Конспект статьи “Обзор, посвященный лихорадке неясного генеза с нормальным уровнем С-реактивного белка в сыворотке” (Kano Y. et al. A scoping review of fever of unknown origin with normal serum C-reactive protein. Diagnosis 2025; 12:304).

Определения и концепция ЛНГ-БЛПВ (ЛНГ без лабораторных признаков воспаления).

• Классическое определение ЛНГ: температура 38,3°C или выше, сохраняющаяся более трех недель, остающаяся недиагностированной после трех дней больничных тестов или трех амбулаторных визитов (согласно пересмотру Дьюрака и Стрит, 1991 г.).
• Воспаление неясного генеза (ВНГ): состояние, связанное с необъяснимым повышением маркеров воспаления в течение более трех недель, которое не соответствует определению ЛНГ.
• С-реактивный белок (СРБ): один из наиболее широко используемых маркеров острого воспаления, уровень которого повышается при остром и хроническом воспалении. Рекомендуется включать измерение СРБ в стандартное обследование при ЛНГ из-за его высокой чувствительности к инфекционным и неинфекционным причинам воспаления.
• Гипотеза исследования: абсолютно нормальный уровень СРБ может указывать на отсутствие значимого воспалительного процесса и, следовательно, может иметь специфическое диагностическое значение.
• Определение ЛНГ-БЛПВ: лихорадка неясного генеза (ЛНГ) с нормальным уровнем СРБ в сыворотке. Нормальным считалось последовательно нормальное значение СРБ на протяжении всего клинического курса лихорадки, включая хотя бы одно измерение во время оценки ЛНГ. При отсутствии явного референсного значения, нормальный диапазон СРБ принимался как < 0,5 мг/дл (< 5 мг/л).

Цель исследования.

• Предложить концепцию ЛНГ-БЛПВ и изучить ее дифференциальный диагноз.
• Проведение обзорного исследования (scoping review) было выбрано для идентификации пробелов в знаниях и уточнения концепции ЛНГ-БЛПВ, что более подходит, чем систематический или нарративный обзор.

2. Методы.

• Ключевой вопрос: каков дифференциальный диагноз ЛНГ-БЛПВ у взрослых пациентов?
• Вторичные вопросы: распределение категорий заболеваний, необходимые диагностические тесты и характеристики пациентов.
• Источники данных: поиск проводился в базах данных PubMed, Embase, CENTRAL, Web of Science и Google Scholar, а также в Medrixv и ProQuest.
• Критерии включения: включались статьи, в которых окончательный диагноз был определен, а значение СРБ было четко указано как нормальное. Исключались случаи, когда нормализация СРБ наступала в ответ на лечение.
• Отбор исследований: из 3084 идентифицированных цитат 342 были просмотрены полностью, и 17 статей соответствовали критериям включения. Наиболее частой причиной исключения (314 статей) было включение только пациентов с положительными или неизвестными уровнями СРБ.
• Итоговый пул для анализа: 19 случаев ЛНГ-БЛПВ.

3. Результаты.

3.1 Общие демографические и клинические данные

• Для количественного анализа было отобрано 19 случаев.
• Среди этих случаев 13 были описаны в отчетах о случаях, 3 — в сериях случаев, и 1 — в перекрестном исследовании.
• Шесть пациентов имели в анамнезе ВИЧ-инфекцию.
• Позитронно-эмиссионная томография с КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой (ПЭТ-КТ) была задокументирована у четырех пациентов; все четыре результата были положительными, и в трех случаях ПЭТ-КТ имела решающее значение для установления диагноза.
• Уровень лейкоцитов   и скорость оседания эритроцитов (СОЭ) были указаны лишь для небольшого числа пациентов (6 и 3 соответственно); ни у одного из этих пациентов не было повышения уровня лейкоцитов.
• Общая доля выживших пациентов составила 73,7%. Пять случаев, классифицированных как смерть, были случаями вскрытия, связанными с диссеминированным токсоплазмозом у пациентов со СПИДом.
• Одно перекрестное исследование 41 случая функциональной гипертермии было исключено из количественного анализа из-за неясных критериев включения, но осталось в списке как потенциальный дифференциальный диагноз.

Таблица 1: Демографические и клинические данные 19 случаев ЛНГ-БЛПВ

Демографические данные	Всего (n=19)
Медианный возраст (диапазон), годы	38 (18–79)
Женский пол, n (%)	8/13 (61.5)
ВИЧ-инфекция, n (%)	6/19 (31.6)
Иммуносупрессивная терапия, n (%)	2/19 (10.5)
Медиана времени от начала симптомов до обращения (диапазон), дни	30 (20–10950)
Диагностические исследованияc
Лабораторные тесты, n (%)	19/19 (100)
Анализ мочи, n (%)	6/19 (31.6)
Посев крови, n (%)	10/19 (52.6)
Трансторакальная эхокардиограмма, n (%)	4/19 (21.1)
Компьютерная томография, n (%)	10/19 (52.6)
Магнитно-резонансная томография, n (%)	3/19 (15.8)
Эндоскопия, n (%)	3/19 (15.8)
Сцинтиграфия, n (%)	1/19 (5.3)
ПЭТ-КТ, n (%)	4/19 (21.1)
Тест костного мозга, n (%)	6/19 (31.6)
Вскрытие, n (%)	5/19 (26.3)
Маркеры воспаленияd
Средний С-реактивный белок, мг/дл	0.26
Среднее количество лейкоцитов (10⁹/л)	3,113
Средняя скорость оседания эритроцитов, мм/ч	29
Лечение и исходы
Основное лечение
Стероиды, n (%)	5/19 (26.3)
Антимикробные препараты, n (%)	4/19 (21.1)
Химиотерапия, n (%)	1/19 (5.3)
Хирургия, n (%)	1/19 (5.3)
Ферментная заместительная терапия, n (%)	1/19 (5.3)
Не описано, n (%)	7/19 (36.8)
Исходe
Жив, n (%)	14/19 (73.7)

Примечание: ЛНГ-БЛПВ – лихорадка неясного генеза без лабораторных признаков воспаления; HIV – вирус иммунодефицита человека; ПЭТ-КТ – позитронно-эмиссионная томография с КТ с 18F-фтордезоксиглюкозой. c: Учитывались только случаи, сопровождавшиеся описанием проведенных тестов. d: При расчетах использовались только случаи с конкретными (числовыми) результатами тестов; качественные описания, такие как «нормальный», были исключены. Конкретное значение было доступно для СРБ, уровень лейкоцитов и СОЭ у 4, 6 и 3 пациентов соответственно. e: Пациенты, не указанные как умершие, считались живыми. Пять случаев вскрытия были учтены как смертельные исходы.

Таблица 2: Окончательный диагноз 19 случаев ЛНГ-БЛПВ.

Категории заболеваний	Диагноз (количество случаев)
Инфекции (n=10)	Диссеминированный токсоплазмоз (5)
	Бруцеллез (2)
	Туберкулез (1)
	Q-лихорадка (1)
	Токсокароз (1)
Злокачественные новообразования (n=3)	Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (1)
	Лимфома Ходжкина (1)
	Тиреоидоподобная низкодифференцированная назофарингеальная папиллярная аденокарцинома (1)
Неинфекционные воспалительные заболевания (n=4)	Системная красная волчанка (2)
	Саркоидоз (1)
	Гранулематозный интерстициальный нефрит (1)
Прочие (Miscellaneous) (n=2)	Болезнь Фабри (1)
	Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (1)
	Функциональная гипертермияa

Примечание: FUO – лихорадка неясного генеза. a: Как упоминалось в основном тексте, перекрестное исследование 41 случая функциональной гипертермии было исключено из анализа из-за отсутствия информации о том, сколько случаев соответствовало критериям включения нашего исследования.

Распределение по категориям заболеваний.

Распределение 19 случаев по категориям было следующим:

• Инфекции: 10 случаев (52,6%)
• Злокачественные новообразования: 3 случая (15,8%)
• Неинфекционные воспалительные заболевания: 4 случая (21,1%)
• Прочие: 2 случая (10,5%) Эти три основные категории составили 89,5% случаев, что в целом согласуется с предыдущими исследованиями ЛНГ.

Обсуждение и дифференциальный диагноз ЛНГ-БЛПВ.

ЛНГ-БЛПВ является гетерогенным состоянием с разнообразной этиологией.

Инфекции.

• Наиболее распространенные инфекционные причины ЛНГ (такие как инфекционный эндокардит, простатит, абсцессы) отсутствовали среди причин ЛНГ-БЛПВ.
• Большинство инфекционных причин ЛНГ-БЛПВ составили внутриклеточные бактериальные, зоонозные и протозойные инфекции, включая бруцеллез, Q-лихорадку, токсоплазмоз и туберкулез (хотя туберкулез был выявлен только у одного пациента).
• Предполагается, что внутриклеточные патогены, которые размножаются внутри клеток хозяина, могут избегать типичного иммунного ответа, в отличие от внеклеточных бактериальных инфекций, что потенциально приводит к другому характеру продукции СРБ.

Злокачественные новообразования

• В число причин ЛНГ-БЛПВ вошли как гематологические (например, лимфома Ходжкина, ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома), так и солидные опухоли (тиреоидоподобная аденокарцинома).
• ПЭТ-КТ была полезной для диагностики злокачественных новообразований, определив места для биопсии даже при нормальном уровне СРБ и СОЭ.

Неинфекционные воспалительные заболевания.

• Системная красная волчанка (СКВ) была идентифицирована как потенциальная причина ЛНГ-БЛПВ. СКВ признана «исключительным» ревматическим заболеванием, при котором СРБ является ненадежным биомаркером активности заболевания. Оба случая СКВ в обзоре были недавно диагностированы, что исключает модификацию уровня СРБ из-за лечения (например, кортикостероидами).
• Гранулематозные заболевания (саркоидоз и гранулематозный интерстициальный нефрит) также были выявлены. СРБ, как сообщается, слабо коррелирует с активностью саркоидоза.

Прочие причины (Miscellaneous).

• Болезнь Фабри: вызывает лихорадку из-за терморегуляторной дисфункции вследствие нарушения функции потовых желез (гипогидроз) и холинергической системы.
• Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ/HLH): сообщается, что ГЛГ связан со значительно более низким уровнем СРБ по сравнению с болезнью Стилла с началом во взрослом возрасте.
• Функциональная гипертермия: является потенциальным диагнозом в этой категории, часто связанным с психосоциальными стрессорами. Однако важно проводить фундаментальное различие между гипертермией (нарушение терморегуляции) и лихорадкой (иммунный ответ).

Рекомендации по диагностической стратегии.

Хотя стандартное диагностическое обследование ЛНГ должно проводиться даже при отрицательном СРБ, результаты обзора подчеркивают необходимость расширения дифференциального диагноза.

• Расширенный дифференциальный диагноз ЛНГ-БЛПВ:
  • Инфекционные причины: внутриклеточные бактериальные и протозойные инфекции, туберкулез.
  • Неинфекционные воспалительные заболевания: СКВ и гранулематозные заболевания.
  • Прочие причины: состояния, связанные с гипогидрозом (например, болезнь Фабри), ГЛГ и функциональная гипертермия.
• Сбор анамнеза: клиническая оценка пациентов с ЛНГ-БЛПВ должна уделять особое внимание анамнезу контакта с животными, признакам и симптомам гипогидроза и психосоциальным стрессорам.
• Визуализация: ПЭТ-КТ следует рассматривать как часть диагностического обследования ЛНГ, даже если значение СРБ находится в пределах нормы.
• Прогноз: ЛНГ-БЛПВ может включать потенциально опасные для жизни состояния (диссеминированный токсоплазмоз, туберкулез, злокачественные новообразования, СКВ и ГЛГ), что подчеркивает важность ранней диагностики.

Ограничения исследования.

• Относительно небольшой размер выборки (19 случаев), что отражает редкость ЛНГ-БЛПВ и ограничивает обобщаемость результатов.
• Вариабельность определения нормального СРБ, поскольку принимались референсные значения, указанные в оригинальных исследованиях.
• Невозможность подтвердить, что СРБ оставался нормальным на протяжении всего течения болезни. Наличие иммуносупрессивной терапии в некоторых случаях могло повлиять на уровень СРБ.
• Отсутствие прямого сравнения ЛНГ-БЛПВ с воспалительной ЛНГ (с повышенным СРБ).
• Возможное смещение публикации, поскольку большинство включенных исследований были отчетами о случаях или сериями случаев.
• Во многих включенных исследованиях отсутствовали подробности о проведенных диагностических тестах.

Выводы.

ЛНГ-БЛПВ может быть отдельной клинической сущностью, отличающейся от ЛНГ с повышенным СРБ как по этиологии, так и по диагностическому подходу. Спектр причин ЛНГ-БЛПВ широк, включая внутриклеточные инфекции, туберкулез, злокачественные новообразования, СКВ, гранулематозные заболевания, болезнь Фабри, ГЛГ и функциональную гипертермию. Для улучшения понимания и диагностики ЛНГ-БЛПВ необходимы дальнейшие крупномасштабные проспективные исследования, которые могли бы использовать более строгие определения (например, два последовательных отрицательных результата СРБ с интервалом более одной недели) и сравнение с СРБ-положительной ЛНГ.