Конспект статьи Jaroenpuntaruk  V. & Gray A. “Deadly drug rashes: Early recognition and multidisciplinary care”. Cleveland Clinic Journal of Medicine 2023; 90:373.

Введение В статье рассматриваются потенциально смертельные лекарственные сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и лекарственно-индуцированный васкулит. Дифференцировка этих состояний может быть сложной задачей. Ключевыми факторами являются время появления сыпи после воздействия лекарственного препарата, распределение и клинический вид сыпи, а также наличие системных проявлений, таких как поражение слизистых оболочек, органная недостаточность или эозинофилия. Для диагностики используются различные шкалы, но золотым стандартом является биопсия кожи. Раннее выявление и немедленное прекращение приема подозреваемого лекарственного средства являются решающими первыми шагами в лечении.

Неблагоприятные лекарственные реакции (НЛР) НЛР занимают пятое место среди причин смерти от всех заболеваний и составляют 5-10% госпитализаций по всему миру. Они представляют собой непрерывную проблему в современном здравоохранении, особенно в условиях растущей сложности сопутствующих заболеваний и методов лечения. По определению, НЛР являются непреднамеренными вредными событиями, связанными с использованием лекарств в клинической практике. Они связаны с увеличением продолжительности госпитализации, повышением частоты повторных госпитализаций и затрат на лечение пациентов, а также с летальными исходами, причем в 30-45% случаев поражается кожа. Факторы риска включают женский пол, пожилой возраст, прием большого количества лекарств, иммунокомпрометированное состояние и аутоиммунные заболевания.

Наиболее распространенные лекарственные сыпи. Идентификация типа лекарственной сыпи является сложной задачей. Клиницистам хорошо знакомы клинические признаки двух наиболее распространенных кожных реакций, вызванных лекарственными препаратами: кореподобной лекарственной сыпи и крапивницы:

• Кореподобная лекарственная сыпь, также называемая экзантематозной или макулопапулезной лекарственной сыпью, является наиболее распространенной, классически проявляясь эритематозной макулопапулезной сыпью через 1-2 недели после воздействия лекарственного препарата.
• Крапивница, вторая по распространенности, проявляется в виде кольцевидных, зудящих, мигрирующих бляшек, обычно в течение нескольких часов после первоначального воздействия лекарственного препарата.

Частота кожных реакций наиболее высока при применении пенициллинов, сульфонамидов, противосудорожных средств и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), причем НПВП и салицилаты чаще связаны с крапивницей, чем с кореподобной сыпью. Тяжелые лекарственные сыпи встречаются реже, но могут быть жизнеугрожающими. Раннее распознавание и немедленное прекращение приема подозреваемого препарата имеет решающее значение.

Четыре типа тяжелых лекарственных сыпей В статье рассматриваются отличительные признаки четырех тяжелых лекарственных сыпей: синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и лекарственно-индуцированный васкулит.

Синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN)

SJS и TEN являются перекрывающимися состояниями, характеризующимися реакциями кожи и слизистых с некрозом и отслойкой эпидермиса. Тяжесть состояния классифицируется на три категории в зависимости от процента пораженной площади поверхности тела:

• SJS: пораженная площадь менее 10%.
• Перекрытие SJS/TEN: пораженная площадь от 10% до 30%.
• TEN: пораженная площадь более 30%.

Расчетная общая заболеваемость SJS/TEN в Европе и США составляет до 6 случаев на миллион человеко-лет. Показатели выше у взрослых, женщин и лиц азиатского или африканского происхождения. Наиболее распространенными провоцирующими препаратами являются аллопуринол, антибиотики (особенно сульфаниламидные антибиотики), противоэпилептические средства и НПВП. Ингибиторы контрольных точек иммунитета, которые все чаще назначаются при злокачественных новообразованиях, также связаны с тяжелыми кожными лекарственными высыпаниями, включая SJS/TEN.

Начало симптомов и кожные проявления: Симптомы обычно появляются через 1-3 недели после начала приема препарата. Сыпь обычно возникает сначала на лице и груди, а затем симметрично распространяется. Начинается с макул и мишеневидных поражений с эритемой и темными некротическими центрами, которые развиваются в везикулы, эрозии или язвы с отслойкой эпидермиса. Часто наблюдается положительный симптом Никольского, то есть отслаивание эпидермиса при надавливании (Рисунок 1).

Рисунок 1. (A) Макулы и мишеневидные поражения с эритемой и темными некротическими центрами при синдроме Стивенса-Джонсона. (B) Положительный симптом Никольского с отслойкой эпидермиса при синдроме Стивенса-Джонсона.

Системные проявления: Системные проявления распространены и включают гриппоподобные симптомы, лихорадку, лимфаденопатию и поражение слизистых оболочек (конъюнктивы, ротоглотки, пищевода и половых органов). Поражение слизистых оболочек встречается до 90% случаев, и часто наблюдаются язвы во рту, ощущение песка в глазах, одинофагия и дизурия.

Наиболее клинически значимыми последствиями поражения слизистых оболочек являются рубцевание и стриктуры, затрагивающие несколько систем органов, а именно роговицу, уретру, пищевод и дыхательные пути. Тяжелые осложнения SJS/TEN включают дыхательную недостаточность, шок, функциональное снижение объема циркулирующей крови и инфекции. Средний уровень смертности составляет 1-5% при SJS и 25-35% при TEN.

Диагностика: Диагноз SJS/TEN основывается на анамнезе приема лекарственных препаратов и клинических данных о классических поражениях кожи и слизистых. Золотым стандартом диагностики является биопсия кожи с рутинным гистопатологическим исследованием и прямыми иммунофлюоресцентными исследованиями. Биопсия может быть полезной даже на ранних стадиях, если диагноз неясен, но более определенной она становится на поздних стадиях с характерными проявлениями полнослойного некроза и субэпидермального отслоения. Биопсия на этой поздней стадии помогает исключить диагнозы, имитирующие SJS/TEN, такие как синдром стафилококкового ожога кожи и другие генерализованные сыпи с пузырями, такие как эксфолиативная эритродермия, буллезный пемфигоид, вульгарная пузырчатка и линейный IgA дерматоз. Для оценки риска смерти при SJS/TEN используется шкала SCORTEN (Severity-of-Illness Score for Toxic Epidermal Necrolysis) (Таблица 2 в оригинале публикации).

Лечение: Первым и наиболее важным шагом в лечении пациента с SJS/TEN является немедленное выявление и отмена подозреваемых лекарственных препаратов. Немедленное прекращение приема причинного агента до значительного развития эрозий и пузырей существенно снижает риск смерти. Основу лечения составляет поддерживающая терапия: внутривенное введение жидкости, восполнение электролитов, нутритивная поддержка, обезболивание и профилактика инфекций. Показаны посевы кожи и крови для раннего выявления и лечения суперинфекции. Показаны срочные консультации ожоговых центров и профильных специалистов (например, офтальмолога, уролога) в зависимости от поражения органов. Применение кортикостероидов является спорным, но внутривенное введение иммуноглобулина (ВВИГ) отдельно или в комбинации с кортикостероидами может быть эффективным.

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

DRESS представляет собой отсроченную полиорганную реакцию. Начало обычно происходит через 2-6 недель после начала приема лекарственного препарата, хотя сыпь может появиться раньше при приеме таких препаратов, как антибиотики. Заболеваемость составляет от 1 на 1000 до 1 на 10 000 случаев воздействия лекарственных препаратов и составляет около 18% внутрибольничных неблагоприятных лекарственных реакций, поражающих кожу. Наиболее распространенные вызывающие препараты включают противоэпилептические средства (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал), аллопуринол, сульфонамиды (сульфасалазин, дапсон, триметоприм-сульфаметоксазол), миноциклин, ванкомицин и противотуберкулезные средства (изониазид, рифампицин, этамбутол, пиразинамид).

Клинические проявления: DRESS часто начинается с лихорадки и сыпи, характеризующейся как неспецифическая тяжелая зудящая кожная сыпь, поражающая более 50% поверхности тела. У пациентов часто развивается выраженный отек лица, преимущественно центральный с сохранением периорбитальной области. Сыпь обычно макулопапулезная, но элементы могут быть полиморфными и проявляться в виде бляшек, пузырей, мишеневидных поражений, крапивницы, эксфолиации, экземы или, реже, лихеноидных высыпаний (Рисунок 2).

Рисунок 2. (A) Макулопапулезная сыпь при лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами. (B) Поражения также могут проявляться в виде бляшек, пузырей или мишеневидных поражений.

В дополнение к сыпи и лихорадке могут наблюдаться лимфаденопатия, гематологические нарушения и поражение внутренних органов (чаще всего печени, почек, легких и сердца). До 95% пациентов с DRESS имеют эозинофилию. Течение может быть волнообразным с множественными обострениями. Средний уровень смертности составляет 4-10% от полиорганной недостаточности (чаще всего некроза печени), с долгосрочными осложнениями, включающими эксфолиативный дерматит, острый некротизирующий эозинофильный миокардит и аутоиммунные последствия, такие как заболевания щитовидной железы, витилиго, очаговая алопеция, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия и фульминантный сахарный диабет 1 типа. Для диагностики DRESS используются критерии RegiSCAR (Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions) (Таблица 3 в оригинале публикации).

Диагностика: Клиническая картина сыпи, эозинофилии и поражения внутренних органов должна вызвать подозрение на DRESS. Гистопатология при DRESS неспецифична и включает спонгиоз, базальную вакуолизацию, некротические кератиноциты, дермоэпидермальные инфильтраты, отек дермы и периваскулярные инфильтраты из лимфоцитов с эозинофилами или без них. Выявление причинного агента может быть сложным из-за отсроченного появления после воздействия лекарственного препарата. Тест трансформации лимфоцитов является наиболее надежным методом in vitro для подтверждения причинного препарата, особенно полезным для противосудорожных и противотуберкулезных препаратов. In vivo кожное тестирование, особенно патч-тестирование и отсроченное внутрикожное тестирование, также может быть полезным для выявления причинного препарата.

Лечение: Лечение DRESS требует мультидисциплинарного подхода, основанного на поражении органов и тяжести состояния. При легком течении с умеренным повышением трансаминаз (< 3 раза выше верхней границы нормы) лечение симптоматическое с использованием топических кортикостероидов. Системная терапия кортикостероидами в средне-высоких дозах является основным методом лечения тяжелого заболевания. У пациентов, резистентных к кортикостероидам, некоторый успех показали ВВИГ и ингибиторы янус-киназ.

Острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP).

AGEP – это тяжелая быстро развивающаяся кожная пустулезная реакция, которая обычно возникает в течение 48 часов после воздействия лекарственного препарата. Заболеваемость составляет 1-5 случаев на миллион человеко-лет, а распространенными причинными препаратами являются антибиотики, противогрибковые средства, гидроксихлорохин и дилтиазем.

Клинические проявления: AGEP характеризуется внезапным появлением сотен точечных пустул на фоне диффузной отечной эритемы (Рисунок 3).

Рисунок 3. (A) Пустулы и диффузная отечная эритема у пациента с острым генерализованным экзантематозным пустулезом, поражающим интертригинозные складки и, (B) лоб пациента.

Обычно начинается в интертригинозных складках или на лице, или одновременно в обеих областях, а затем распространяется на туловище и конечности. Высыпания могут вызывать жжение и зуд, поражение слизистых оболочек встречается редко. Сыпь сопровождается лихорадкой, лейкоцитозом (преимущественно нейтрофилией), повышением уровня С-реактивного белка, а у 20% пациентов – полиорганным поражением. Пустулы спонтанно разрешаются в течение нескольких недель, после чего наблюдается мелкоточечное шелушение. Общая смертность составляет менее 5%, в основном из-за таких осложнений, как суперинфекция кожи, полиорганная дисфункция и диссеминированное внутрисосудистое свертывание. Для диагностики используется шкала EuroSCAR (European Study of Severe Cutaneous Adverse Reactions) (Таблица 4 в оригинале публикации). Дерматоскопия может улучшить раннюю диагностику за счет выявления пустул на ранней стадии.

Диагностика: Биопсия кожи обычно выявляет интракорнеальные, субкорнеальные и интраэпидермальные пустулы с отеком сосочкового слоя дермы и инфильтратами из нейтрофилов и эозинофилов, иногда включая эпидермальные изменения, такие как спонгиоз с некротическими кератиноцитами. Если причина AGEP неясна, после разрешения симптомов может быть проведено патч-тестирование.

Лечение: В пустулезной фазе рекомендуется профилактика инфекций с помощью влажных повязок и антисептических растворов. В затяжных случаях топические кортикостероиды могут помочь облегчить симптомы и сократить продолжительность госпитализации. Антибиотики следует избегать при отсутствии суперинфекции.

Лекарственно-индуцированный васкулит.

Лекарственно-индуцированный васкулит обычно представляет собой васкулит мелких сосудов, связанный с иммунокомплексной реакцией капилляров и венул дермы. Лекарственно-индуцированный васкулит обычно ограничивается кожным васкулитом и артралгией, но в редких случаях может проявляться как тяжелое мультиорганное поражение, имитирующее первичный системный васкулит. Обычно возникает через 1-3 недели после начала приема препарата и обычно имеет самоограничивающееся течение. Наиболее распространенными причинными препаратами являются антибиотики, сульфонамиды, диуретики, аллопуринол, НПВП, амиодарон, бета-блокаторы, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и метформин.

Клинические проявления: Обычным проявлением является не бледнеющая пальпируемая петехиальная и пурпурная сыпь (Рисунок 4). Сыпь часто бывает двусторонней и локализуется в нижних отделах тела, иногда развивается в геморрагические везикулы и буллы, пустулы, узелки, покрытые коркой язвы или livedo reticularis. Феномен Кебнера (появление высыпаний в местах травмы) встречается редко, но описан обратный феномен Кебнера, когда высыпания исчезают при давящей повязке после биопсии кожи. Примерно у 30% пациентов наблюдаются внекожные проявления, такие как артралгии или поражение почек, желудочно-кишечного тракта, легких или неврологические симптомы. Уровень смертности составляет около 2% и обычно связан с системным поражением.

Рисунок 4. Сыпь, связанная с лекарственно-индуцированным васкулитом. Двустороннее проявление на нижних конечностях является характерным проявлением.

Диагностика: Диагностика лекарственно-индуцированного васкулита должна основываться на клинической картине с учетом альтернативных причин системного васкулита. Диагноз может быть подтвержден биопсией кожи, которая обычно показывает нейтрофильную инфильтрацию стенки сосуда, фибриноидный некроз или отложение фибрина, а также признаки повреждения стенки сосуда.

Лечение: При подозрении на лекарственно-индуцированный васкулит причинный препарат следует немедленно отменить. В большинстве случаев состояние самоограничивается и поддается поддерживающей терапии и симптоматическому лечению, включая покой, приподнятое положение пораженной конечности и использование компрессионных чулок. В тяжелых случаях кортикостероиды обычно дают быстрый эффект.

Общий подход: выявить, подтвердить, оказать поддерживающую помощь. Наиболее важные ключи к выявлению и дифференциации смертельных лекарственных сыпей содержатся в анамнезе, времени воздействия и физикальном осмотре у постели больного. Хотя существует некоторое перекрытие, тяжелые лекарственные сыпи имеют отличительные признаки и характеристики, которые рассмотрены в Таблице 1 в оригинале публикации. Как правило, при подозрении на тяжелую лекарственную сыпь показано немедленное выявление и отмена подозреваемого лекарственного препарата. Для подтверждения диагноза, особенно в случаях неопределенности, часто проводится биопсия кожи. Из-за потенциальных жизнеугрожающих осложнений лечение начинается немедленно с поддерживающих мер: внутривенное введение поддерживающей жидкости, нутритивная поддержка и консультации ожоговых центров или других специалистов для минимизации долгосрочных последствий, таких как поражение глаз, почек, легких, печени или мочеполовой системы. Специфическое медикаментозное лечение является сложным и варьируется в зависимости от пациента и конкретной сыпи.

Профилактика – сложная задача. Профилактика тяжелых лекарственных сыпей является сложной задачей, хотя тщательный сбор анамнеза о прошлых тяжелых неблагоприятных лекарственных реакциях может помочь снизить риск будущих осложнений. Определенную роль может играть тестирование на антиген лейкоцитов человека (HLA) в профилактике тяжелых неблагоприятных лекарственных реакций, как показано в следующих двух примерах:

• Аллель HLA-B5801 ассоциирован со значительно повышенным риском синдрома гиперчувствительности к аллопуринолу. Распространенность этого аллеля наиболее высока среди лиц китайской, корейской и тайской национальностей (7,4%) и афроамериканцев (3,8%). Американская коллегия ревматологов условно рекомендует проводить тестирование на аллель HLA-B5801 у этих групп населения высокого риска перед началом приема аллопуринола.
• Аллель HLA-B*1502 почти исключительно встречается у пациентов азиатского происхождения, и у этих пациентов повышен риск развития SJS и DRESS при применении противоэпилептических средств. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) рекомендует проводить скрининг этих групп населения, находящихся в группе риска, перед началом приема карбамазепина, окскарбазепина и, возможно, фенитоина.

Будущие исследования, вероятно, выявят другие генетические тесты, которые могут ограничить провокацию серьезных кожных неблагоприятных лекарственных реакций.