Конспект статьи “Обновленная информация о неврологических осложнениях ВИЧ” (Diaz M. Update on neurological complications of HIV. Curr Opin HIV AIDS 2025; 20: 337).

Цель обзора: Прогнозируется рост распространенности неврологических осложнений среди людей с ВИЧ (ЛСВИЧ), поскольку благодаря расширенному доступу к антиретровирусной терапии (АРТ) ЛСВИЧ живут дольше. Обзор предоставляет обновленную информацию о неврологических последствиях, включая нейрокогнитивные нарушения, нейропатию и неврологические оппортунистические инфекции.

Общие данные:

• В 2023 году в мире насчитывалось около 40 миллионов ЛСВИЧ, при этом за этот год было зарегистрировано 1,3 миллиона новых случаев инфицирования.
• Увеличение продолжительности жизни ЛСВИЧ приводит к росту риска развития сопутствующих заболеваний, связанных со старением, включая сердечно-сосудистые заболевания, остеопороз и неврологические последствия.
• Неврологические последствия могут затронуть до 50% ЛСВИЧ, получающих стабильную АРТ. Эти осложнения могут быть вызваны прямым действием ВИЧ, нейроиммунным ответом на ВИЧ или неврологической токсичностью АРТ.
• Недавние открытия подчеркивают несколько ключевых тем: патофизиологию ВИЧ-связанного повреждения нейронов (с участием белков ВИЧ, таких как gp120 и Nef) и нейровоспаление; роль старения в усугублении неврологических осложнений; высокую распространенность ВИЧ-ассоциированных нейрокогнитивных расстройств (HAND) и деменций, связанных с болезнью Альцгеймера (AD/ADRD); важность инструментов скрининга, таких как IHDS и MoCA; а также идентификацию биомаркеров и методов нейровизуализации для раннего обнаружения и мониторинга HAND.

2. Сводная таблица последних обновлений по неврологическим осложнениям ВИЧ.

Обновления	Подтемы	Ключевые моменты
Патофизиология неврологических осложнений	Механизмы повреждения нейронов	Новые исследования белков ВИЧ (gp120, Nef) и нейровоспалительных маркеров, которые способствуют повреждению нейронов.
	Трансмиграция моноцитов	Увеличение трансмиграции моноцитов CD14+CD16+ связано с нейрокогнитивными нарушениями (НКИ), несмотря на вирусную супрессию.
ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (HAND)	Здоровье мозга у пожилых людей	Обсуждались многомерные стратегии профилактики, раннего выявления и лечения НКР, включая обновленные диагностические критерии для ВИЧ-ассоциированного повреждения мозга (HABI).
	Выявленные факторы риска HAND/HABI	Факторы риска включают: низкий уровень внутренних ресурсов (плохие навыки совладания), низкий социально-экономический статус, употребление психоактивных веществ, депрессию, полипрагмазию, физическую немощность и другие хронические сопутствующие состояния.
	Болезнь Альцгеймера и связанные с ней деменции (AD/ADRD)	Более высокий риск AD/ADRD среди ЛСВИЧ, которые являются пожилыми, мужчинами или имели энцефалопатию
	Влияние полипрагмазии	Бензодиазепины, опиаты и антихолинергические препараты были связаны с худшими когнитивными и аффективными результатами у ЛСВИЧ.
	Нормативные данные	Выявлена важность использования норм, соответствующих популяции, для эффективной нейропсихологической оценки.
	Биомаркеры нейродегенерации	Несколько повышенных уровней биомаркеров в ЦСЖ (NfL, t-tau, MCP-1, TNF-α) были выявлены как значительно связанные с HAND.
	Биомаркеры нейровизуализации	Метрики тензорно-кодированного диффузионного картирования, ФДГ-ПЭТ и МЭГ оказались полезными маркерами HAND/HABI.
Ускользание ВИЧ-1 в ЦСЖ	Неврологическое ВИЧ-1 ускользание в ЦСЖ (NSE)	Популяции ВИЧ-1 в ЦСЖ были резистентны к лекарствам, но адаптированы к репликации в Т-клетках CD4+. Более высокое генетическое разнообразие было связано с более сильным воспалением ЦНС.
ВИЧ-ассоциированная периферическая нейропатия	Распространенность и факторы риска	Значимые факторы риска нейропатии при ВИЧ включали пожилой возраст, более высокий ИМТ, большую продолжительность заболевания ВИЧ, прогрессирующее заболевание ВИЧ, и некоторые антиретровирусные препараты.
Оппортунистические инфекции ЦНС	Распространенность и уровень смертности	Криптококковый менингит, туберкулезный менингит, бактериальный менингит и церебральный токсоплазмоз были оппортунистическими инфекциями ЦНС с высокими показателями смертности среди ЛСВИЧ.
	Диагностические подходы	В одном исследовании подчеркивалась важность молекулярной диагностики для точной идентификации патогенов.
	Лечение ОИ ЦНС	Добавление разовой высокой дозы липосомального амфотерицина В к стандартной терапии флуконазолом у ЛСВИЧ с низкими титрами CrAg не улучшило выживаемость без менингита и привело к более частым побочным эффектам по сравнению с одним флуконазолом.
Неврологические осложнения у детей с ВИЧ	Периферическая нейропатия	Значимые факторы риска периферической нейропатии: возраст 15–18 лет, низкий ИМТ для возраста, недавнее воздействие изониазида, большая продолжительность ВИЧ и предшествующее лечение туберкулеза.
	Нарушения нейроразвития	Дети, подвергшиеся воздействию ВИЧ и АРТ (например, ритонавир-бустированного дарунавира) in utero, имели более высокий риск нарушений нейроразвития.

3. Подробное описание ключевых тем.

3.1. Патофизиология неврологических осложнений ВИЧ.

Механизмы повреждения нейронов:

• Белок gp120: недавние исследования изучали, как гликопротеин оболочки ВИЧ gp120 и нейровоспаление могут напрямую приводить к повреждению нейронов. Исследование обнаружило мРНК gp120 в хвостатом ядре и пептиды gp120 в спинномозговой жидкости (ЦСЖ) ЛСВИЧ, получающих АРТ, но не у людей без ВИЧ. Это указывает на то, что gp120 экспрессируется и высвобождается инфицированными клетками, несмотря на АРТ, потенциально способствуя нейропатогенезу HAND.
• Белок Nef: другой белок ВИЧ, Nef, способствует нейровоспалению и повреждению нейронов, главным образом через воздействие на микроглию и демиелинизацию (обнаружено в мышиной модели). Nef может служить потенциальной мишенью для патогенеза ВИЧ-НКИ.
• Воспалительный эффект макрофагов и микроглии: воспаление, вызванное макрофагами и микроглией, связано с повреждением нейронов. У ЛСВИЧ со стабильной АРТ и HAND наблюдалась значительно повышенная трансмиграция моноцитов CD14+CD16+ по сравнению с теми, у кого когнитивные функции были в норме. Эти моноциты могут служить мишенями для терапевтических вмешательств у ЛСВИЧ с вирусной супрессией.
• Нейропротективные эффекты: ингибитор PKR C16, который подавляет пролиферацию клеток, показал активность против когнитивных нарушений, вызванных gp120, in vitro и in vivo. C16 улучшал кратковременную память у крыс и уменьшал повреждение нейронов.

3.2. Неврологические осложнения, связанные со старением ВИЧ.

HAND/HABI (ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства/повреждения мозга):

• HAND является распространенным осложнением старения с ВИЧ.
• В одном исследовании в Ченнаи (Индия) было обнаружено, что 71% ЛСВИЧ со стабильной АРТ и вирусной супрессией имели бессимптомные нейрокогнитивные нарушения.
• AD/ADRD (Деменции, связанные с болезнью Альцгеймера): 5% изученной популяции ЛСВИЧ имели AD/ADRD. Вероятность была выше среди пожилых людей, мужчин и тех, кто имел энцефалопатию.

Факторы риска HAND/HABI:

• Позитивные психологические факторы, такие как более высокий уровень внутренних ресурсов и социально-эмоциональная поддержка, связаны с лучшими нейрокогнитивными результатами.
• Негативные факторы риска: ухудшение когнитивных функций было связано с пропуском приемов по лечению ВИЧ и большей функциональной инвалидностью у пожилых мужчин с ВИЧ и употреблением психоактивных веществ.
• Психическое здоровье: высокая распространенность HAND (72,7%), депрессии (72%) и тревоги (67%) была обнаружена у ВИЧ-инфицированных в пенитенциарных учреждениях Азербайджана.
• Полипрагмазия: антихолинергические и седативные средства отрицательно влияли на когнитивные способности и немощность у пожилых ЛСВИЧ. Использование бензодиазепинов, опиатов и антихолинергических препаратов было связано с худшими нейрокогнитивными и аффективными результатами.

3.3. Диагностические инструменты.

Нейрокогнитивный скрининг:

• IHDS (Международная шкала деменции при ВИЧ) и MoCA (Монреальская когнитивная оценка) полезны для выявления HAND в амбулаторных условиях. MoCA была признана более комплексной оценкой для скрининга HAND.
• Подчеркивается важность использования норм, соответствующих популяции и скорректированных по демографическим данным, для эффективной нейропсихологической оценки, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода.

Биомаркеры HAND/HABI:

• Нейрофиламент легкой цепи (NfL): маркер дегенерации нейронов.
  • Повышенный уровень NfL в сыворотке и ЦСЖ связан с худшими нейропсихологическими показателями у женщин с ВИЧ и без него.
  • Значительная часть пациентов с острой ВИЧ-инфекцией имела аномальные уровни NfL в сыворотке и ЦСЖ на исходном уровне, которые снижались со временем на фоне АРТ. Это подтверждает раннее поражение ЦНС при ВИЧ-инфекции и нейропротективный эффект АРТ.
• Биомаркеры ЦСЖ: в ЦСЖ нелеченых ЛСВИЧ с HAND наблюдались значительные корреляции между NfL и CSF t-tau, CSF MCP-1, CSF TNF-α и соотношением альбумина. У леченых ЛСВИЧ с вирусной супрессией корреляция наблюдалась с CSF IL-21.

Нейровизуализационные биомаркеры:

• Тензорно-кодированное диффузионное картирование (fMRI): эти метрики были более чувствительны, чем обычное диффузионно-тензорное картирование (DTI), для обнаружения микроструктурного повреждения мозга, связанного с ВИЧ, и показали более сильную связь с плазменными биомаркерами и когнитивными функциями.
• ФДГ-ПЭТ (FDG-PET): бысокие показатели атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания были связаны со снижением метаболизма глюкозы в таламусе и нейрокогнитивным снижением. Тем не менее, ФДГ-ПЭТ может недооценивать повреждение нейронов по сравнению со структурной МРТ.
• МЭГ (Магнитоэнцефалография): выявила изменения альфа-активности (в цингуло-оперкулярной коре) и гамма-активности (в мозжечке), которые были связаны с когнитивной гибкостью, указывая на их роль в исполнительной функции.

3.4. Ускользание ВИЧ-1 в ЦСЖ.

• Неврологическое ВИЧ-1 ускользание в ЦСЖ (NSE): возникает, когда ЛСВИЧ с периферической вирусной супрессией на АРТ проявляют неврологические симптомы и имеют определяемую РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ.
• Популяции ВИЧ-1 в ЦСЖ при NSE были резистентны к лекарствам и адаптированы к репликации в Т-клетках CD4+.
• Более высокое генетическое разнообразие было связано с более сильным воспалением ЦНС, что предполагает, что воспаление и повреждение ЦНС при NSE обусловлены репликацией частично лекарственно-устойчивого вируса в Т-клетках CD4+ ЦНС.

3.5. ВИЧ-ассоциированная периферическая нейропатия (ПН).

• ПН является наиболее распространенной неврологической проблемой у ЛСВИЧ, часто связанной с прогрессирующим заболеванием ВИЧ и АРТ.
• Распространенность и факторы риска: одно исследование показало, что 86% ЛСВИЧ имели дистальную сенсорную полинейропатию (ДСП), причем тяжесть ДСП значительно коррелировала с прогрессирующей стадией ВИЧ/СПИДа.
• Патогенез: биомаркеры воспаления (sTNFRII и VCAM-1) и целостности сосудов (MMP-2) были независимо связаны с признаками ДСП, что предполагает вклад эндотелиальной дисфункции и аксональной дегенерации в патогенез ДСП.
• Митохондриальная функция: ВИЧ и некоторые АРТ могут нарушать митохондриальную функцию, приводя к снижению количества митохондриальной ДНК и увеличению общих делеций, что связано с ДСП. Защита целостности митохондрий необходима для лечения или профилактики ВИЧ-ассоциированной ПН.
• Нарушение походки: более длинные пути колебания осанки были связаны с большими объемами гиперинтенсивности белого вещества, на что влияли возраст, педальная дискриминация и продолжительность ВИЧ-инфекции.

3.6. Оппортунистические инфекции ЦНС при ВИЧ.

• Оппортунистические инфекции ЦНС (ОИ ЦНС) остаются значительной причиной заболеваемости и смертности, особенно в условиях ограниченных ресурсов.
• Распространенность: исследование DREAMM, проведенное в Камеруне, Малави и Танзании, показало, что криптококковый менингит был наиболее распространенной ОИ ЦНС, с высокими показателями смертности, особенно в течение первых 10 недель. Также были выявлены туберкулезный менингит, бактериальный менингит и церебральный токсоплазмоз.
• Диагностика: использование ПЦР в реальном времени в ЦСЖ для идентификации патогенов показало, что наиболее часто выявляемым патогеном была Toxoplasma gondii, за ней следовали Cryptococcus sp., вирус Эпштейна-Барр (EBV), цитомегаловирус (CMV), вирус ветряной оспы (VZV) и вирус Джона Каннингема (JCV). Отмечается, что вирусы герпеса человека (HHVs), особенно CMV и EBV, значительно способствуют неврологическим заболеваниям, таким как энцефалит и менингит, у ЛСВИЧ.
• Лечение:
  • Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ): использование Пембролизумаба в сочетании с АРТ при лечении ПМЛ, связанной с ВИЧ, показало неврологическое улучшение и продление выживаемости у 3 из 4 пациентов.
  • Криптококковый менингит: добавление разовой высокой дозы липосомального амфотерицина B к стандартной терапии флуконазолом у ЛСВИЧ с низкими титрами криптококкового антигена (CrAg) не привело к дополнительному клиническому улучшению (выживаемость без менингита) и чаще вызывало нежелательные явления. Ежедневный липосомальный амфотерицин В продемонстрировал схожую эффективность с амфотерицином В дезоксихолатом в комбинации с флуцитозином.
• Биомаркеры выживаемости: более низкие уровни интерлейкина (IL)-1RA и MCP-1 в плазме были связаны с лучшими показателями выживаемости в течение трех лет при диссеминированном криптококкозе.

3.7. Неврологические осложнения у детей с ВИЧ

• Нарушения нейроразвития: дети, подвергшиеся воздействию ВИЧ и АРТ in utero, имеют более высокую частоту нарушений нейроразвития. Воздействие определенных комбинаций АРТ, таких как ритонавир-бустированный дарунавир, было связано с более высокой частотой задержки нейроразвития.
• Периферическая нейропатия (ПН): в одном исследовании ПН была обнаружена у 20,9% детей с ВИЧ. Значимые факторы риска включали возраст 15–18 лет, низкий ИМТ для возраста, недавнее воздействие изониазида, большую продолжительность ВИЧ и предшествующее лечение туберкулеза.

4. Заключение и ключевые выводы.

Ключевые направления исследований:

• Изучение механизмов нейровоспаления и нейродегенерации при ВИЧ, чтобы понять, как низкоуровневое воспаление может приводить к гибели нейронов и когнитивному снижению.
• Роль ЦНС как резервуара ВИЧ остается серьезной проблемой.
• Идентификация новых биомаркеров, включая экзосомные и пероксисомальные биомаркеры, которые могут стать потенциальными маркерами HAND.
• Взаимодействие между ВИЧ и когнитивным снижением, связанным со старением, требует дополнительного изучения, а также продольные исследования для понимания долгосрочных эффектов ВИЧ на мозг.

Выводы для здравоохранения:

• Полученные данные подчеркивают необходимость разработки комплексных стратегий здравоохранения для управления неврологическими осложнениями у ЛСВИЧ.
• Необходимы целевые вмешательства для групп высокого риска, улучшенные диагностические инструменты и индивидуальные методы лечения.
• Крайне важно устранить неравенство в доступе к неврологической помощи для ЛСВИЧ, особенно в странах с низким и средним уровнем дохода.