Туляремия для клиницистов: современный обзор эпидемиологии, диагностики, профилактики и лечения (конспект статьи)

Конспект статьи Туляремия для клиницистов: современный обзор эпидемиологии, диагностики, профилактики и лечения (Antonello R. et al. Tularemia for clinicians: An up-to-date review on epidemiology, diagnosis, prevention and treatment. European Journal of Internal Medicine 2025; 135: 25–32)

Аннотация.

Туляремия, также известная как кроличья лихорадка (rabbit fever), вызывается бактерией Francisella tularensis и вновь возникает в Северном полушарии, особенно в Европе, в последние годы.

Это бактериальный зооноз, передающийся несколькими путями: через членистоногих, воздушно-капельным, а также с пищей и водой. Множество путей заражения приводит к появлению шести типичных клинических форм (язвенно-гландулярная, гландулярная, окулогландулярная, ротоглоточная, тифоидная и пневмоническая), а также к нескольким другим нетипичным проявлениям, которые потенциально могут поражать любую часть тела.

1. tularensis классифицируется как агент категории А для биотерроризма из-за легкости воздушно-капельной передачи.

При отсутствии своевременной диагностики и лечения, летальность может достигать 60 %, при этом наихудшие исходы наблюдаются при пневмонической и тифоидной формах.

Гентамицин является препаратом первой линии для лечения тяжелой туляремии, в то время как фторхинолоны и тетрациклины обычно являются препаратами выбора для менее тяжелых форм.

Профилактика основывается на стратегиях контроля окружающей среды и животных, надлежащем информировании персонала лаборатории о клиническом подозрении и постконтактной профилактике.

1. Введение (Introduction)

Туляремия была впервые описана в 1910-х годах в округе Туларе, Калифорния, и была связана с массовой гибелью сусликов, первоначально ошибочно диагностирована как бубонная чума. К 1935 году туляремия уже была описана в Канаде, Японии, России и Северной Европе. Возбудитель, Francisella tularensis, был впервые выделен Маккоем (McCoy) и Чапином (Chapin) от сусликов в 1912 году. В последние годы наблюдается возрождение интереса к туляремии как вновь возникающей инфекции, потенциально способной вызывать вспышки в Северном полушарии.

Туляремия также была известна под названиями: кроличья лихорадка, болезнь рыночных торговцев, болезнь мясников, оленья мушиная лихорадка, болезнь охотников на водяных крыс и железистый тип клещевой лихорадки.

Дифференциальная диагностика сложна из-за полиморфной клинической картины, в основном обусловленной гетерогенными путями передачи: воздушно-капельным, трансмиссивным, пищевым и водным, а также контактом с инфицированными животными. Широкий спектр признаков и симптомов часто приводит к тому, что заболевание встречается в неинфекционных отделениях, при этом врачи общей практики часто являются первыми специалистами, к которым обращается пациент.

Помимо клинического подозрения, серология, молекулярные исследования и бактериальные культуры являются подтверждающими тестами для диагностики. Общий анализ крови с повышенными маркерами воспаления и радиологические исследования, хотя и не специфичны, являются вспомогательными элементами.

2. Материалы и методы (Materials and methods)

Обзор представляет собой нарративный обзор, основанный на статьях, опубликованных до 29 февраля 2024 года, и перечисленных в поисковой системе PubMed/MEDLINE. Использовались ключевые слова: “tularemia”, “tularaemia”, “Francisella” и “tularensis”. Всего было проанализировано 4470 работ, из которых в итоге для включения в разделы обзора было отобрано 157 статей.

Разделы обзора включали: (I) Микробиология и эпидемиология; (II) Пути передачи; (III) Клинические проявления; (IV) Диагностика; (V) Профилактика и лечение; (VI) Перспектива “Единое здоровье” (One-health perspective).

3. Результаты.

3.1. Микробиология и эпидемиология.

1. tularensis (ранее Bacterium tularense или Pasteurella tularensis) представляет собой грамотрицательную, факультативно внутриклеточную, мелкую аэробную коккобациллу (0,2–0,7 мкм). При микроскопии она демонстрирует не полярное окрашивание, что отличает ее от Yersinia pestis. Бактерия размножается в цитозоле фагоцитов, а ее вирулентность в основном объясняется ее способностью избегать фагосомы и задерживать обнаружение иммунной системой.

Существуют три подвида F. tularensis:

1. F. tularensis tularensis (тип A) – обычно вызывает более тяжелое течение заболевания.
2. F. tularensis holarctica (тип B).
3. F. tularensis mediasiatica – не была выделена у людей.

Подвиды tularensis и holarctica ответственны за заболевания человека.

Цикл жизни сложен и включает как наземный (с кроликами и зайцами в качестве хозяев-усилителей), так и водный (в основном с ондатрой, полевками и простейшими) экологические циклы. В него вовлечено более 250 видов диких животных и членистоногих.

Эпидемиология: большинство случаев регистрируется в Северном полушарии. F. tularensis holarctica присутствует по всему Северному полушарию, но инфекции, вызванные F. tularensis (тип A), регистрировались только в Северной Америке. В Европе Швеция и Финляндия являются странами с наибольшим числом зарегистрированных случаев.

Последний доступный годовой отчет ECDC (2019 г.) сообщил о частоте уведомлений в Европейском Союзе 0,3 случая на 100 000 жителей (по сравнению с 0,07 в 2018 г.). Систематический обзор (1993–2023 гг.) описал случаи из 35 стран, более половины из которых приходятся на США, Турцию и Испанию.

Рисунок 1. Страны (светло-голубым цветом), сообщающие об автохтонных случаях туляремии у человека. Карта составлена на основе международных отчетов и доступной литературы по состоянию на 29 февраля 2024 года.

Наблюдаются сезонные пики (наибольшая заболеваемость поздним летом и осенью) и вспышки. Возрастное распределение бимодальное: пики приходятся на детей до 10 лет и взрослых от 50 до 70 лет. Профессиональная и рекреационная деятельность (например, фермеры, ветеринары, лабораторный персонал, охотники) увеличивает заболеваемость.

3.2. Пути передачи.

Туляремия является зоонозным, трансмиссивным, воздушно-капельным, пищевым и водным заболеванием.

Основные пути передачи включают: парентеральную передачу через укус членистоногих и прямой контакт с бактерией через кожу, слизистые оболочки, дыхательные пути или желудочно-кишечный тракт.

Резервуарами являются загрязненная вода и почва, а также множество животных (более 250 видов) и членистоногих (клещи, оленьи мухи, комары).

Клещи, участвующие в передаче, относятся к родам Dermacentor, Hyalomma, Haemaphysalis, Ixodes и Rhipicephalus.

Туляремия редко регистрируется как пищевое или водное заболевание. Например, в 1978 году в Южной Моравии (Чехия) эпидемия была связана с соком из опавших яблок, зараженных грызунами.

Передача от человека к человеку через трансплантацию органов была описана, но является редкой.

Из-за потенциальной летальности, низкой инфицирующей дозы (менее 10–15 бактериальных клеток) и легкости воздушно-капельной передачи F. tularensis является агентом категории А для биотерроризма.

3.3. Клинические проявления.

Инфекции типа А (F. tularensis) обычно связаны с более острым и тяжелым клиническим течением, в то время как инфекции типа В (F. tularensis holarctica) обычно протекают с более легкими симптомами.

Инкубационный период обычно длится 3–7 дней (может достигать 21 дня, а спорадически до 6 недель), в течение которого могут возникать лихорадка, лимфаденопатия, боль в горле и язвы кожи. Описаны случаи фульминантной смерти в продромальной фазе.

В зависимости от пути заражения и сопутствующих заболеваний хозяина, наблюдается шесть типичных форм заболевания:

Форма	Описание и типичный путь передачи
1. Язвенно-гландулярная (Ulceroglandular)	Лимфаденопатия, связанная с язвой кожи (типично в месте инокуляции); трансмиссивная передача или прямой контакт.
2. Гландулярная (Glandular)	Лимфаденопатия без поражений кожи.
3. Окулогландулярная (Oculoglandular)	Болезненный конъюнктивит с увеличением предушных лимфатических узлов (чаще односторонний); часто наблюдается после прикосновения к глазам при работе с инфицированными животными.
4. Ротоглоточная (Oropharyngeal)	Пленчатый тонзиллит и язвы во рту наряду с шейной лимфаденопатией; типично при водном или пищевом заражении.
5. Тифоидная (Typhoidal)	Устойчивая лихорадка без органоспецифических симптомов; может возникнуть при любом пути передачи.
6. Пневмоническая (Pneumonic)	Полиморфная пневмония (наиболее тяжелая форма при типе А); включает очаговые диффузные инфильтраты, плевральный выпот, торакальную лимфаденопатию, одышку, плевральную боль; обычно приобретается воздушно-капельным путем.

В ретроспективных когортах язвенно-железистая туляремия была наиболее распространенной формой (75–85 % случаев).

Системные признаки инфекции (лихорадка, тахикардия, рвота, головная боль) часто присутствуют, но неспецифичны. Вторичные кожные проявления (сыпь, целлюлит, узловатая эритема, многоформная эритема, пятнисто-папулезные поражения) могут наблюдаться у 10–20% взрослых и до 50% детей.

Редкие проявления включают нейроинвазивные инфекции (менингит, поражения головного мозга), инфекции костей и суставов, а также эндокардит, аортит, перикардит, разрыв селезенки, гранулематозный гепатит и отомастоидит.

Осложнения включают нагноение аденопатии, бактериальные суперинфекции, абсцессы и стойкую астению.

Прогноз: текущая глобальная смертность составляет менее 1% для инфекций типа B и 2–3% для типа A, но при неадекватном лечении смертность может достигать 60% (например, при пневмонии типа А). Полное выздоровление после тяжелых форм может потребовать до 2 лет.

Рисунок 2: Туляремия. Инфографика, показывающая жизненный цикл Francisella tularensis, пути передачи человеку, а также клинические проявления, диагностику, лечение и профилактику туляремии.

3.4. Диагностика.

Клиническое подозрение остается решающим для быстрой диагностики и лечения. Диагноз лабораторно подтверждается с помощью серологии, посевов или ПЦР (полимеразной цепной реакции), которые часто используются в комбинации.

Серология (специфические IgG и IgM): может быть ложноотрицательной в первые 14 дней после появления симптомов. Рекомендуется повторное тестирование через 2–3 недели и мониторинг титра антител для подтверждения.

ПЦР: может быть выполнена на крови или любом значимом клиническом образце, в зависимости от клинических проявлений.

Культуры (посевы): положительны примерно в 50% случаев. Положительные гемокультуры более вероятны при тяжелых системных инфекциях с бактериемией F. tularensis. При подозрении на туляремию рекомендуется продолжительное инкубирование образцов в аэробных условиях.

Определение CDC:

• Подтверждающий диагноз: требует сероконверсии в образцах сыворотки, собранных с интервалом в две-три недели, или выделения F. tularensis из клинического образца.
• Вспомогательный диагноз: детекция антител к F. tularensis с помощью однократного серологического теста (рекомендуется сбор через 14 дней после начала симптомов) или обнаружение F. tularensis с помощью иммуногистохимического окрашивания, секвенирования или ПЦР.

Гистопатология: часто выявляет нейтрофильный ответ на ранних стадиях и гранулематозную реакцию на поздних стадиях, которая может напоминать туберкулоидную гранулему, хотя центральный некроз более разжижен, чем казеозный.

Радиологические данные: при пневмонической туляремии могут включать инфильтраты, субплевральные округлые консолидации, абсцессы легких и увеличение торакальных/медиастинальных лимфатических узлов. Иногда требуются дифференциальная диагностика с злокачественными новообразованиями с помощью ПЭТ/КТ или биопсии.

3.5. Профилактика и лечение.

Вакцинация: на сегодняшний день эффективных вакцин против туляремии не существует.

Профилактика:

• Контроль переносчиков и использование репеллентов при работе на открытом воздухе.
• Экологический надзор за поверхностными водами, переносчиками и грызунами.
• Хлорирование питьевой воды и контроль источников воды имеют решающее значение.
• Клинические и биологические образцы, подозрительные на туляремию, должны быть должным образом помечены для лаборатории, чтобы предотвратить случайное заражение лабораторного персонала (туляремия входит в пятерку наиболее часто встречающихся лабораторно-приобретенных инфекций). Для работы с культурами F. tularensis требуются средства биобезопасности уровня 3 (BSL-3).
• Консультирование путешественников, направляющихся в эндемичные страны (избегать контакта с дикими животными и употребления загрязненной воды/пищи).
• Уведомление о случаях заболевания человека является обязательным.

Лечение (Антибиотики):

Категория пациентов	Препараты и Режимы
Тяжелые формы или поражение ЦНС	Гентамицин 5,1 мг/кг внутривенно каждые 24 часа. Это препарат первой линии, связанный с лучшими исходами.
Менее тяжелые формы (Взрослые > 12 лет)	Фторхинолоны (например, ципрофлоксацин 750 мг перорально каждые 12 ч) или тетрациклины (например, доксициклин 100 мг перорально каждые 12 ч) в течение 14–21 дня.
Дети < 12 лет	Гентамицин 2,5 мг/кг внутривенно каждые 8–12 часов (в зависимости от тяжести) является выбором первой линии. Ципрофлоксацин и доксициклин используются как альтернативы под тщательным контролем побочных эффектов [25, 8, 17, 148–152].
Беременные женщины	Доксициклин не рекомендуется во втором и третьем триместрах, ципрофлоксацин относится к категории риска C FDA, а гентамицин — к категории D (из-за риска токсичности для плода).

Хирургическое лечение иногда требуется для лучшего контроля источника инфекции и уменьшения дискомфорта, например, для иссечения лимфатических узлов или при абсцессах, тяжелых инфекциях мягких тканей или редких локализациях (остеоартикулярные, ЦНС, эндокардит).

Постконтактная профилактика (ПКП): показана только в случае заражения через дыхательные пути.

• Взрослые и дети > 12 лет: доксициклин 100 мг перорально каждые 12 часов или хинолоны (ципрофлоксацин 400 мг перорально каждые 12 часов или левофлоксацин 500 мг перорально каждые 24 часа) в течение 14 дней.
• Дети < 12 лет: левофлоксацин 250 мг перорально каждые 24 часа в течение 14 дней.

3.6. Перспектива “Единое здоровье”.

Международный надзор за животными осуществляется через базы данных Всемирной организации по охране здоровья животных (OIE). Уведомление о новых случаях у животных регулярно происходит только в неэндемичных странах, а в эндемичных — только для некоторых видов (например, зайцев), что затрудняет мониторинг роста заболеваемости среди животных на местном уровне.

Низкий уровень осведомленности о присутствии F. tularensis в окружающей среде остается ключевым моментом в недостаточной диагностике заболевания.

Глобальное потепление меняет ареал активности переносчиков, увеличивая их количество и расширяя область их распространения, поэтому в ближайшие годы ожидается вероятное изменение эпидемиологии туляремии.

4. Заключение.

Туляремия является вновь возникающей инфекцией, вызывающей беспокойство в Северном полушарии, особенно в Европе (Швеция, Финляндия), из-за увеличения числа регистрируемых вспышек.

Заболевание требует сильного клинического подозрения и надлежащей дифференциальной диагностики, поскольку оно встречается как в специализированных, так и в неспециализированных медицинских учреждениях из-за своей полиморфной клинической картины.

Ключевыми моментами для снижения неблагоприятных исходов являются осведомленность о заболевании, быстрое многопрофильное ведение (включая хирургическое обследование) и соответствующее антибактериальное лечение. Для предотвращения вспышек необходимы стратегии контроля окружающей среды и животных.