Конспект статьи «Фосфомицина трометамол в лечении инфекций мочевыводящих путей: фокус на антимикробную чувствительность и резистентность» (Stefani S. et al. Fosfomycin Trometamol in the Management of Urinary Tract Infection: A Focus on Antimicrobial Susceptibility and Resistance. Infection and Drug Resistance 2026;19:589847).

1. Аннотация.

Общий контекст и классификация ИМП:

• Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) представляют собой распространенные бактериальные инфекции у женщин и уязвимых категорий пациентов, причем во всем мире фиксируется непрерывный рост их заболеваемости и распространенности.
• Ранее ИМП классифицировались на неосложненные и осложненные, однако современная классификация разделяет их на локализованные (т. е. цистит) и системные на основании конкретных клинических симптомов и признаков.

Роль и спектр активности фосфомицина трометамола:

• Пероральный фосфомицина трометамол выступает в качестве антибиотика первой линии для лечения локализованных ИМП.
• Препарат обладает широким спектром бактерицидной активности в отношении множества грамотрицательных и грамположительных бактерий, включая штаммы Enterobacterales, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС / ESBL).

Ограничения тестирования чувствительности и пограничные значения (breakpoints):

• Тестирование чувствительности и официальные клинические критерии интерпретации (пограничные концентрации / breakpoints) официально рекомендованы только для Escherichia coli.
• Проведение и интерпретация тестов на чувствительность осложняются существенными расхождениями в пограничных значениях минимальной подавляющей концентрации (МПК) между ключевыми комитетами:
  • CLSI: категория «чувствительный» при МПК ≤ 64 мг/л;
  • EUCAST: категория «чувствительный» при МПК ≤ 8 мг/л (в аннотации указано < 8 мг/л).

Цель обзора:

• В данном нарративном обзоре обобщены новейшие данные о динамике чувствительности и резистентности к фосфомицину в регионах как с высоким, так и с низким уровнем ресурсов, что подтверждает его роль в терапии ИМП и помогает в формировании стратегий антимикробного управления.

Ключевые показатели чувствительности уропатогенной E. coli:

• Клинические данные показывают, что изоляты E. coli, выделенные из мочи (включая БЛРС-продуцирующие штаммы), демонстрируют высокий уровень чувствительности к фосфомицину, обосновывая его широкое применение при локализованных ИМП.
• В рамках крупного исследования, охватившего 13 стран, суммарный показатель чувствительности E. coli к фосфомицину составил 96%.
• Не выявлено статистически значимых различий в чувствительности патогена между странами с высоким уровнем дохода и странами с доходом ниже среднего: средний уровень чувствительности (мин., макс.) составил 96% [95%, 97%] против 96,75% [85%, 100%] соответственно (p = 0,432).

Эпидемиологические данные по регионам:

• В общеевропейском поперечном эпидемиологическом исследовании уропатогенных изолятов E. coli уровень чувствительности к фосфомицину превышал 95% в Бельгии, Испании, Великобритании и России, в то время как в Италии данный показатель составил 91,7%.
• В развивающихся странах фосфомицин также является адекватным выбором терапии: в Индии уровень чувствительности среди изолятов E. coli находится в диапазоне от 78% до 100%, а среди БЛРС-продуцирующих E. coli — от 85,3% до 100%.
• Зафиксирована выраженная внутристрановая вариабельность показателей чувствительности, что доказывает необходимость использования локальных реальных данных (локальных антибиотикограмм) для оптимизации назначения антибиотиков и снижения рисков распространения антимикробной резистентности (АМР).

Применение у особых групп пациентов:

• Фосфомицин демонстрирует высокую эффективность и перспективность при лечении ИМП у особых категорий больных, включая педиатрических пациентов, беременных женщин, мужчин, а также пациентов с катетер-ассоциированными ИМП.

2. Введение.

• Эпидемиология и глобальное бремя ИМП:
  • Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) являются распространенной причиной обращений за первичной медико-санитарной помощью: от 50% до 60% женщин переносят как минимум один эпизод ИМП в течение жизни.
  • Согласно данным исследования Global Burden of Disease 2021, за последние 30 лет зафиксирован глобальный рост заболеваемости ИМП на 66,5%: с 2,70 миллиарда случаев в 1990 году до 4,49 миллиарда случаев в 2021 году. В 2021 году глобальная распространенность составила 8,56 миллиона случаев ИМП.
  • Бремя заболеваемости существенно различается в зависимости от возраста, пола, региона и социально-демографического индекса (SDI): наиболее высокие показатели наблюдаются среди женщин, пожилых мужчин, а также населения регионов с низким и средним уровнем SDI.
  • По прогнозам, к 2050 году ожидается дальнейший рост заболеваемости и распространенности ИМП на 43,5% и 43,7% соответственно.
• Пересмотр классификации ИМП:
  • Ранее ИМП традиционно классифицировались на неосложненные и осложненные. В актуальных руководствах Европейской ассоциации урологов (EAU) принята новая классификация: ИМП разделяются на локализованные (т. е. цистит) и системные на основании конкретных клинических симптомов и признаков.
• Этиологическая структура:
  • Большинство случаев ИМП вызываются грамотрицательными бактериями порядка Enterobacterales: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae и Proteus mirabilis.
  • На долю E. coli приходится порядка 80% всех случаев ИМП.
  • Среди грамположительных патогенов наиболее часто встречаются Enterococcus faecalis и Staphylococcus saprophyticus.
• Современные рекомендации по антимикробной терапии:
  • Обновленная панель руководства EAU 2025 года (EAU Guidelines on Urological Infections) рекомендует в качестве препаратов первой линии для эмпирической терапии локализованных ИМП у женщин пероральный фосфомицина трометамол, пивмециллинам и нитрофурантоин.
  • Назначение аминопенициллинов и фторхинолонов в качестве первой линии не рекомендуется.
  • Руководство EAU акцентирует внимание на концепции антимикробного управления для противодействия растущей угрозе антимикробной резистентности (АМР), предлагая доказательные схемы выбора, дозирования и длительности приема препаратов.
• Принципы Antimicrobial Stewardship:
  • Целью программ рационального применения антибиотиков является оптимизация клинических исходов и минимизация нежелательных последствий (токсичности, селекции вирулентных штаммов и селекции АМР) при обеспечении экономической эффективности без ущерба качеству медицинской помощи.
  • В качестве важного практического примера указано, что отказ от повторного выполнения посева мочи после успешного клинического излечения ИМП является критически важным шагом для предотвращения избыточного лечения и сдерживания АМР.
• Динамика антимикробной резистентности и ассоциированная смертность:
  • Анализ культур мочи амбулаторных пациентов в США (2011–2020 гг.) выявил статистически значимый рост доли штаммов Enterobacterales с фенотипом продукции БЛРС (ESBL), а также штаммов, нечувствительных к нитрофурантоину.
  • Глобальная смертность от ИМП, вызванных резистентными штаммами, возросла с ~260 000 ассоциированных и 64 890 непосредственно обусловленных смертей в 2019 году до ~287 200 ассоциированных и 67 467 непосредственно обусловленных смертей в 2021 году.
  • Наибольший вклад в смертность от АМР вносят E. coli и K. pneumoniae: суммарно они обусловливают около 58% всех ассоциированных и 50% непосредственно вызванных АМР летальных исходов.
  • В 2019 году фторхинолон-резистентные штаммы E. coli стали причиной наибольшего числа смертей от АМР ИМП во всем мире, за которыми следовали штаммы, устойчивые к карбапенемам и цефалоспоринам III поколения (изоляты E. coli, устойчивые к цефалоспоринам III поколения, и фторхинолон-резистентные E. coli вызвали более 6 000 смертей каждая).
• Цели обзора и методология поиска:
  • Поскольку пероральный фосфомицина трометамол входит в число рекомендованных препаратов первой линии и широко одобрен в большинстве стран мира для лечения локализованных ИМП у женщин, целью данного нарративного обзора явилось обобщение самых свежих данных по чувствительности и резистентности к фосфомицину для оптимизации клинических стратегий антибиотикотерапии.
  • Поиск литературы проводился в базе данных PubMed за последние 5 лет по ключевым словам: «fosfomycin», «susceptibility», «resistance» и «UTI» среди англоязычных публикаций.

3. Fosfomycin Trometamol (Фосфомицина трометамол)

• Характеристика и форма выпуска:
  • Пероральный фосфомицина трометамол остается высокоэффективным средством для лечения антибиотикорезистентных локализованных инфекций мочевыводящих путей (ИМП).
  • Препарат применяется в виде однократной пероральной дозы (3 г), что обеспечивает отличную приверженность пациентов к лечению (комплаентность), отличается низкой частотой побочных эффектов и обладает широким спектром бактерицидного действия против грамположительных и грамотрицательных бактерий, включая штаммы Enterobacterales, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС).

Таблица 1. Рекомендованные схемы первой линии антимикробной терапии у женщин с локализованными инфекциями мочевыводящих путей (т. е. циститом) (Воспроизведено с разрешения EAU Guidelines on Urological Infections 2025)

Антимикробный препарат	Суточная доза	Длительность терапии
Фосфомицина трометамол	3 г однократно	1 день
Нитрофурантоин макрокристаллический	50–100 мг 4 раза в сутки	5 дней
Нитрофурантоин моногидрат/макрокристаллы	100 мг 2 раза в сутки	5 дней
Нитрофурантоин микрокристаллический с пролонгированным высвобождением	100 мг 2 раза в сутки	5 дней
Пивмециллинам	400 мг 3 раза в сутки	3–5 дней

• Механизм действия:
  • Фосфомицин подавляет ключевой начальный этап биосинтеза клеточной стенки бактерий путем необратимого связывания и инактивации фермента UDP-N-ацетилглюкозамин-энолпирувилтрансферазы (MurA).
  • Фермент MurA катализирует образование UDP-N-ацетилглюкозамин-энолпирувата из фосфоенолпирувата (ФЕП) и UDP-N-ацетилглюкозамина на первом этапе синтеза пептидогликана — основного структурного компонента бактериальной клеточной стенки.
• Методы тестирования чувствительности и пограничные значения:
  • Стандартным референсным методом определения клинических критериев чувствительности к фосфомицину является разведение в агаре с добавлением глюкозо-6-фосфата (25 мг/л).
  • Интерпретация результатов тестирования осложняется существенным дискордансом (расхождением) пограничных значений минимальной подавляющей концентрации (МПК) между ведущими комитетами для неосложненных ИМП, вызванных E. coli:
    • CLSI (M100, 2022): чувствительный (S) ≤ 64 мг/л, промежуточный (I) = 128 мг/л, резистентный (R) ≥ 256$ мг/л.
    • EUCAST (v15.0, 2025): чувствительный (S) ≤ 8 мг/л, резистентный (R) > 8 мг/л.
  • Проведение тестов на чувствительность и официальные пограничные концентрации рекомендованы строго только для E. coli; для других уропатогенов официальные клинические критерии интерпретации отсутствуют.
• Данные исследования CANWARD (2007–2020 гг.) и уровни МПК90:
  • Многолетнее исследование активностей in vitro выявило, что показатель МПК90 фосфомицина для уропатогенных изолятов E. coli и БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli составляет 4 мг/л.
  • Для других возбудителей (K. pneumoniae, E. faecalis и P. mirabilis) МПК90 составила ≥ 64 мг/л, в связи с чем экстраполяция критериев CLSI и EUCAST на нецелевые патогены не рекомендована.
  • Разница между порогами CLSI (≤ 64 мг/л) и EUCAST ≤  8 мг/л) оказывает минимальное влияние на итоговую долю чувствительных изолятов E. coli, поскольку менее 5% проанализированных штаммов имели МПК > 8 мг/л. Значение МПК 4 мг/л является типичным для чувствительных штаммов E. coli.
• Механизмы резистентности к фосфомицину:
  • Врожденная устойчивость: обусловлена мутациями в активном центре гена MurA (снижающими сродство фосфомицина) или наличием альтернативных путей рециклинга пептидогликана без участия MurA.
  • Приобретенная устойчивость: возникает в результате мутаций в генах мембранных транспортеров (препятствующих проникновению антибиотика в клетку), приобретения плазмидных генов инактивации фосфомицина или заменой аминокислот в активном центре MurA.
  • Несмотря на быструю селекцию резистентности in vitro, в условиях in vivo устойчивость развивается значительно реже.
• Роль фермента и гена fosA:
  • Ген fosA кодирует глутатион-S-трансферазу (фермент FosA), которая химически модифицирует и инактивирует фосфомицин.
  • Ген fosA часто входит в состав мобильных генетических элементов (плазмид), что ускоряет его горизонтальное распространение.
  • Хромосомные гомологи fosA широко распространены у ряда грамотрицательных бактерий: Providencia stuartii (выявлены у 100% изученных геномов), Klebsiella pneumoniae (99,7%), Serratia marcescens (99,7%), Pseudomonas aeruginosa (98,8%), Enterobacter aerogenes (98,8%) и Klebsiella oxytoca (96,6%).
  • Напротив, у E. coli ген fosA встречается крайне редко — лишь у 4,6% штаммов.
  • У штаммов E. coli гены fosA обычно локализованы на плазмидах и приобретаются от видов Klebsiella spp.
  • Описан случай передачи плазмидного кластера fosA in vivo от комменсальной Klebsiella variicola к E. coli в желудочно-кишечном тракте, что привело к 8-кратному росту МПК фосфомицина (с 2 до 1024 мг/л).
  • Присутствие fosA не всегда напрямую коррелирует с высокими МПК (например, у K. variicola с хромосомным fosA отмечались МПК ≤ 32 мг/л), что указывает на зависимость фенотипической экспрессии резистентности от вида бактерии-хозяина.
  • Плазмиды, несущие fosA, часто содержат гены БЛРС или карбапенемаз, способствуя распространению полирезистентных (MDR) штаммов. В связи с этим подчеркивается необходимость рационального использования фосфомицина для сохранения его клинической эффективности.

4. Клинические и эпидемиологические исследования.

• Контекст и значение исследований чувствительности:
  • На фоне глобального роста устойчивости уропатогенов (в особенности E. coli) к аминопенициллинам, цефалоспоринам III поколения, карбапенемам и фторхинолонам, данные крупномасштабных исследований демонстрируют сохранение высокого уровня чувствительности изолятов E. coli (включая БЛРС-продуцирующие штаммы) к фосфомицину, обосновывая его широкое применение при локализованных ИМП.

Таблица 2. Зарегистрированные проценты чувствительности к фосфомицину в бактериях, выделенных при инфекциях мочевыводящих путей, по странам

Страна	E. coli	БЛРС-продуцирующие E. coli	Klebsiella pneumoniae / Klebsiella spp.	БЛРС-продуцирующие Klebsiella pneumoniae	Pseudomonas aeruginosa / Pseudomonas spp.	Proteus mirabilis / Proteus spp.	Комплекс Enterobacter cloacae / Enterobacter spp.	Citrobacter spp.	Enterococcus faecalis	Staphylococcus aureus
Канада	99,2 ^a , 95,8 ^b	96,7 ^a , 95,2 ^b	90,1 ^a , 12,5 ^b	80,0 ^a , 16,0 ^b	52,1 ^a , 4,3 ^b	87,2 ^a , 70,7 ^b	69,3 ^a , 26,1 ^b	96,7 ^b	88,4 ^a , 0,6 ^b	98,9 ^a , 74,5 ^b
США	95,9	96,1	38,1	36,5	–	–	–	–	97,9	–
Австралия	100	–	92^c	–	–	–	–	–	–	–
Боливия	96,3	86,0	–	–	–	–	–	–	–	–
Перу	–	85,9	–	–	–	–	–	–	–	–
Россия	98,1	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Великобритания	97,0; 97,1	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Германия	98,9; 99,4–99,2	97,2	87,5	–	–	88,2	80,6	98,0	–	–
Бельгия	98,1	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Италия	91,7	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Испания	95,4–97,3; 95,4	95,7–96,8	76,1–89,0	68,9–74,9	–	–	–	–	–	–
Франция	98,9	–	82,1	–	–	92,4	85,2	–	–	–
Португалия	99,5	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Румыния	96,5; 99,7^d	–	45,0^d	–	–	83,3^d	–	–	90,2	–
Украина	82,0	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Оман	95,0–100; 100	89,0	–	–	–	–	–	–	–	–
Египет	100	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Бенин	95,0	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Камерун	–	100	–	100	–	–	–	–	–	–
Пакистан	96,0 (85–100)	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Индия	78,0; 88,7; 89,5; 95,7; 95,8; 97,0 (91–100); 97,2; 98,0; 98,5; 100	85,3; 96,0; 96,0; 98,1; 100	80,9; 89,0 (80–98); 89,7; 91,3	67,4; 90,9	83,3	–	–	–	–	–
Шри-Ланка	100	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Мальдивы	99,0	–	–	–	–	–	–	–	–	–
Республика Корея	96,8	97,2^d	–	100^d	–	–	–	–	–	–

Примечания к таблице 2: a — пограничный критерий чувствительности CLSI ≤ 64 мг/л; b — пограничный критерий чувствительности EUCAST ≤ 8 мг/л; c — за отсутствием официальных пограничных значений для K. pneumoniae интерпретация проводилась по критериям CLSI для E. coli; d — данные у детей в возрасте от 1 до 18 лет.

• Результаты международных эпидемиологических исследований:
  • Исследование SURF (Surveillance of Susceptibility and Resistance to Fosfomycin):
    • Общеевропейское поперечное исследование амбулаторных женщин с ИМП нижних отделов (апрель — ноябрь 2019 г.).
    • Объем выборки: 2 848 клинических образцов мочи.
    • Выделенные патогены: E. coli (72,5%), Klebsiella spp. (9,7%), Enterococcus spp. (4,7%) и Proteus spp. (3,6%).
    • Общий уровень чувствительности E. coli к фосфомицину составил 96,4%, причем высокая активность сохранялась у 92,0% цефподоксим-резистентных штаммов E. coli (косвенно классифицированных как продуценты БЛРС или AmpC).
    • По странам уровень чувствительности E. coli превышал 95% в Бельгии, Испании, Великобритании и России, составив в Италии 91,7%.
  • Данные Национального военно-медицинского центра Уолтера Рида (Бетесда, Мэриленд, США):
    • Выявлены высокие показатели чувствительности к фосфомицину среди БЛРС-продуцирующих и не-БЛРС изолятов E.coli, а также E.faecalis, при низкой чувствительности штаммов K.pneumoniae.
  • Глобальное исследование эмпирического выбора (37 центров в 13 странах):
    • Охватило регионы Азии (включая Ближний Восток и Индийский субконтинент), Африки, Европы и Северной Америки.
    • Суммарный показатель чувствительности уропатогенной E. coli составил 96%.
    • Продемонстрирована равная эффективность в странах с высоким уровнем дохода и доходом ниже среднего: средние показатели чувствительности (мин., макс.) составили 96% [95%, 97%] и 96,75% [85%, 100%] соответственно ( p = 0,432 ).
    • Отмечена внутристрановая вариабельность показателей в Индии и Пакистане, обосновывающая необходимость учета локальной эпидемиологии.
• Региональные данные европейских стран и Северной Америки:
  • Германия: Национальное исследование у женщин с внебольничными ИМП выявило крайне низкий уровень резистентности E. coli к фосфомицину (0,6%–0,8%); при не рецидивирующих ИМП показатель варьировал от 0% на Северо-Востоке до 2,2% на Юго-Востоке страны.
  • Великобритания и Украина: Чувствительность изолятов E. coli при внебольничных ИМП составила 97% и 82% соответственно.
  • Канада (исследование CANWARD): Чувствительность всех изолятов E. coli из мочи составила 99,2% (по CLSI) и 95,8% (по EUCAST); для БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli — 96,7% (CLSI) и 95,2% (EUCAST).
  • Австралия (2021 г.): Продемонстрирована 100% чувствительность полирезистентных (MDR) E. coli и 92% чувствительность MDR K. pneumoniae, выделенных у стационарных больных в Новом Южном Уэльсе.
  • Республика Корея: У взрослых с локализованным циститом чувствительность E. coli составила 96,8%. В педиатрической популяции (менее 18 лет) чувствительность БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli составила 97,2% (МПК90 = 2 мг/л), а БЛРС-продуцирующих K. pneumoniae — 100% (МПК90 = 32 мг/л). Отмечено достоверное снижение чувствительности изолятов в педиатрических ОИТ по сравнению с общими отделениями (81,8% против 99,0%, p = 0,027).
  • Испания (Мадрид): БЛРС-продуцирующие штаммы E. coli за период 2017–2022 гг. демонстрировали статистически значимо меньшую чувствительность к фосфомицину по сравнению с не-БЛРС изолятами.
  • Румыния: В Бухаресте (2022–2023 гг., 524 пациентки с ИМП) наиболее частыми возбудителями были E. coli (55,3%) и Enterococcus spp. (15,6%), с уровнем чувствительности к фосфомицину 96,5% и 90,2% соответственно. В округе Арад у детей (1–18 лет) чувствительность составила 99,7% для E. coli и 83,3% для P. mirabilis, но лишь 45% для K. pneumoniae, что требует осторожности при эмпирическом назначении детям.
  • Франция: Анализ 134 162 изолятов Enterobacterales показал общую резистентность к фосфомицину на уровне 4,4%. Наименьшая устойчивость отмечена у E. coli (1,1%), наибольшая — у K. pneumoniae (17,9%) и Enterobacter cloacae complex (14,8%).
• Применение у особых парциальных групп пациентов:
  • Катетер-ассоциированные ИМП (CAUTI): В европейском многоцентровом ретроспективном исследовании 35 сложных пациентов с CAUTI (E. coli — 65,7%, Enterococcus spp. — 25,7%, Klebsiella spp. — 8,6%; 48,5% БЛРС-штаммов) пероральный фосфомицина трометамол продемонстрировал высокую эффективность: 100% эрадикация достигнута у всех пациентов с БЛРС-штаммами, и лишь у 4 больных зафиксирована неэффективность терапии.
  • Осложненные ИМП (Оман, 2022–2023 гг.): В исследовании осложненных ИМП (включавших беременных, мужчин, детей, пациентов с катетерами, заболеваниями почек, иммуносупрессией или анатомическими аномалиями) чувствительность составила 100% для E. coli (n = 330) и 89% для K. pneumoniae (n = 134).

5. Фосфомицин в развивающихся странах.

• Роль и общая обоснованность применения:
  • Фосфомицин является целесообразным и эффективным вариантом эмпирической и этиотропной терапии ИМП в развивающихся странах (в частности, в Индии и странах Южной Америки).
  • Проспективные и ретроспективные исследования подтверждают его высокую бактерицидную активность против изолятов Escherichia coli, включая штаммы с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС / ESBL).
• Сводные показатели чувствительности в Индии и локальная вариабельность:
  • В исследованиях, проведенных в Индии, зафиксированы следующие интервалы показателей чувствительности уропатогенных штаммов к фосфомицину:
    • Изоляты E. coli: от 78% до 100%;
    • БЛРС-продуцирующие изоляты E. coli: от 85,3% до 100%;
    • Изоляты Klebsiella pneumoniae: от 80% до 98%;
    • БЛРС-продуцирующие изоляты K. pneumoniae: от 67,4% до 90,9%.
  • Авторы подчеркивают, что существенная внутристрановая вариабельность показателей делает учет данных локального микробиологического мониторинга (локальных антибиотикограмм) ключевым условием для оптимизации назначения антибиотиков и сдерживания антимикробной резистентности (АМР).
• Данные многоцентровых и региональных исследований в Индии:
  • Проспективное исследование в 4 географических регионах Индии (Север — Нью-Дели, Юг — Бангалор, Восток — Бхубанешвар, Запад — Джодхпур; 250 внебольничных уропатогенов):
    • E. coli выступала основным возбудителем (n = 170, 68,3%), причем 52,8% изолятов продуцировали БЛРС; вторым по частоте патогеном была K. pneumoniae (n = 44, 17,7%).
    • Среди всех грамотрицательных уропатогенов 51,8% были устойчивы к ампициллину, однако ни один изолят не проявил резистентности к фосфомицину (0% резистентности), что обосновывает его статус первой линии.
    • При цистите, вызванном K. pneumoniae (по данным 5 индийских центров), суммарная чувствительность к фосфомицину составила 89% (диапазон 80%–98%, по критериям CLSI для мочи).
    • Выявлены достоверные географические различия: уровень чувствительности K. pneumoniae был статистически значимо выше в Южной Индии по сравнению с Северной Индией (p < 0,05).
  • Исследование в Агре (Уттар-Прадеш, Медицинский колледж им. С. Н. Найду, апр. – дек. 2022 г.):
    • Среди 401 изолята E. coli (48% MDR и 62% БЛРС-продуцентов) чувствительность к фосфомицину составила 95,8% в целом, 92% — в группе MDR-штаммов и 96% — среди БЛРС-продуцентов.
    • В отдельном исследовании в госпитале третичного звена чувствительность БЛРС-продуцирующих грамотрицательных палочек была достоверно выше у E. coli, чем у K. pneumoniae (85,3% против 67,4%, p = 0,008).
  • Исследование в Западной Бенгалии (июль 2023 г. – июнь 2024 г., 181 грамотрицательный изолят):
    • В структуре возбудителей преобладали E. coli (60,2%), Klebsiella spp. (26,0%) и Pseudomonas spp. (9,9%).
    • Чувствительность к фосфомицину составила 78,0% для E. coli, 80,9% для Klebsiella spp. и 83,3% для Pseudomonas spp..
    • Выявлена четкая возрастная зависимость резистентности: устойчивость к фосфомицину достигала 40% у пациентов старше 60 лет по сравнению с 7,7% у лиц в возрасте 13–20 лет, что связывается с более высокой частотой госпитализаций и предварительной антибиотикотерапии у пожилых людей.
  • Исследование в Пенджабе (дек. 2022 г. – май 2023 г., 509 уропатогенов):
    • Во всех группах грамположительных и грамотрицательных бактерий чувствительность к фосфомицину превышала 93%.
    • Чувствительность составила 95,9% у БЛРС-продуцентов (включая 98,1% для БЛРС-E. coli [106/108] и 90,9% для БЛРС-K. pneumoniae [50/55]), 86,3% у продуцентов металло-бета-лактамаз (MBL) и 85,9% у полирезистентных (MDR) штаммов.
  • Исследование супербактерий в Лакхнау (334 полирезистентных изолята: MDR, XDR и PDR):
    • Структура: E. coli (37,1%, n = 124), K. pneumoniae (34,4%, n = 115), P. aeruginosa (21,9%, n = 73).
    • Общий уровень чувствительности к фосфомицину составил 79,6% (по критериям CLSI): 88,7% для E. coli, 91,3% для K. pneumoniae и 58,0% для P. aeruginosa.
    • В штате Харьяна чувствительность MDR-изолятов E. coli (n = 71) составила 97,2%.
• Данные по другим странам Южной и Центральной Азии:
  • Пакистан: чувствительность уропатогенных изолятов E. coli находилась в диапазоне от 85% до 100%.
  • Мальдивы: чувствительность E. coli достигла 99%.
  • Шри-Ланка: фосфомицин в настоящее время официально не зарегистрирован/не имеет утвержденных показаний для лечения ИМП; однако исследование in vitro выявило 100% чувствительность среди 101 изолята E. coli, что свидетельствует о высоком потенциале его внедрения в условиях высокой резистентности к другим антибиотикам.
• Данные по странам Южной Америки:
  • Боливия (Боливийский Чако, 372 случая внебольничных ИМП): зафиксированы низкие показатели резистентности E. coli к фосфомицину, несмотря на наличие фенотипа MDR у 95,3% всех выделенных штаммов. При этом CTX-M-положительные штаммы E. coli проявляли достоверно более высокую устойчивость к фосфомицину, чем CTX-M-отрицательные (чувствительность 86,0% против 97,5% соответственно, p = 0,0003).
  • Перу (Куско, государственная больница, 99 БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli): устойчивость к фосфомицину составила всего 14,1% (чувствительность 85,9%), в то время как резистентность к ципрофлоксацину и триметоприму/сульфаметоксазолу превышала 80%.
• Данные по Ближнему Востоку и Африке:
  • Бенин, Оман и Египет: от 95% до 100% уропатогенных изолятов E. coli при локализованных ИМП были чувствительны к фосфомицину.
  • Камерун (Гаруа, ретроспективное исследование MDR Enterobacterales): зафиксирована 100% чувствительность к фосфомицину среди всех БЛРС-продуцирующих уропатогенных штаммов E. coli, K. pneumoniae и Enterobacter aerogenes.

6. Динамика показателей резистентности к фосфомицину во времени.

• Общие тенденции изменений устойчивости во времени:
  • В большинстве опубликованных исследований не зафиксировано статистически значимых изменений показателей резистентности уропатогенов к фосфомицину с течением времени, хотя временные интервалы наблюдений в большинстве работ оставались относительно короткими.
• Данные отдельных долгосрочных и региональных исследований:
  • Гранада, Испания (2016–2021 гг.): не выявлено достоверных изменений в чувствительности к фосфомицину среди изолятов Escherichia coli и Klebsiella pneumoniae, выделенных из образцов мочи амбулаторных и стационарных пациентов.
  • Дели, Индия (амбулаторный сектор госпиталя третичной медицинской помощи): в период после пандемии COVID-19 отмечено некоторое снижение резистентности к фосфомицину по сравнению с доковидным периодом (без достижения уровня статистической значимости); при этом профиль антимикробной резистентности фосфомицина среди Enterobacterales и грамположительных микроорганизмов оставался стабильным на протяжении обоих периодов наблюдения.
  • Саутгемптон, Англия (Университетская больница Саутгемптона, 9-летний ретроспективный анализ): при исследовании трендов резистентности грамотрицательных бактерий на выборке, превышающей 650 000 посевов мочи, не обнаружено статистически значимых изменений частоты устойчивости к фосфомицину (15,50% в 2014 г. против 13,65% в 2022 г., p = 0,577).
  • Германия (ретроспективный анализ 201 152 образцов мочи, янв. 2016 – июнь 2021 гг.): напротив, зафиксировано статистически значимое снижение показателя резистентности к фосфомицину на 1,2% — с 5,4% до 4,2% (p < 0,001).
• Потребность в дальнейших исследованиях:
  • Авторы подчеркивают необходимость проведения дополнительных лонгитюдных исследований на протяженных временных отрезках для объективного картирования динамики резистентности к фосфомицину в глобальном масштабе.

7. Заключение

• Основной клинический вывод и место в терапевтической практике:
  • Однократная пероральная доза фосфомицина трометамола (3 г) является высокоэффективным и жизнеспособным вариантом первой линии для эмпирического лечения внебольничных локализованных инфекций мочевыводящих путей (ИМП) у женщин в глобальном масштабе.
  • Данный подход полностью согласуется с актуальными рекомендациями Европейской ассоциации урологов (EAU) 2025 года.
  • Высокая клиническая и бактериологическая эффективность фосфомицина подтверждается данными как проспективных, так и ретроспективных исследований.
  • Препарат сохраняет стабильно высокую активность против ключевых уропатогенов, включая изоляты Escherichia coli с множественной лекарственной устойчивостью (MDR) и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС / ESBL).
• Существующие диагностические и лабораторные ограничения:
  • Клиницистам необходимо учитывать дискордантность (существенные расхождения) критериев интерпретации чувствительности между ведущими профильными комитетами:
    • CLSI: пограничное значение чувствительности ≤ 64 мг/л;
    • EUCAST: пограничное значение чувствительности ≤ 8 мг/л.
  • Серьезной практической проблемой остается отсутствие официальных пограничных концентраций (breakpoints) и утвержденных критериев интерпретации для патогенов, отличных от E. coli (в частности, для Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Enterococcus faecalis и др.), что затрудняет принятие оптимальных клинических решений. Разработка официальных критериев для K. pneumoniae и других уропатогенов является одной из главных приоритетных задач для научного сообщества.
• Необходимость эпидемиологического мониторинга и использования локальных данных:
  • Несмотря на то, что уровень чувствительности E. coli к фосфомицину превышает 95% во многих странах с высоким уровнем дохода, в регионах с ограниченными ресурсами фиксируются показатели чувствительности до 78% (в отдельных штатах Индии) и 86% для БЛРС-продуцирующих штаммов E. coli в Боливии и Перу.
  • Выраженная внутристрановая и межрегиональная вариабельность показателей подчеркивает критическую важность постоянного локального надзора за антимикробной резистентностью (АМР) и регулярного обновления локальных антибиотикограмм для оптимизации назначения препаратов.
• Принципы стратегии рационального использования антибиотиков:
  • В эпоху эскалации глобальной АМР сохранение высокой чувствительности к фосфомицину требует строгого соблюдения программ рационального использования антибактериальных препаратов.
• Перспективы применения у особых категорий пациентов:
  • Фосфомицина трометамол демонстрирует высокий потенциал и перспективность при лечении локализованных и осложненных ИМП у уязвимых групп больных:
    • Пациенты с катетер-ассоциированными ИМП (CAUTI);
    • Беременные женщины;
    • Мужчины с ИМП;
    • Педиатрическая популяция.
• Приоритеты будущих исследований:
  • Требуется проведение долгосрочных международных лонгитюдных исследований на протяженных временных отрезках для объективного отслеживания глобальных трендов резистентности к фосфомицину во времени.
  • Приоритетной клинической задачей остается официальное установление и стандартизация пограничных значений МПК для Klebsiella pneumoniae и других не-E. coli уропатогенов для повышения точности диагностики и качества медицинской помощи.