Конспект статьи  «Вакцинация во время беременности для защиты новорожденных» (Male V. & Jones C. Vaccination in pregnancy to protect the newborn. Nature Reviews Immunology 2025).

Обзорная информация. Инфекционные заболевания представляют особую опасность для новорожденных, и существует глобальная потребность в защите этой уязвимой группы. Поскольку разработка эффективных вакцин для новорожденных затруднена, альтернативной стратегией является вакцинация во время беременности, позволяющая полагаться на материнские антитела, которые проникают через плаценту и обеспечивают некоторую защиту. Этот подход успешно используется для защиты новорожденных от столбняка и коклюша (Tdap). Вакцины, предлагаемые в первую очередь для защиты матери (например, от гриппа и COVID-19), также обеспечивают защиту новорожденным. Недавно была одобрена вакцина против респираторно-синцитиального вируса (РСВ) для использования во время беременности с целью защиты младенцев, а также на подходе новая вакцина для предотвращения инфекции, вызванной стрептококком группы В (GBS).

1. Введение.

Новорожденные особенно уязвимы к инфекционным заболеваниям из-за неразвитой иммунной системы и недостатка защитной иммунной памяти, вызванного ограниченным предыдущим контактом с патогенами. В 2015 году около 610 000 новорожденных умерли во всем мире от инфекционных заболеваний. Основная часть этих смертей приходится на страны с низким и средним уровнем дохода.

Цель данного обзора — обсудить, как вакцинация во время беременности и при рождении может защитить новорожденного, предотвращая инфекцию или ослабляя заболевание. Основное внимание уделяется вакцинам, разработанным для защиты новорожденных (младенцев до 28 дней).

2. Иммунология вакцинации при беременности.

2.1. Особенности иммунного ответа и противопоказания.

Уязвимость новорожденных к инфекциям связана с тем, что неонатальная иммунная система функционально считается «незрелой». Тем не менее, существует мнение, что это механизм, защищающий новорожденного от чрезмерного иммунного ответа на безвредные антигены. Это создает трудности для вакцинации новорожденных, поскольку они демонстрируют менее эффективный иммунный ответ на ряд вакцин по сравнению со старшими детьми и взрослыми.

Вакцинация во время беременности полагается на материнские антитела, которые передаются через плаценту и секретируются в грудное молоко.

• Живые вакцины противопоказаны во время беременности из-за теоретической возможности инфицирования плаценты и плода ослабленными патогенами. Поэтому вакцинация новорожденного предпочтительна в случаях, когда доступны только живые ослабленные вакцины (например, БЦЖ против туберкулеза).
• Вакцинация новорожденного также предпочтительна, когда материнские антитела не обеспечивают адекватной защиты (например, вакцина против гепатита В).

Хотя беременность не является состоянием иммуносупрессии, она характеризуется тонкими изменениями системного иммунного ответа. Важно подтверждать, что используемая вакцина вызывает соответствующий ответ антител. Например, реакция антител на вакцину Tdap (столбняк, дифтерия, коклюш) у беременных иногда ниже, чем вне беременности, хотя она все равно достаточна для обеспечения защиты. Для вакцин против гриппа и COVID-19 титры антител, вызванные вакцинацией во время беременности, аналогичны титрам вне беременности. Однако были выявлены тонкие различия в Fc-рецепторном связывании и эффекторных функциях антител, вызванных мРНК-вакциной против COVID-19, у беременных по сравнению с небеременными.

2.2. Трансплацентарный перенос антител.

Основу стратегии вакцинации во время беременности составляет эффективный перенос материнских антител через плаценту.

• Из пяти классов антител только IgG проникает через плаценту.
• Этот процесс специфически опосредован неонатальным Fc-рецептором (FcRn).
• Транспорт IgG через виллезный синцитиотрофобласт происходит с помощью FcRn-опосредованного трансцитоза.
• IgG1 переносится с наибольшей эффективностью, за ним следуют IgG4, а затем IgG2 и IgG3.

Сроки переноса:

• В первом триместре перенос IgG через плаценту незначителен.
• К 12–22 неделям беременности титры IgG в пуповинной крови составляют ~10% от материнских, а к концу второго триместра — ~50%.
• В третьем триместре скорость переноса значительно возрастает, и к моменту рождения концентрация IgG у плода обычно превышает материнскую.
• Вакцинация между 26 и 34 неделями беременности максимизирует количество антиген-специфических IgG в пуповинной крови у доношенных детей.
• Вакцинация после 32–34 недель приводит к более низким уровням антител у новорожденных, поскольку не хватает времени для выработки ответа матерью и переноса антител через плаценту.

Box 1 | Факторы, влияющие на сроки вакцинации во время беременности

Цель	Факторы
Основная цель — защита ребенка после рождения:	• Вакцины наиболее эффективны при введении между 23 и 34 неделями.
	• Ограничение вакцинации более поздними сроками может помешать недоношенным детям получить защиту. По этой причине в Великобритании в 2016 году вакцинацию против коклюша начали предлагать с 16 по 32 неделю.
	• Ограничение вакцинации более ранними сроками может привести к тому, что некоторые беременные пропустят возможность вакцинироваться.
Основная цель — защита матери и плода во время беременности:	• Вакцинация против сезонных вирусов может предлагаться в рамках сезонных программ (например, “осенний бустер” от гриппа в Великобритании).
	• Для вирусов, которые быстро мутируют (как COVID-19 в США), бустер может предлагаться, как только становится доступна вакцина против нового варианта.
Общие соображения:	• При дефиците вакцины может потребоваться предлагать ее по мере появления.
	• По мере разработки новых вакцин необходимо учитывать их безопасность и эффективность при одновременном введении.

2.3. Влияние материнских антител на вакцинацию младенцев.

Период полураспада переданного IgG у младенцев составляет от 28,7 до 48,4 дней. По этой причине защита, полученная от матери, постепенно снижается в течение первых 6 месяцев жизни. Более высокие концентрации материнских антител связаны с более низкими концентрациями антител у младенцев после их собственной вакцинации (эффект “притупления” или “blunting”). Например, двукратное повышение материнских антител было связано с уменьшением концентрации антител у младенцев на 20–28% для инактивированной полиовакцины и на 11% для коклюшного токсина.

2.4. Антитела в грудном молоке.

Материнский иммунитет может защищать новорожденного путем переноса антител в грудное молоко, где они нейтрализуют патогены в кишечнике младенца.

• Грудное молоко содержит в основном IgA, а также низкие концентрации IgG и IgM.
• IgA-секретирующие клетки в груди в значительной степени происходят из кишечника, и поэтому репертуар плазматических клеток в грудном молоке отражает репертуар кишечника.
• Несмотря на то, что вакцины оптимизированы для вызова циркулирующего ответа IgG, есть доказательства того, что грудное вскармливание может обеспечивать ограниченную защиту, например, в случае вакцинации от гриппа во время беременности.

2.5. Прерывание передачи патогена.

Вакцинация матери может косвенно защищать новорожденных, прерывая передачу патогена. Эта стратегия иногда распространяется на вакцинацию других близких контактов новорожденного («кокон-стратегия»).

• Кокон-стратегия показала эффективность для защиты младенцев от гриппа.
• Для коклюша кокон-стратегия оказалась нерентабельной в условиях низкой заболеваемости, поскольку количество людей, которых нужно было вакцинировать для получения пользы, было слишком велико.

3. Устоявшиеся программы вакцинации.

Вакцинация во время беременности имеет долгую историю; еще в 1877 году сообщалось, что младенцы, рожденные от матерей, вакцинированных от оспы во время беременности, были защищены.

3.1. Столбняк.

Столбняк вызывается Clostridium tetani. Новорожденные находятся в особой опасности в условиях ограниченных ресурсов, где могут использоваться нестерильные инструменты для перерезания пуповины. Неонатальный столбняк, проявляющийся между 3 и 28 днем жизни, смертелен без лечения, и даже при больничном уходе умирает 10–60% инфицированных новорожденных.

• Обсервационное исследование 1959 года показало почти 95% защиту против неонатального столбняка после материнской вакцинации.
• 2–3 дозы столбнячной вакцины во время беременности эффективны на 98% в снижении смертности от неонатального столбняка.
• Глобальные усилия по иммунизации привели к снижению смертности от неонатального столбняка на 97% с 1988 по 2018 год.

3.2. Коклюш.

Коклюш вызывается бактерией Bordetella pertussis и характеризуется спазматическим кашлем. Это остается ведущей причиной предотвратимых вакциной смертей, ежегодно убивая 85 900 младенцев по всему миру.

• После разработки бесклеточной коклюшной вакцины (Tdap) и возрождения заболевания в начале XXI века, Великобритания (с 2012 г.) и США (с 2010 г.) рекомендовали вакцинацию во время беременности.
• В Великобритании после введения программы наблюдалось снижение случаев заболевания на 78% у младенцев до 3 месяцев.
• Эффективность против госпитализации младенцев до 3 месяцев колеблется от 66% до 94%.
• Сроки вакцинации: в Великобритании первоначально предлагали вакцинацию между 28 и 38 неделями, но с 2016 года срок был расширен до 16–32 недель, чтобы обеспечить защиту недоношенным детям.
• Вакцинация Tdap во время беременности может притуплять последующий иммунный ответ младенца на первичную вакцинацию против коклюша, но эпидемиологические данные показывают, что польза материнской иммунизации перевешивает потенциальные риски.
• С июля 2024 года в Великобритании предпочтение отдается вакцине Tdap, которая не содержит компонента инактивированной полиомиелитной вакцины (IPV), поскольку наличие IPV в комбинированной вакцине DTaP/IPV снижает последующую сероконверсию младенца после иммунизации против полиомиелита.

3.3. Вакцинация против гриппа и COVID-19.

Беременность повышает риск тяжелого течения вирусной пневмонии. Эти вакцины предлагаются в первую очередь для защиты матери и плода.

• Вакцинация против гриппа во время беременности эффективна на 49% в предотвращении гриппа у матери.
• Вакцинация против COVID-19 во время беременности эффективна на 94% в предотвращении госпитализации матери.
• Вакцинация против гриппа снижает риск преждевременных родов и мертворождения.
• Защита новорожденных: Сезонная вакцинация против гриппа эффективна на 56% в предотвращении лабораторно подтвержденной инфекции у младенцев до 2 месяцев.
• Вакцинация против COVID-19 эффективна на 21–84% в предотвращении инфекции SARS-CoV-2 у младенцев и на 32–95% против госпитализации.
• Для максимизации защиты младенцев бустерные дозы предлагались бы в те же сроки, что и вакцинация против коклюша. В США рассматривается возможность летней вакцинации в третьем триместре, чтобы максимизировать защиту новорожденного от гриппа.

3.4. Вакцинация против гепатита В (HBV) при рождении.

HBV является основной причиной перинатальной передачи, которая приводит к хронической инфекции у 85–90% младенцев, рожденных от инфицированных матерей.

• Трансплацентарный перенос анти-HBV антител не обеспечивает значимой защиты новорожденным.
• Введение HBV-вакцины при рождении снижает риск инфицирования на 73%.
• Комбинация вакцинации и пассивной иммунизации анти-HBV иммуноглобулином снижает риск инфицирования на 92%.
• ВОЗ рекомендует вакцинацию всех детей против HBV при рождении. Однако многие европейские страны, включая Великобританию, вакцинируют при рождении только младенцев из группы высокого риска, что требует тщательного скрининга матерей.

3.5. Вакцинация против туберкулеза (BCG) и оральная полиомиелитная вакцина (OPV).

В эндемичных регионах вакцинация против полиомиелита и туберкулеза рекомендуется как можно раньше после рождения.

• Туберкулез: единственная доступная вакцина, БЦЖ, является живой ослабленной и противопоказана при беременности. Доза БЦЖ для младенцев эффективна на 80% в защите от смерти от туберкулеза у детей до пяти лет. Разработка новой вакцины является приоритетом.
• Полиомиелит: дополнительная доза OPV при рождении рекомендуется в Афганистане и Пакистане, поскольку она усиливает сероконверсию после последующей схемы вакцинации. OPV является живой ослабленной вакциной, но введение при рождении снижает риск вакциноассоциированного заболевания, поскольку младенцы все еще защищены материнскими антителами.

4. Новые программы.

4.1. Респираторно-синцитиальный вирус (РСВ).

РСВ является ведущей причиной инфекций нижних дыхательных путей (НДП) и госпитализации у детей. Младенцы до 3 месяцев наиболее подвержены тяжелому течению. Две стратегии направлены на защиту младенцев, откладывая первую инфекцию до более старшего возраста:

4.1.1. Вакцинация против РСВ во время беременности.

• Вакцина Abrysvo (Pfizer), содержащая рекомбинантный префузионный F-белок (RSV pre-F), лицензирована для использования во время беременности.
• В испытаниях Фазы III показана эффективность 81,8% против тяжелых RSV-LRTI у младенцев до 90 дней и 69,4% у младенцев до 180 дней.
• Вакцинация Abrysvo внедряется как сезонная программа (Аргентина, США с 2023 г.) или как круглогодичная (Великобритания с 2024 г.).
• Риск преждевременных родов: в испытании Фазы III Abrysvo наблюдался не статистически значимый дисбаланс преждевременных родов в странах с низким и средним уровнем дохода. Испытание другой вакцины RSV pre-F было остановлено из-за значительного дисбаланса преждевременных родов.
• Чтобы смягчить потенциальный риск, США предлагают вакцинацию против РСВ после 32 недель гестации, Аргентина — с 32 недель, а Великобритания — с 28 недель.

4.1.2. Пассивная иммунизация младенцев моноклональными антителами.

• Нирсевимаб (Nirsevimab, лицензированный как Beyfortus) — моноклональное антитело длительного действия, вводимое однократно внутримышечно.
• Исследования Фазы III показали высокую эффективность: 74,5% у здоровых доношенных и поздних недоношенных младенцев и 70,1% у недоношенных (29 до <35 недель гестации).
• В Испании, после введения программы в сентябре 2023 г., охват составил 78,7–98,6% с эффективностью 70,2% против госпитализаций, связанных с RSV-LRTI.
• Несмотря на то, что это привлекательная стратегия, особенно для населения, сомневающегося в вакцинации во время беременности, ее стоимость ограничивает глобальную доступность.

Таблица 1. Соображения для программ иммунизации против респираторно-синцитиального вируса.

Характеристики	Вакцинация против РСВ во время беременности	Моноклональное антитело для младенцев
Эффективность	Немедленная защита новорожденного через трансплацентарный перенос антител, действующая до шести месяцев и более.	Обеспечивает защиту младенца с момента введения, действующую до шести месяцев и более; может иметь более длительную защиту за счет модификации Fc антитела.
Защита матери	Обеспечивает защиту матери.	Не обеспечивает защиту матери.
Дополнительная защита	Потенциал дополнительной защиты через РСВ-специфические антитела в грудном молоке.	Нет потенциала дополнительной защиты через грудное молоко.
Тяжелое заболевание	Высокоэффективна в предотвращении тяжелого заболевания РСВ и госпитализации.	Высокоэффективна в предотвращении тяжелого заболевания РСВ и госпитализации.
Защита недоношенных	Не защищает крайне недоношенных и ограниченно защищает умеренно или поздно недоношенных младенцев, в зависимости от сроков введения материнской вакцины.	Может обеспечить защиту недоношенным младенцам с момента введения.
Сгенерированный иммунитет	Вызывает поликлональный ответ антител, который, как ожидается, будет устойчивым к ускользанию от вакцины.	Моноклональное антитело с теоретическим потенциалом ускользания от вакцины.
Сроки и введение	Вводится между 28 и 36 неделями беременности (в зависимости от страны) как круглогодичная или сезонная программа.	Вводится незадолго до или во время сезона РСВ, в идеале в течение первой недели жизни, если рожден во время сезона.
Стоимость	Более низкая стоимость продукта.	Более высокая стоимость продукта.
Принятие и охват	Охват другими вакцинами во время беременности ниже, чем у моноклональных антител.	Охват моноклональными антителами выше, чем у большинства вакцин, предлагаемых во время беременности.

4.2. Будущие программы для защиты от стрептококка группы В (GBS).

GBS является ведущей причиной сепсиса и менингита у новорожденных и маленьких младенцев. Он ежегодно вызывает 46 200 мертворождений, 518 100 преждевременных родов и 91 900 смертей младенцев во всем мире.

• В настоящее время единственной стратегией по снижению заболевания с ранним началом (в течение первых 7 дней) является интранатальная антибиотикопрофилактика. Однако она не влияет на заболевание с поздним началом (7–90 дней), мертворождение или преждевременные роды.
• Вакцинация во время беременности имеет потенциал для воздействия на все эти аспекты.
• Разработка вакцины: изначально внимание сосредоточено на капсульных полисахаридных вакцинах. Гексавалентная полисахаридная конъюгированная вакцина (связанная с CRM197) показала приемлемый профиль безопасности и сильный иммунный ответ у беременных, а также трансплацентарный перенос антител в концентрациях, связанных со сниженным риском инвазивного GBS. Планируется ключевое глобальное исследование Фазы III.
• Основным препятствием для проведения клинических испытаний Фазы III является необходимость включения огромного числа матерей и младенцев для оценки клинической эффективности, что делает такие исследования коммерчески невыгодными.

Box 3 | Будущие цели вакцинации во время беременности или до зачатия

Инфекция	Значение	Статус разработки
Цитомегаловирус (ЦМВ)	Ведущая причина потери слуха, нарушения зрения и задержки нейроразвития.	Кандидатная мРНК-вакцина проходит испытания Фазы III.
Вирус Зика	Вызывает микроцефалию и аномалии мозга у младенцев в результате врожденной инфекции.	Четыре кандидатные вакцины находятся на Фазе II клинических испытаний.
Вирус Ласса	Связан с 2,86-кратным увеличением риска смерти во время беременности.	Кандидатная вакцина на основе вируса везикулярного стоматита вступила в Фазу II в 2024 году.
Вирус гепатита Е	Инфекция во время беременности связана с шестикратным увеличением риска смерти.	В Китае лицензирована вакцина, но ВОЗ не рекомендовала ее широкое применение. Ожидаются результаты 10-летнего исследования Фазы III.
Туберкулез (ТБ)	Младенцы подвержены большему риску.	Разработка новой субъединичной вакцины является приоритетом. Испытания начались в 2024 году (M72/AS01E).

5. Перспективы и проблемы

Разработка новых вакцин осложняется дополнительными логистическими и этическими трудностями проведения испытаний в этих группах, а также тем, что им исторически уделялось меньше внимания.

Проблемы реализации существующих программ:

• Доступ и логистика: В странах с низким уровнем дохода крайне важна финансовая, структурная и организационная поддержка для обеспечения равного доступа.
• Проблемы снабжения: В условиях дефицита вакцины могут возникнуть временные перебои в поставках даже в странах с высоким уровнем дохода (например, нирсевимаб во Франции и США).
• Сроки: Ограниченный период времени, в течение которого вакцинация наиболее эффективна во время беременности, создает программные проблемы; по мере добавления новых вакцин возрастает важность рассмотрения совместного введения.

Box 2 | Факторы, влияющие на принятие вакцин во время беременности

Фактор	Соображения
Доступность	Финансовые или логистические барьеры могут привести к задержке или отказу от вакцинации. Программы должны обеспечивать бесплатную вакцинацию в различных медицинских учреждениях, включая приемы антенатального ухода .
Информация	Некоторые люди сомневаются в вакцинации во время беременности из-за опасений по поводу безопасности для плода. Предоставление доказательств, касающихся рисков и преимуществ для плода/новорожденного, повышает охват .
Доверие	Некоторые отказываются от вакцинации из-за общего недоверия к вакцинам и органам здравоохранения . Мотивационное интервьюирование может быть полезным инструментом для повышения восприимчивости к новой информации, но это требует структурной поддержки .

Низкий уровень охвата вакцинами, рекомендованными во время беременности, вызывает беспокойство: охват пренатальной вакцинацией против коклюша и гриппа снизился во время пандемии COVID-19 и пока не восстановился (с 71% до 61% и с 44% до 35% соответственно).

6. Схемы вакцинации в Великобритании

Вакцины, рекомендованные во время беременности в Великобритании

Патоген	Название вакцины	Состав	Сроки	Соображения
Bordetella pertussis (Коклюш)	ADACEL (Sanofi Pasteur) Tdap	Инактивированный белок (токсоиды дифтерии, столбняка и коклюша, а также три других бесклеточных коклюшных антигена); адъювант фосфат алюминия.	16–32 недели	ADACEL предпочтителен, поскольку не содержит компонента IPV, который может притуплять ответ младенца на вакцинацию против полиомиелита. Если ADACEL недоступен, могут быть предложены составы, содержащие IPV.
Вирус гриппа	Четырехвалентная гриппозная вакцина на основе клеточной культуры Seqirus (CSL Seqirus UK)	Инактивированный вирус (четыре штамма вируса гриппа); без адъюванта.	Осень	Предпочтительны клеточные вакцины, поскольку они безопасны для людей с аллергией на яйца. Если клеточные вакцины недоступны, могут быть предложены составы, выращенные в куриных яйцах, лицам без аллергии.
Респираторно-синцитиальный вирус	Abrysvo (Pfizer)	Рекомбинантный белок (пре-фузия двух штаммов); без адъюванта.	С 28 недель	Abrysvo в настоящее время является продуктом с “черным треугольником”, что указывает на недавнее введение и необходимость сообщения о всех подозреваемых побочных реакциях.

Аналогия для лучшего понимания

Представьте, что плацента — это таможня, а FcRn — это специальный экспресс-перевозчик, работающий только с одним типом груза: IgG-антителами. Чем раньше до рождения Вы отправите груз (вакцинируете мать), тем больше времени потребуется перевозчику, чтобы загрузить максимальное количество товара и отправить его получателю (новорожденному). Если груз (вакцина) отправлен слишком поздно, перевозчик (FcRn) просто не успеет доставить максимальный объем антител, прежде чем ребенок родится. Если же отправить груз слишком рано, он может потерять свою актуальность или начать «портиться» (антитела начнут распадаться) до наступления пикового периода риска. Оптимальные сроки (26–34 недели) — это идеальное окно, чтобы максимизировать количество и качество товара к моменту доставки.