Конспект статьи «Лептоспироз — клинический обзор и актуальные данные по терапии» (Lee N. et al. Leptospirosis—clinical review and updates on therapeutics. Lancet Infect Dis 2026).

Лептоспироз представляет собой зоонозное бактериальное заболевание, распространенное во всем мире, которое вызывается бактериями рода Leptospira spp.

Бремя заболеваемости и смертности от этой инфекции наиболее велико в тропических странах с низким и средним уровнем дохода. В этих регионах частые стихийные бедствия и слабо развитая инфраструктура провоцируют вспышки заболевания, которые непропорционально сильно затрагивают наиболее уязвимые (маргинализированные) слои населения.

Авторы подчеркивают, что лептоспироз является распространенной, но часто упускаемой из виду причиной острой недифференцированной лихорадки. Этому пренебрежению заболеванием способствуют несколько ключевых факторов:

• Ограниченные возможности диагностики.
• Недостаток надежных доказательств эффективности существующих методов лечения.
• Отсутствие скоординированной политики в области глобального здравоохранения.

Для постановки диагноза требуются высокая клиническая настороженность и своевременное проведение тестирования, хотя доступность и точность имеющихся на сегодняшний день диагностических инструментов остаются ограниченными.

Рекомендации по назначению антимикробной терапии носят условный характер и должны опираться на конкретный клинический контекст. Строго обязательным условием успешного ведения пациентов является мониторинг органоспецифических осложнений, а также раннее начало поддерживающей терапии для пораженных органов. На сегодняшний день доказательная база, обосновывающая текущие методы лечения, остается слабой; она подорвана методологической противоречивостью проведенных исследований и низким уровнем финансирования данной области.

Настоящий современный  обзор, посвященный клиническому ведению лептоспироза, предназначен для врачей общей практики, инфекционистов и специалистов в области общественного здравоохранения. В документе всесторонне обобщены существующие пробелы в доказательной базе с целью определения направлений для будущих исследований и совершенствования терапевтических стратегий.

2. Ключевые положения.

В данном разделе авторы выделяют шесть главных тезисов, определяющих текущее понимание проблемы лептоспироза и подходы к его ведению:

• Глобальное бремя и клиника. Лептоспироз является наиболее распространенным бактериальным зоонозным заболеванием во всем мире: ежегодно регистрируется более 1 миллиона подтвержденных случаев и почти 60 000 смертей. Клиническая картина заболевания крайне вариабельна и может варьировать от бессимптомной инфекции и легкого гриппоподобного состояния до недостаточности одного органа или развития тяжелой полиорганной недостаточности.
• Сложности диагностики. Постановка точного диагноза по-прежнему остается сложной задачей из-за существенных ограничений в эффективности существующих тестов и их доступности на местах. В связи с этим медицинские работники должны сохранять высокую степень клинической настороженности при наличии у пациента соответствующих эпидемиологических факторов риска.
• Антибактериальная терапия и профилактика. Рекомендации по применению антибиотиков носят условный характер, что обусловлено низкой степенью достоверности и неоднозначностью результатов текущих клинических испытаний. Решение о назначении антибиотиков должно базироваться на тяжести заболевания и клиническом контексте, при этом использование антибиотиков в качестве профилактики следует строго ограничить определенными сценариями высокого риска. Врачам также необходимо тщательно следить за возможным развитием реакции Яриша-Герксгеймера.
• Применение стероидов. Терапия стероидными препаратами должна рассматриваться только для отдельных (специфических) клинических сценариев и проводиться исключительно в опытных медицинских центрах. Такая рекомендация прямо отражает ограниченность и недостаточную убедительность данных текущих клинических испытаний, поддерживающих использование иммуносупрессии.
• Органоподдерживающая терапия. Тщательный мониторинг на предмет развития органоспецифических осложнений и своевременное (раннее) расширение комплексной органоподдерживающей терапии являются одними из самых надежных методов ведения пациентов. Тем не менее, для точного определения оптимальных методов и сроков начала оказания такой поддержки требуются дополнительные научные исследования.
• Приоритеты будущих исследований. Необходимо повысить приоритетность лептоспироза в глобальной повестке здравоохранения для устранения существующих пробелов в доказательной медицине. Будущие клинические исследования должны быть сфокусированы на проведении строгих многоцентровых клинических испытаний, обновлении оценок глобального бремени этой болезни, а также на разработке лучших и более быстрых диагностических инструментов.

Введение.

Историческая справка:

• Лептоспироз у человека представляет собой зоонозную спирохетозную инфекцию, вызываемую бактериями рода Leptospira.
• Впервые заболевание было описано Адольфом Вейлем (Adolf Weil) в 1886 году как острое лихорадочное состояние, сопровождающееся желтухой, гепатоспленомегалией, нефритическим синдромом и проявлениями со стороны центральной нервной системы.
• В 1915 году Рёкичи Инада (Ryokichi Inada) и Ютака Идо (Yutaka Ido) первыми идентифицировали лептоспир как возбудителя болезни Вейля у японских шахтеров.

Классификация и таксономия возбудителя:

• Историческая классификация. Изначально виды лептоспир разделяли по степени вирулентности на патогенные (Leptospira interrogans sensu lato) и сапрофитные (Leptospira biflexa sensu lato).
• Серологическая классификация. На сегодняшний день патогенные лептоспиры серологически разделены примерно на 300 сероваров в рамках 24 серогрупп. Разнообразие сероваров зависит от антигенной экспрессии липополисахаридов (ЛПС), которая варьируется в зависимости от географии, инфицированного хозяина и животного резервуара.
• Современная генетическая классификация. С развитием молекулярной филогенетики (на основе 16S рРНК) лептоспиры были переклассифицированы и разделены на патогенные, промежуточные и сапрофитные. Полногеномный анализ, основанный на средней нуклеотидной идентичности (average nucleotide identity), еще больше детализировал эту систему, выделив четыре субклады:
  1. Патогенная (P1): наиболее тесно связана с тяжелыми инфекциями у людей.
  2. Промежуточная (P2).
  3. Сапрофитная 1 (S1).
  4. Сапрофитная 2 (S2).
• В настоящее время задокументировано не менее 75 различных видов лептоспир.

Микробиология и факторы патогенности:

• Лептоспиры — это облигатные грамотрицательные аэробы тонкой спиралевидной (геликоидальной) формы, длиной 6–20 мкм, с крючкообразными концами, придающими им характерный вид «вопросительного знака».
• Наличие эндофлагелл (внутренних жгутиков) обеспечивает им высокую подвижность, позволяя бактериям перемещаться штопорообразными движениями через кровоток и проникать сквозь тканевые барьеры.
• Важную роль в инвазии и прикреплении к клеткам хозяина (адгезии к белкам внеклеточного матрикса) играют поверхностные белки патогенных лептоспир: липопротеин LipL32 и лептоспирозные иммуноглобулиноподобные белки Lig. В исследованиях in vivo на хомяках было показано, что мутанты с нокаутированным геном LigA/LigB вызывают бессимптомную хроническую инфекцию, тогда как мутанты с нокаутом LipL32, напротив, вызывают тяжелые клинические симптомы, что, возможно, связано с изменением клеточного протеома.

Иммунный ответ и патогенез воспаления:

• Распознавание инфекции. При инфицировании человека консервативные молекулярные паттерны лептоспир распознаются паттерн-распознающими рецепторами (PRRs) хозяина, запускающими врожденный иммунный ответ. К ним относятся Toll-подобные рецепторы: TLR-4 (реагирует на ЛПС) и TLR-2 (реагирует на липопротеины).
• Уклонение от иммунитета. В отличие от ЛПС других грамотрицательных бактерий, ЛПС лептоспир in vitro способен избегать активации TLR-4 в клетках человека, но распознается TLR-2. Авторы предполагают, что такая неполная иммунная активация может способствовать успешному укоренению инфекции.
• Гуморальный ответ. Направлен преимущественно против ЛПС лептоспир. Около 75% пациентов с тяжелым течением заболевания демонстрируют значительное повышение уровня анти-ЛПС IgG (по сравнению лишь с 29% у пациентов с легкой формой).
• Животные модели. У мышей (хронических носителей) врожденный ответ возникает рано и строго регулируется, быстро сменяясь мощным противовоспалительным процессом. У восприимчивых животных (хомяков) наблюдается обратная картина — задержанная и неконтролируемая выработка цитокинов.
• «Цитокиновый шторм» у людей. У госпитализированных пациентов с тяжелым лептоспирозом регистрируется иммунная дисрегуляция в виде «цитокинового шторма». Происходит выброс как провоспалительных (IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, IL-17A и TNF-α), так и противовоспалительных (IL-4 и IL-10) цитокинов. Более высокие уровни циркулирующих IL-6 и IL-10 достоверно связаны с повышенной смертностью.
• Итог. Подобная иммунная дисрегуляция облегчает пролиферацию лептоспир и их накопление в органах, а последующее системное воспаление приводит к повреждению тканей, дисфункции органов и, в итоге, к смерти пациента.

Эпидемиология.

Глобальное бремя заболевания. Лептоспироз является ведущей причиной зоонозных инфекций во всем мире. По оценкам, ежегодно в мире регистрируется 1,03 миллиона новых случаев заболевания и 58 900 смертей. Ежегодно из-за лептоспироза теряется почти 3 миллиона лет жизни, скорректированных по нетрудоспособности (DALY). Несмотря на то, что это бремя заболеваемости, смертности и DALY значительно превышает аналогичные показатели многих заболеваний, официально классифицированных Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как забытые тропические болезни (NTDs), лептоспироз по-прежнему остается без должного внимания в вопросах финансирования исследований и официального признания его статуса как NTD.

Таблица 1. Бремя годовой заболеваемости, смертности и DALY лептоспироза и других забытых тропических болезней,

Заболевание	Годовая заболеваемость (случаи)	Смерти	DALYs
Leptospirosis (2015)	1 000 000	58 900	2 900 000
Lymphatic filariasis (Лимфатический филяриоз)	—	—	1 494 521
Rabies (Бешенство)	16 554	15 811	870 910
Dengue (Денге)	37 481 882	52 678	3 015 760
Schistosomiasis (Шистосомоз)	—	13 467	2 071 442
Leishmaniasis (Лейшманиоз)	1 168 991	4 627	1 086 881

(Примечание: Все оценки предоставлены Институтом показателей и оценки здоровья (IHME) и актуальны на 2023 год, если не указано иное)

Механизм передачи и резервуары инфекции. Инфицирование человека происходит при прямом контакте кожи или слизистых оболочек с почвой или водными источниками, загрязненными мочой инфицированных животных-резервуаров. Грызуны являются наиболее широко распространенными хозяевами, поддерживающими инфекцию; за ними следуют домашние и сельскохозяйственные животные. Лептоспиры способны длительное время колонизировать проксимальные почечные канальцы у видов-носителей, что приводит к хроническому бессимптомному выделению бактерий во внешнюю среду. Передача инфекции от человека к человеку регистрируется крайне редко.

Экология, выживание возбудителя и группы риска. Частота и характер заболеваемости лептоспирозом определяются сложными взаимосвязями между внешней средой, поведением человека и животными-резервуарами. Лептоспиры способны выживать в окружающей среде в течение длительного времени, особенно в заболоченных почвах; при этом наводнения способствуют широкому рассеиванию бактерий. Точные механизмы выживания микроорганизмов изучены недостаточно, но, вероятно, они включают способность лептоспир образовывать биопленки. Взрослые люди и мужчины подвержены большему риску заражения по сравнению с детьми и женщинами. Эта разница отчасти объясняется профессиональными и рекреационными факторами риска:

• Профессиональные риски: повышенному риску инфицирования подвергаются сельскохозяйственные рабочие, военнослужащие и работники санитарных служб.
• Рекреационные риски: занятия водными видами спорта, рыбалка и участие в экстремальных марафонах также ассоциированы с повышенной вероятностью заражения.

Влияние климата, стихийных бедствий и социальных факторов. Заболевание распространено по всему миру, однако растущее число и масштаб стихийных бедствий провоцируют более крупные и частые вспышки лептоспироза.

• Тропики и наводнения. Лептоспироз наиболее часто встречается в тропических и субтропических регионах с высоким уровнем осадков, особенно в островных и низменных странах, подверженных высокому риску наводнений при экстремальных погодных явлениях. Экологическое исследование на Филиппинах показало, что пик заболеваемости приходится примерно на вторую неделю после сильных дождей и масштабных наводнений. Аналогичный рост заболеваемости после наводнений был зарегистрирован и в других географически разнообразных тропических регионах.
• Умеренный климат. В умеренных широтах передача инфекции чаще происходит в результате профессионального или рекреационного воздействия (например, описана вспышка среди участников триатлона и местных жителей в Иллинойсе, США, после контакта с водой озера Спрингфилд).
• Зоны конфликтов. Вспышки лептоспироза могут происходить в зонах военных конфликтов, так как разрушение физической инфраструктуры увеличивает вероятность контакта с загрязненными источниками. Например, в Украине после разрушения Каховской плотины в 2023 году, повлекшего за собой масштабные наводнения, уровень заболеваемости подскочил до 1,06 на 100 000 человек.
• Уязвимые слои населения. В любых условиях наибольшему риску передачи инфекции подвергаются маргинализированные сообщества (городские неформальные поселения), проживающие в условиях разрушенной инфраструктуры, неадекватной санитарии и нашествия грызунов. Когортное исследование, проведенное в городских трущобах Бразилии, показало, что повышенный риск инфицирования жителей, а также повторные случаи заражения напрямую связаны с низким социально-экономическим статусом и близостью к открытым канализационным стокам.

Клиническая картина.

Клинические проявления лептоспироза имеют крайне широкий спектр: от бессимптомной инфекции и легких гриппоподобных симптомов до состояний, угрожающих жизни и сопровождающихся синдромом полиорганной недостаточности.

Инкубационный период и ранние симптомы:

• Инкубационный период обычно составляет от 5 до 14 дней (теоретически может варьироваться от 2 до 30 дней).
• Заболевание манифестирует общими (конституциональными) симптомами: лихорадка, недомогание, головная боль, озноб и рвота.
• Из-за неспецифичности ранней картины лептоспироз крайне сложно клинически отличить от других распространенных в эндемичных районах инфекций, таких как малярия, арбовирусные инфекции (например, денге) и риккетсиозы.

Специфические клинические признаки (красные флаги). Особое внимание следует обращать на признаки, которые должны повышать клиническую настороженность в отношении лептоспироза:

• Конъюнктивальная инъекция / суффузия (выраженное покраснение глаз).
• Иктеричность (желтушность) склер.
• Гепатомегалия (увеличение печени).
• Миалгия, причем пациенты преимущественно жалуются на выраженную боль в икроножных мышцах.

На Рисунке 2 авторы приводят показательные примеры пациентов с конъюнктивальной суффузией на фоне вспышек лептоспироза после наводнений:

1. Пациент А (28 лет, электрик): желтушность и покраснение глаз, лихорадка, суставная боль, снижение диуреза. Развилось острое повреждение почек (ОПП), потребовавшее длительного гемодиализа. Лечение включало цефтриаксон, пиперациллин-тазобактам, метилпреднизолон и циклофосфамид. Выписан на 26-й день.
2. Пациент B (29 лет, строитель): выраженная желтушность склер, лихорадка, продуктивный кашель, боли в эпигастрии, снижение диуреза. Получал цефтриаксон. Выписан через 6 дней.
3. Пациент C (33 года, курьер): покраснение глаз без желтухи, лихорадка, миалгия и боль в икрах. Развился острый панкреатит. Получал доксициклин. Выписан через 3 дня.
4. Пациент D (38 лет, сборщик мусора): покраснение глаз с желтухой, лихорадка, головная боль, судороги. Развилось ОПП, потребовавшее гемодиализа. Получал цефтриаксон и метилпреднизолон. Покинул стационар под расписку на 15-й день.

Тяжелое течение и поражение печени:

• Большинство легких случаев разрешаются без медицинского вмешательства, однако примерно в 10% случаев инфекция прогрессирует в тяжелую форму с мультисистемными осложнениями.
• Желтуха является частым признаком тяжелой формы заболевания. Отклонения в печеночных пробах обычно демонстрируют холестатический паттерн: наблюдается умеренное или значительное повышение уровня билирубина на фоне более умеренного и транзиторного повышения щелочной фосфатазы (ЩФ), аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ).
• Повреждение печени чаще всего обратимо. Время восстановления пропорционально степени отклонения печеночных ферментов и обычно составляет от 2 до 6 недель.
• Данные, полученные на животных моделях, предполагают, что патофизиология повреждения печени может быть связана с внутрипеченочной миграцией лептоспир, а не с гибелью гепатоцитов (гепатоцеллюлярным некрозом).
• Несмотря на то, что желтуха ассоциируется с повышенной смертностью в различных когортах, само по себе повреждение печени крайне редко переходит в фульминантную печеночную недостаточность.

Течение болезни и показатель смертности:

• Естественное течение болезни носит прогрессирующий характер. Авторы подчеркивают, что классическое историческое описание заболевания как «двухфазной болезни» (сначала острая бактериемия, а затем иммунная фаза) не является надежным диагностическим критерием в реальной клинической практике.
• Показатель смертности от лептоспироза варьируется от 2,2% до 15,4%, однако в некоторых отчетах он достигает 50%.
• Такой огромный разброс в цифрах объясняется противоречиями в распознавании заболевания (из-за ограниченной точности диагностики), разным спектром тяжести, типом поражения органов, природой заражения (например, вспышки) и доступностью ресурсов системы здравоохранения для ведения тяжелых пациентов.

Диагностика.

Существующие методы диагностики лептоспироза имеют существенные ограничения как в плане точности, так и в удобстве применения. Критически важное значение имеет время взятия образцов: лептоспиры находятся в кровотоке лишь транзиторно на самых ранних стадиях инфекции. Как только бактерии секвестрируются (накапливаются) в органах и тканях, они становятся недоступными для прямых методов диагностики. В связи с этим, главным методом выявления и сортировки пациентов по-прежнему остается высокая клиническая настороженность, подкрепленная оценкой эпидемиологических факторов риска и использованием диагностических или прогностических клинических шкал.

1. Культуральное и микроскопическое исследование.

• Темнопольная микроскопия: данный метод обладает наибольшей чувствительностью именно на ранней стадии заболевания, в период активной лептоспиремии. Однако и микроскопия, и посев требуют серьезной технической экспертизы и значительного опыта, что ограничивает их доступность исключительно рамками специализированных референс-центров.
• Бактериологический посев: посев крови считается окончательным диагностическим тестом, однако он не проводится в рутинной практике. Это связано с его низкой чувствительностью, необходимостью использования специальных питательных сред и крайне длительным периодом инкубации, который может достигать 16 недель.

2. 2. Серологические методы.

• Реакция микроагглютинации (Microscopic agglutination test / MAT): в этом тесте используются серийные разведения сыворотки пациента в присутствии живых лептоспир. Сыворотка смешивается с панелью живых сероваров или серогрупп Leptospira, которые при наличии специфических антител агглютинируют (склеиваются); степень этой агглютинации затем количественно оценивается.
  • Ограничения MAT: поскольку для теста требуется наличие антител, его чувствительность на ранних сроках заболевания низкая, и обычно требуется подтверждение с помощью парной сыворотки, взятой в периоде реконвалесценции (выздоровления). Несмотря на концептуальную простоту, MAT требует поддержания живых бактериальных культур и наличия опытного персонала для правильной интерпретации результатов. Существенной проблемой является перекрестная реактивность, затрудняющая точную идентификацию серогруппы. Кроме того, чувствительность теста напрямую зависит от того, насколько полно панель референсных штаммов отражает циркулирующие в данном регионе серовары, что требует ее регулярного обновления.
• Иммуноферментный анализ (ELISA). Платформы ИФА способны выявлять антитела классов IgM и/или IgG уже в течение первой недели после появления симптомов. В качестве антигенных мишеней чаще всего используются L. interrogans и L. biflexa серовар Patoc I (непатогенная L. biflexa имеет много общих внутривидовых клеточных структур). Заявленная чувствительность ИФА составляет 35–72%, а специфичность — 79–98% (при сравнении с референс-стандартом, включающим MAT, посев или их комбинацию с ПЦР). ИФА отлично подходит для пакетного (массового) тестирования, что делает его удобным для серонадзора и расследования вспышек.
• Иммунохроматографические экспресс-тесты (Lateral flow assays). Представляют собой более доступный способ оценки антительного ответа. Однако, согласно данным метаанализа 2024 года, их сводная чувствительность оказалась более консервативной и составила лишь 68% (95% ДИ 57–78) при сравнении с комбинированным стандартом (MAT, ELISA, культура или молекулярные тесты).

3. 3. Молекулярные методы.

• Преимущества ПЦР. Молекулярные тесты демонстрируют превосходную чувствительность на ранней стадии заболевания по сравнению с серологией и культуральными методами. Кокрановский метаанализ традиционной полимеразной цепной реакции (ПЦР) показал сводную чувствительность 70% (95% ДИ 37–90) и специфичность 95% (75–99) по сравнению с композитным стандартом.
• Современные модификации. Методы амплификации нуклеиновых кислот, такие как ПЦР в реальном времени (real-time PCR) и изотермическая амплификация ДНК (isothermal DNA amplification), обеспечивают более быструю выдачу результатов, но их применение ограничено референс-лабораториями из-за необходимости в специализированном оборудовании и обученном персонале.
• Генетические мишени и ограничения. Общие генные мишени для тестов обычно нацелены на наиболее патогенные виды клады P1 (например, гены lipL32, lig, rrs). Основное ограничение текущих генных мишеней состоит в том, что организмы промежуточной клады P2 могут ускользать от идентификации. Кроме того, рутинно доступные молекулярные тесты в настоящее время не позволяют определять конкретный вид Leptospira.

Современные стратегии лечения.

1. Антимикробные препараты.

• Чувствительность возбудителя. Считается, что лептоспиры чувствительны ко многим антибиотикам, однако доказательства этого в основном базируются на исследованиях in vitro с использованием отдельных видов или небольшого числа изолятов. Естественная (внутренняя) устойчивость к сульфаниламидам, неомицину, полимиксину и рифампицину способствовала разработке селективных культуральных сред для лептоспир, хотя клиническое значение этого факта неясно. В настоящее время не существует методологического консенсуса по проведению фенотипического тестирования на чувствительность.
• Рекомендации по лечению. Из-за низкой степени достоверности и противоречивости данных клинических испытаний, рекомендации по антибиотикотерапии у взрослых носят условный характер и зависят от клинических факторов. Выбор антибиотика должен основываться на тяжести заболевания, а профилактическое использование строго ограничено сценариями высокого риска для предотвращения необоснованного применения противомикробных препаратов. В условиях ограниченных ресурсов (зоны конфликтов или стихийных бедствий) баланс пользы склоняется к немедленному эмпирическому назначению антибиотиков широкого спектра действия без ожидания микробиологического подтверждения. При этом также следует учитывать возможную ко-инфекцию риккетсиозами.
• Противоречия в доказательной базе. ВОЗ рекомендует раннюю антибиотикотерапию широкого спектра, но данные Кокрановского метаанализа 2024 года (включающего 9 РКИ по пенициллину, доксициклину, азитромицину, цефотаксиму, цефтриаксону и хлорамфениколу) не позволяют однозначно выступить «за» или «против» антибиотиков из-за методологической разнородности исследований, слабого ослепления и малых выборок. Аналогичным образом, Кокрановский обзор 2024 года по антибиотикопрофилактике (5 испытаний у лиц высокого риска — фермеров, спортсменов, военных) показал неубедительность доказательств пользы доксициклина, пенициллина или азитромицина.
• Реакция Яриша-Герксгеймера (JHR). Антибиотикотерапия может спровоцировать острую, но временную системную воспалительную реакцию. Симптомы (озноб, лихорадка, сыпь, тахикардия с гипотензией или без нее) возникают в течение 6 часов после введения антибиотика и разрешаются за 24 часа. В когорте из Новой Каледонии JHR развилась у 21% пациентов в среднем через 4 часа после приема амоксициллина. Лечение заключается в тщательном мониторинге и поддерживающей терапии.

Таблица 2. Предлагаемые стратегии антибиотикотерапии и профилактики

Категория	Первая линия	Аллергия на пенициллин	Беременные (мало данных)	Сила рекомендации
Лечение: легкая форма (лихорадка + красные флаги без поражения органов)	Перорально (PO) амоксициллин 2 г/сут в несколько приемов (7 дней)	PO доксициклин 200 мг нагрузочная доза, затем 100 мг/сут (7 дней)	PO амоксициллин (как в 1-й линии) ИЛИ PO азитромицин 1 г (разово), затем 500 мг/сут (3 дня)	Условная (слабая), уровень D
Лечение: тяжелая форма (наличие органной дисфункции)	Внутривенно (IV) пенициллин G 1,5 млн ЕД 4 раза в день (7 дней) ИЛИ IV цефтриаксон 1 г 1 раз в день (7 дней)	IV или PO доксициклин 200 мг нагрузочная доза, затем 100 мг/сут (7 дней)	PO азитромицин 1 г (разово), затем 500 мг/сут (3 дня), при необходимости + IV цефтриаксон	Условная (слабая), уровень D
Профилактика: до контакта	PO доксициклин 200 мг 1 раз в нед. ИЛИ PO азитромицин 500 мг 1 раз в нед.	Как в первой линии	Данных нет	Условная (слабая), уровень C–D
Профилактика: после контакта (вспышки/наводнения)	PO доксициклин 200 мг (однократно)	Как в первой линии	Данных нет	Условная (слабая), уровень C–D

2. Иммуносупрессивная терапия.

• Считается, что полиорганная недостаточность может быть вызвана скорее иммунной гиперактивностью (цитокиновым штормом), чем прямым повреждающим действием лептоспир. Кортикостероиды потенциально могут снижать гиперактивацию иммунитета.
• Показания, дозы и продолжительность иммуносупрессии остаются неясными. Кокрановский обзор 2025 года (4 испытания, оценивающих дексаметазон, метилпреднизолон, преднизолон и гидрокортизон) пришел к выводу о недостаточности доказательств пользы стероидов.
• Авторы статьи предлагают рассматривать применение стероидов только в специфических клинических ситуациях и исключительно в опытных лечебных центрах.

Таблица 3. Предлагаемые стратегии стероидной терапии

Показание	Препарат и дозировка	Сила рекомендации и уровень доказательств
Тромбоцитопения	PO преднизолон 1 мг/кг в день (7 дней)	Условная (слабая), уровень D
Легочные осложнения	IV дексаметазон 200 мг 1 раз в день (3 дня), затем PO преднизолон 1 мг/кг в день (4 дня)	Условная (слабая), уровень D
Профилактика реакции Яриша-Герксгеймера (JHR)	IV гидрокортизон 500 мг в несколько приемов вместе с началом антибиотикотерапии (в течение 4 часов)	Условная (слабая), уровень D

3. Специфическая терапия по системам органов. Своевременное выявление и лечение дисфункции отдельных органов имеет решающее значение (обобщено на Рисунке 3).

3.1. Почечные осложнения.

• Частота развития острого повреждения почек (ОПП) составляет от 17% до 87%. Чаще всего оно протекает по типу почечной дисфункции с высоким диурезом, потерей калия и натрия (неолигурическая форма). Реже развивается острый тубулярный некроз с анурией.
• Лечение: инфузионная терапия (кристаллоиды) с тщательным контролем гемодинамики для недопущения перегрузки жидкостью (целевой диурез 0,5 мл/кг/час).
• При развитии тяжелого метаболического ацидоза, гипергидратации или уремии необходим ранний переход к заместительной почечной терапии (ЗПТ / гемодиализ), что, вероятно, дает преимущество в выживаемости. Дозировки антибиотиков корректируются с учетом клиренса.
• Последствия. Лептоспироз является доказанным фактором риска хронической болезни почек (ХБП). В Тайване риск развития ХБП возрастал в 6,27 раза у пациентов с ОПП и в 8,46 раза, если ОПП требовало гемодиализа.

3.2. Сердечно-легочные осложнения.

• Легкие: спектр поражений варьируется от кашля до ОРДС (острого респираторного дистресс-синдрома) и легочного кровотечения. Смертность при лептоспирозном ОРДС (23%) ниже, чем при ОРДС другой этиологии (45%). Однако легочное кровотечение (может развиваться независимо от ОРДС) несет огромную смертность (до 32,3–41,2%). Клинические «красные флаги»: тахипноэ, гипоксия, кровохарканье (поздний признак) и диффузные двусторонние инфильтраты на рентгене.
• Лечение: перевод в ОИТ. Ранняя интубация (медиана 12,5 часов). Используется протективная ИВЛ (стратегия ARDSnet: низкий дыхательный объем, высокое ПДКВ). Иммунотерапия (плазмаферез для удаления антител к альвеолам) не имеет надежной доказательной базы, хотя в Индии показала улучшение выживаемости. Рассматривается возможность применения ЭКМО (экстракорпоральной мембранной оксигенации), однако безопасность метода под вопросом из-за сопутствующей тромбоцитопении.
• Сердце: аритмии (12,9–35%) и миокардит (до 41%). Смертность при развитии кардиогенного шока достигает 67%. Лечение стандартное для сепсиса (вазопрессоры, жидкости), но при истинном кардиогенном компоненте обосновано добавление добутамина.

3.3. Поражения нервной системы.

• В 19,4% случаев отмечаются неврологические синдромы: менингоэнцефалит, судороги, миелопатии, синдром Гийена-Барре. Диагноз легко упустить при безжелтушной форме (12% всех случаев асептического менингита в Лаосе оказались лептоспирозом).
• СМЖ: характерен плеоцитоз, умеренно повышенный белок и нормальная/сниженная глюкоза.
• Лечение: антибиотики в дозах для проникновения в ЦНС, противосудорожные. Прогноз благоприятный (разрешается за 3-6 недель). Ранние судороги и кома ухудшают прогноз (летальность 26%). Отмечен повышенный риск геморрагического инсульта в отдаленном периоде.
• Увеит: самое частое отсроченное глазное осложнение (встречается в 40% случаев, может развиться спустя месяцы/годы). ПЦР-подтверждение в передней камере глаза достигает 22,2%. Лечится антибиотиками и стероидами совместно с офтальмологом.

3.4. Гематологические проявления.

• Кровотечения обусловлены сложными взаимодействиями патогена с системой гемостаза (лептоспиры связывают плазминоген и модулируют фактор XII, активируя фибринолиз, и снижают уровни антитромбина и протеина С). Также лептоспиры оказывают прямое цитотоксическое, а не агрегирующее воздействие на тромбоциты (вызывают их разрушение).
• Лечение: контроль коагулопатии (ДВС-синдрома). Переливание тромбоцитов и плазмы. Целевой уровень тромбоцитов — более 20 000/мм³.

3.5. Панкреатит.

• Острый панкреатит всё чаще признается тяжелым осложнением (в одной из когорт на ЭКМО он встречался у 70% пациентов).
• Диагностика: любой пациент с лептоспирозом и болью в эпигастрии должен быть обследован на уровни амилазы/липазы (повышение > 3 раз от нормы) и пройти УЗИ брюшной полости. Наиболее частые формы — геморрагический и некротический панкреатит. Лечение основано на протоколах осторожной регидратации.

Проблемы и перспективы будущих клинических исследований лептоспироза.

Системные усилия по укреплению доказательной базы в области лечения лептоспироза должны быть направлены на устранение нескольких взаимосвязанных пробелов. Авторы визуализируют эти первоочередные задачи в виде схемы взаимосвязанных элементов (Рисунок 4):

1. Сводные данные об эффективности и безопасности текущих методов лечения.
2. Обновленная оценка глобального бремени заболевания.
3. Гармонизированные определения исходов эффективности и безопасности.
4. Улучшенная диагностика и стандартизированные критерии включения в исследования.
5. Базовый протокол клинических испытаний.

Оценка текущих и новых методов лечения:

• Требуется всесторонний синтез данных об эффективности и безопасности существующих терапевтических стратегий.
• Несмотря на то, что недавние Кокрановские обзоры уже оценили антимикробные и иммуносупрессивные вмешательства, в настоящее время крайне необходимы аналогичные оценки для методов органоподдерживающей терапии (таких как заместительная почечная терапия и ЭКМО), а также для новых потенциальных методов лечения, например, вакцин для человека.

Обновление оценок глобального бремени заболевания:

• Истинное глобальное бремя лептоспироза остается неизвестным, и существующие оценки, вероятнее всего, сильно занижают его масштабы.
• Проведение комплексных эпидемиологических исследований и надзора позволит обновить оценки этого бремени, выявить регионы с заниженной регистрацией заболеваемости и определить приоритетные цели для вмешательств со стороны общественного здравоохранения.
• Обобщение клинических особенностей, подходов к ведению и исходов пациентов в различных условиях (в частности, в зонах конфликтов или стихийных бедствий) поможет прояснить глобальные стандарты лечения лептоспироза. Это также даст более глубокое понимание того, как управлять пациентами в условиях ограниченного доступа к диагностике или реанимации (ОИТ), где влияние болезни на качество жизни пациентов наиболее выражено.

Методологические проблемы клинических испытаний:

• Текущая доказательная база клинических испытаний при лептоспирозе серьезно омрачена методологической гетерогенностью (разнородностью).
• Различия в критериях включения (зависящие от несовершенной диагностики), а также использование несогласованных типов исходов и мер оценки критически ограничивают общую сопоставимость испытаний и их влияние на клиническую практику.
• Разработка единого базового набора исходов значительно повысит актуальность испытаний как для пациентов, так и для политиков в сфере здравоохранения.
• Создание более быстрых и точных диагностических инструментов, прошедших валидацию в реальных условиях, будет напрямую способствовать гармонизации критериев включения в испытания и в целом повысит качество ухода за пациентами.

Адаптивный дизайн клинических испытаний и международное сотрудничество:

• Традиционные рандомизированные контролируемые испытания (РКИ), в которых только одно конкретное вмешательство тестируется против контрольной группы, являются слишком медленными и сложными для таких заболеваний, как лептоспироз.
• Авторы предлагают разработать адаптивный базовый протокол испытаний. Это позволит быстрее запускать исследования в нескольких локациях одновременно (в том числе во время внезапных вспышек инфекции), обеспечит оптимальное использование дефицитных ресурсов и предоставит возможность тестировать сразу несколько вмешательств.
• Широкое сотрудничество с ключевыми глобальными заинтересованными сторонами (включая самих пациентов, а также национальные и международные агентства здравоохранения) на всех этапах разработки и внедрения таких испытаний обеспечит справедливость, осуществимость и возможность широкого обобщения результатов будущих исследований.

Заключение:

• Лептоспироз продолжает оставаться серьезной, но недостаточно признанной глобальной угрозой для здравоохранения.
• Из-за крайне широкого спектра клинических проявлений заболевания и отсутствия надежных и повсеместно доступных методов диагностики, медицинским работникам необходимо сохранять высокую степень клинической настороженности.
• На сегодняшний день доказательная база, обосновывающая применение антимикробной и иммуносупрессивной терапии, остается неопределенной. В связи с этим текущие рекомендации по их назначению носят исключительно условный характер и сильно зависят от конкретных клинических и контекстуальных факторов.
• Раннее распознавание инфекции и своевременное начало поддерживающей терапии, сфокусированной на функции конкретных пораженных органов при тяжелом течении болезни, остаются наиболее надежным медицинским вмешательством. Тем не менее, требуются дальнейшие исследования для точного определения оптимальных методов (модальностей) и сроков назначения адъювантной терапии.
• Авторы подчеркивают, что устранение существующих пробелов в доказательной базе терапии путем проведения международных многоцентровых окончательных  клинических испытаний имеет решающее значение. Только так можно улучшить клинические исходы для пациентов и сформировать справедливый глобальный ответ на эту забытую болезнь.