными фенотипами, аминоцефалоспорины следует избегать.
Карбапенемы могут использоваться у всех пациентов с зарегистрированной первичной аллергией на пенициллин или цефалоспорин, независимо от фенотипа.

Подходы низкого риска — прямой пероральный провокационный тест (DOC).

DOC является безопасным и эффективным методом исключения аллергии для пациентов с AALs низкого риска.

Процедура DOC:

DOC остается золотым стандартом тестирования на аллергию.
Процедура включает введение полной терапевтической дозы (250 или 500 мг) предполагаемого антибиотика под медицинским наблюдением.
Наблюдение проводится минимум 1 час.
После отрицательного теста (отсутствие иммуноопосредованной нежелательной реакции) медицинские записи должны быть обновлены, и метка аллергии удалена.
Реакции на прямой пенициллиновый провокационный тест крайне редки (3,5% реакций; только 5 тяжелых нелетальных реакций на 9225 участников в недавнем мета-анализе).

DOC для других классов:

Цефалоспорины: DOC безопасен. Для низкорисковых пациентов, считающихся аллергиками на один цефалоспорин, можно использовать альтернативный цефалоспорин с диссоциированной боковой цепью R1 без предварительного тестирования.
Сульфаниламиды (ТМП-СМК): DOC (одноэтапный или разделенный) является безопасным и эффективным для сульфаниламидных антибиотиков, которые являются вторыми по распространенности зарегистрированными аллергенами (3%–8% населения).
Другие классы (тетрациклины, фторхинолоны, макролиды): доказательная база менее надежна. Кожное тестирование для них имеет сомнительную ценность [43, 86–88]. Для низкорисковых реакций на эти классы может быть рассмотрен 1- или 2-ступенчатый DOC.

Практические соображения для DOC:

Наблюдения: рекомендуется провести базовый набор наблюдений для исключения сопутствующей нестабильности перед началом DOC. Рекомендуемый минимальный период наблюдения — 60 минут.
Общение с потребителем: результат DOC должен быть передан пациенту с четким устным объяснением и простым информационным письмом. Должна быть завершена переписка с врачом общей практики (GP) и другими соответствующими специалистами.
Документация EMR: результаты перорального провокационного теста на пенициллин должны быть обновлены в больничной карте, включая удаление метки аллергии в случае отрицательного теста.

Рекомендации по DOC при аллергии на антибиотики низкого риска:

Цель: удаление метки первичной аллергии, а не назначение антибиотиков того же класса.
Аллергия на пенициллин и цефалоспорин: предпочтение отдается одноэтапному DOC.
Аллергия на сульфаниламидные антибиотики: проводится 1-этапный DOC.
Другие антибиотики: проводится 1- или 2-этапный DOC для пациентов с низким риском.

Подходы высокого риска — кожное тестирование и новые методы диагностики

Фенотипы высокого риска, включая IgE-опосредованную анафилаксию, DRESS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами) и SJS/TEN (синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз), связаны со значительной заболеваемостью и смертностью.

Характеристики реакций высокого риска:

SCARs (DRESS и SJS/TEN): представляют собой отсроченные, Т-клеточно-опосредованные синдромы, которые обычно возникают через несколько недель после воздействия препарата.
Различия: одной из проблем является дифференциация IgE- и не-IgE-реакций (последние обычно менее тяжелые). Измерение триптазы может быть полезным, но клиническая история немедленной некутанной реакции, требующей лечения эпинефрином, всегда должна инициировать обследование высокого риска.
SCARs: характеризуются распространенной тяжелой сыпью, системным воспалением и поражением органов. Инструменты RegiSCAR помогают в оценке риска при отсроченных фенотипах.
Повторное воздействие: тяжелые фенотипы обычно требуют окончательного избегания причинного препарата. Однако в случае жизнеугрожающих инфекций (например, лекарственно-устойчивый ТБ) может быть рекомендовано безопасное повторное воздействие для улучшения исходов.

Сроки, типы и использование диагностического тестирования:

IgE-опосредованная анафилаксия: кожное прик-тестирование и внутрикожное тестирование рекомендуются, как правило, через 4–6 недель после реакции, чтобы избежать ложноотрицательных результатов.
Отсроченная гиперчувствительность: доступны патч-тестирование, отсроченное внутрикожное тестирование (считывается через 24 часа) и ex vivo анализы (например, IFN-γ ELISpot, тесты трансформации лимфоцитов).
Патч-тестирование: наиболее хорошо зарекомендовавший себя метод in vivo, лучший для контактного дерматита, AGEP и DRESS, но плохо работает при SJS/TEN.
Сроки для отсроченных реакций: In vivo тестирование рекомендуется проводить через 6 месяцев после исчезновения симптомов и прекращения приема кортикостероидов.
Ex vivo тестирование: IFN-γ ELISpot перспективен, поскольку его можно проводить ближе к острой фазе.

Рекомендации по тестированию при аллергии высокого риска:

Кожное тестирование является предпочтительным методом оценки аллергии у пациентов высокого риска, проводимым специалистами.
DOC противопоказан при тяжелых фенотипах аллергии на антибиотики, за исключением определенных ситуаций с множественным воздействием лекарств и жизнеугрожающей инфекцией (например, ТБ в контексте коинфекции ВИЧ).
Десенсибилизация должна рассматриваться при тяжелых немедленных реакциях, когда причинный антибиотик является оптимальным выбором.

Подходы в специализированных популяциях

Беременность:

Беременные пациентки считаются когортой с высоким потреблением антибиотиков.
Множество исследований подтвердило безопасность проведения кожных проб и контролируемого провокационного теста на аллергию на пенициллин во втором или третьем триместре.
Показатель удаления меток достигает 93%–99%. Редкие случаи анафилаксии успешно купировались эпинефрином, при этом сообщается о рождении здоровых младенцев.
Рекомендации: тестирование и провокационный тест на аллергию на пенициллин рекомендуется во втором или третьем триместре.

Отсроченная гиперчувствительность, связанная с противотуберкулезными препаратами (Anti-TB SCARs):

Это серьезная проблема, особенно в популяциях с коинфекцией ТБ/ВИЧ в LMICs.
Протокол последовательного аддитивного лекарственного провокационного теста (SADC), разработанный в Южной Африке, является безопасной и эффективной стратегией повторного введения противотуберкулезных препаратов первой линии (FLTDs) после SCARs.
Использование рифабутина вместо рифампицина рекомендуется в большинстве случаев отсроченной гиперчувствительности.

Иммунокомпрометированные хозяева (ICHs):

До 35% ICHs сообщают о наличии AAL. Тестирование на аллергию на ТМП-СМК жизненно важно для обеспечения доступа к профилактике пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii.
Алгоритмы, такие как PEN-FAST (55,8% когорты составляли ICHs) и SULF-FAST (50,9% когорты), доказали свою эффективность.
DOC безопасен для ICHs низкого риска.
Рекомендации: оценка риска, тестирование и назначение антибиотиков, используемые для неиммунокомпрометированных пациентов, могут быть применены непосредственно к ICHs.

Расширение доступа к аллергологической помощи: модели, управляемые не аллергологами.

Распространенность AALs и глобальный дефицит аллергологов привели к внедрению моделей, управляемых не аллергологами, в частности, совместно с инфекционистами и программами AMS.

Модели оказания помощи, управляемые не аллергологами:

Традиционные амбулаторные модели: исторически проводились аллергологами. Современные модели включают междисциплинарные подходы, такие как модели «хаб и спицы», а также службы, возглавляемые фармацевтами и медсестрами.
Общебольничные подходы: используют либо непрерывное наблюдение (оппортунистическое удаление меток), либо контрольные точки (целевое удаление меток).
- Непрерывное наблюдение: ежедневная идентификация и оценка пациентов с метками аллергии, не требующих немедленно пенициллина. Фармацевты являются ключевыми участниками, достигая высокого процента удаления меток (64% прямое удаление меток, 16% успешный DOC в одном исследовании).
- Целевое удаление меток (Checkpoint Assessment): оценка аллергии проводится в ключевые клинические моменты (например, во время инфекционного эпизода или использования антибиотиков). Это эффективно в ОИТ (пилотное РКИ ORACLE подтвердило безопасность неаллергологического DOC) и в периоперационном периоде (РКИ PREPARE).
Интеграция в программы AMS: AMS идеально подходит для включения удаления меток в рутинную практику, обеспечивая немедленное улучшение назначений у постели больного. Фармацевтически управляемые еженедельные обходы AMS с участием инфекциониста и медсестры являются устойчивыми и значительно увеличивают назначение пенициллина (OR = 12).

Рекомендации по внедрению аллергологической помощи в AMS больницы:

Внедрять удаление ложных меток под руководством не аллергологов в рабочие процессы больницы, интегрируя команды инфекционистов, AMS, фармацевтов и медсестер.
Адаптировать модели под руководством не аллергологов к местным ресурсам, фокусируясь на фенотипах низкого риска.
Внедрять стандартизированные инструменты оценки риска, такие как PEN-FAST, для обеспечения безопасного и последовательного выполнения оценки.
Сохранять экспертизу аллергологов для фенотипов высокого риска.

Заключение.

Термин «удаление ложной метки» (delabeling) был введен в практику AMS более десяти лет назад. С тех пор значительно расширилось понимание перекрестной реактивности, инструментов оценки риска на месте и путей тестирования, в частности DOC для фенотипов низкого риска. Эти достижения привели к расширению сферы деятельности не аллергологов — инфекционистов и фармацевтов — с включением принципов аллергологической оценки, тестирования и назначения антибиотиков в рутинную практику AMS.

Аналогия для осмысления:

Можно представить метку «Аллергия на антибиотики» как красный флаг на дорожной карте лечения пациента. Большинство этих флагов (метки низкого риска) со временем выцветают или были подняты по ошибке. Современные методы оценки риска (например, PEN-FAST) действуют как быстрый навигатор (GPS), который позволяет не аллергологам определить, что данный флаг ложный. Если флаг действительно ложный, прямой пероральный провокационный тест (DOC) — это как тестовая поездка на короткое расстояние, которая безопасно подтверждает, что дорога свободна, позволяя врачу использовать оптимальный маршрут (препарат первой линии). Тем временем, настоящие красные флаги (тяжелые реакции, SCARs) остаются в ведении опытных специалистов (дорожных инженеров), которые используют более сложные инструменты (кожные пробы, ex vivo тесты). Таким образом, мультидисциплинарный подход (AMS + не аллергологи) позволяет быстро убрать ложные препятствия, делая медицинскую помощь более эффективной и безопасной для большинства пациентов.