Аспергиллез: обновленные данные об эпидемиологии, факторах риска, диагностике, чувствительности к препаратам и лечению (конспект статьи)

Конспект статьи «Аспергиллез: обновленные данные об эпидемиологии, факторах риска, диагностике, чувствительности к препаратам и лечению» (Castro-Fuentes CA et al. Aspergillosis: An Update on Epidemiology, Risk Factors, Diagnosis, Susceptibility, and Treatment. J. Fungi 2026, 12, 229).

Подкаст статьи

Аннотация.

Аспергиллез является одной из наиболее распространенных грибковых инфекций в мире, которая вызывается различными видами грибов, принадлежащих к роду Aspergillus. Эта микотическая инфекция способна поражать как людей с нормальной функцией иммунной системы (иммунокомпетентных), так и пациентов с различными формами иммунодефицита.

Главная цель данного исследования заключалась в предоставлении максимально актуальной информации, накопленной за последние пять лет, касающейся различных аспектов этого микоза. В фокусе внимания оказались такие ключевые направления, как эпидемиология, оценка факторов риска, методы диагностики, профили чувствительности к препаратам, а также современные стратегии лечения.

Результаты проведенного анализа подтвердили, что аспергиллез имеет повсеместное глобальное распространение. Кроме того, было установлено, что вид Aspergillus terreus демонстрирует рост частоты встречаемости в качестве возбудителя аспергиллеза; параллельно с этим увеличивается роль и других, менее распространенных видов этого рода.

При анализе клинических форм заболевания авторы особо выделяют аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА / ABPA). Подчеркивается острая необходимость учета риска развития этой формы у пациентов с имеющимися структурными повреждениями легких. К таким состояниям относятся:

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ).
Интерстициальные заболевания легких.

Более того, эти состояния были официально признаны недавно идентифицированными факторами риска развития аспергиллеза:

Для хронической обструктивной болезни легких отношение шансов (Odds Ratio, OR) составило 1,88.
Для интерстициальных заболеваний легких отношение шансов оказалось еще выше и достигло 3,71.

В качестве основных и наиболее значимых диагностических методологий для выявления аспергиллеза в последние годы утвердились следующие технологии:

Полимеразная цепная реакция (ПЦР / PCR).
Масс-спектрометрия (матрично-активированная лазерная десорбция/ионизация с времяпролетным анализатором — MALDI-TOF).
Секвенирование нового поколения (NGS).

В обзоре также представлены важные данные об эффективности противогрибковой терапии. Была продемонстрирована высокая терапевтическая полезность изавуконазола в сравнении с классическим вориконазолом, что делает его лучшей и более безопасной альтернативой для лечения аспергиллеза. Наряду с этим, совершенно новые противогрибковые препараты, такие как олорофим и фосманогепикс, демонстрируют превосходные результаты в клиническом ведении данного микоза.

Авторы резюмируют, что на фоне выявления новых факторов риска, растущей проблемы устойчивости Aspergillus spp. к антимикотикам и одновременного появления широкого спектра новых диагностических инструментов, для адекватного лечения этого заболевания абсолютно необходима строго индивидуализированная оценка каждого конкретного случая.

Введение.

Общая характеристика заболевания и клинический спектр. Аспергиллез представляет собой микоз, возбудителями которого являются грибы рода Aspergillus. Это заболевание охватывает широчайший спектр клинических форм. К ним относятся: колонизация уже существующих полостей в организме, аллергические и кожные формы, отомикозы (грибковые инфекции уха), а также инвазивный аспергиллез. Важно отметить, что инфекция способна поражать как лиц с ослабленной иммунной системой, так и пациентов с нормальным иммунитетом.

Ключевые возбудители и механизмы патогенности. На сегодняшний день в рамках рода Aspergillus официально признано 453 различных вида. Однако основными этиологическими агентами аспергиллеза у человека выступают четыре вида: Aspergillus fumigatus, A. flavus, A.niger и A.terreus.

Безоговорочным лидером и главным возбудителем аспергиллеза во всем мире является A.fumigatus. Его доминирование обусловлено рядом факторов патогенности и характеристик:

Повсеместное присутствие во всех типах окружающей среды.
Оптимальный для проникновения в дыхательные пути размер конидий (спор).
Наличие меланина в клеточной стенке, который эффективно защищает гриб от врожденного иммунного ответа организма-хозяина.
Способность продуцировать вторичные метаболиты, оказывающие мощное иммуносупрессивное воздействие на хозяина.

В связи с такой высокой патогенностью и опасностью Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) недавно включила A.fumigatus в глобальный список приоритетных патогенов высокого риска.

Инвазивный аспергиллез (IA) и факторы риска. Инвазивный аспергиллез представляет собой клиническую форму заболевания, несущую наивысший риск для популяции пациентов со скомпрометированным иммунным ответом. Основными возбудителями в этой группе также остаются A.fumigatus, A.flavus, A.niger и A.terreus, однако в последние годы все чаще диагностируются тяжелые случаи IA, вызванные так называемыми «криптическими» (скрытыми) видами.

Среди важнейших факторов риска и причин иммуносупрессии, ассоциированных с развитием IA, авторы выделяют:

Гематологические злокачественные новообразования.
Длительная нейтропения.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (HSCT).
Трансплантация паренхиматозных органов (SOT).
Тяжелые легочные заболевания, особенно у пациентов, находящихся в отделениях интенсивной терапии (ОИТ).
Системная терапия кортикостероидами.
Цирроз печени.

Кроме того, недавно была установлена предрасположенность к инфекции Aspergillus у пациентов с гриппом (IAPA — грипп-ассоциированный легочный аспергиллез), инфекцией SARS-CoV-2 (CAPA — COVID-ассоциированный легочный аспергиллез), а также у лиц, употребляющих наркотики.

Диагностические и терапевтические вызовы. В настоящее время клиническое ведение аспергиллеза остается серьезной проблемой из-за низкой специфичности доступных диагностических инструментов. Методы визуализации могут навести на подозрения, но они не являются специфичными. Лабораторные анализы компонентов клеточной стенки гриба, таких как 1,3-β-D-глюкан (BDG) и галактоманнан (GM), ровно как и методы культивирования, имеют существенные методологические ограничения. Методы на основе молекулярной биологии по-прежнему не включены в рутинную диагностику аспергиллеза из-за недостатка стандартизации, хотя метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS) и различные модальности полимеразной цепной реакции (ПЦР / PCR) являются сегодня наиболее широко используемыми молекулярными методами. Каждый из этих методов имеет свои преимущества и недостатки, которые необходимо учитывать.

Помимо сложностей с диагностикой, глобальной проблемой стали терапевтические неудачи, вызванные ростом антимикотической резистентности (устойчивости к препаратам) как у A.fumigatus, так и у других видов. Эта проблема усугубляется присутствием криптических видов, обладающих природной (врожденной) устойчивостью к противогрибковым средствам.

Методология и дизайн исследования. Ввиду того, что предыдущие обзоры фокусировались лишь на отдельных клинических формах или узких аспектах (только диагностика или только лечение), авторы поставили перед собой цель всесторонне и лаконично обобщить все ценные научные данные, накопленные за последние 5 лет (с 2020 по 2025 год).

Для этого был проведен поиск в крупнейших базах данных, таких как PubMed и Scopus. В качестве поисковых запросов использовались ключевые слова: Aspergillus AND Aspergillosis AND Epidemiology AND Risk Factors AND Diagnosis AND Susceptibility AND Treatment.

Критерии отбора литературы были строго определены:

Для эпидемиологии: включались только те статьи, в которых сообщалось о методах идентификации и конкретных выявленных видах Aspergillus.
Для факторов риска: учитывались исключительно исследования, в которых сообщались точные статистические данные — отношение шансов (Odds Ratio, OR) и доверительные интервалы (CI).
Для лечения: отбирались только те клинические исследования, которые предоставляли надежные доказательства по ведению аспергиллеза.

Эпидемиология.

В данном разделе представлен глобальный анализ распространенности различных видов Aspergillus, вызывающих аспергиллез в мире.

Методология эпидемиологического анализа. Для оценки мирового распределения видов авторы проанализировали данные 67 научных публикаций, изданных за последние пять лет (период с 2020 по 2025 год). В этих работах содержатся детальные сведения об идентифицированных видах Aspergillus, географическом происхождении изолятов, источниках полученных образцов, а также о применявшихся методах лабораторной идентификации.

Географическое распределение. Результаты исследований демонстрируют повсеместное, глобальное распространение видов Aspergillus, вызывающих заболевания человека. Возбудители были зарегистрированы в странах на пяти континентах:

Америка: США, Чили, Аргентина, Бразилия, Мексика и Перу.
Европа: Испания, Швейцария, Франция, Нидерланды, Италия, Дания, Австрия и Сербия.
Азия: Китай, Гонконг, Тайвань, Япония, Южная Корея, Иран, Турция, Пакистан, Индонезия, Малайзия и Ливан.
Океания: Австралия.
Африка: Кения, Гана и Нигерия.

Как подчеркивают авторы (опираясь на данные визуализации рисунка 1), хотя A.fumigatus является безоговорочным главным возбудителем аспергиллеза во всем мире, в различных регионах все чаще регистрируются и другие, менее распространенные виды, которые удается выявить благодаря внедрению современных диагностических методологий.

Источники выделенных изолятов. В подавляющем большинстве проанализированных исследований изоляты грибов были получены из клинических образцов пациентов. К основным типам клинического материала относились:

Образцы из дыхательных путей (включая мокроту и бронхоальвеолярный лаваж — БАЛ).
Образцы из наружного слухового прохода.
Раневой секрет, гной, ткани и биоптаты.

Помимо клинического материала, часть изолятов была успешно выделена из объектов окружающей среды, в частности из образцов почвы.

Методы идентификации возбудителей. Авторы систематизировали методы, с помощью которых клинические и научные лаборатории по всему миру идентифицировали виды Aspergillus. Частота использования различных методов распределилась следующим образом (в порядке убывания частоты):

Секвенирование генов (55 исследований): наиболее часто применяемый и точный молекулярный подход, включающий анализ таких генов и участков, как β-тубулин (benA), кальмодулин (CaM), субъединица B РНК-полимеразы II (RPB2), а также анализ участка внутреннего транскрибируемого спейсера (ITS).
Морфологический анализ (49 исследований): идентификация на основе классического макро- и микроморфологического наблюдения за структурами грибов.
Масс-спектрометрия MALDI-TOF (14 исследований): современный метод быстрой идентификации на основе белкового профиля.
Узкоспецифические и автоматизированные методы (3 исследования): полимеразная цепная реакция с анализом полиморфизма длин рестрикционных фрагментов (PCR-RFLP), анализ микросателлитов и использование автоматизированной системы Vitek-2 Compact (по одному упоминанию на каждую методику).
Иные методы: В ряде работ для подтверждения диагноза также применялись иммуноферментный анализ (ELISA) для выявления IgG-антител к A. fumigatus, иммунохроматографический анализ (lateral flow assay, LFA) и классические гистопатологические исследования.

Доминирующие виды. Эпидемиологический анализ подтвердил, что вид A.fumigatus упоминался в 40 из 67 включенных исследований. В подавляющем большинстве этих работ он демонстрировал абсолютное лидерство и самую высокую частоту встречаемости по сравнению с другими видами рода Aspergillus, которые выявлялись с существенно меньшей частотой.

Клинические формы аспергиллеза.

Знания о грибковых инфекциях значительно расширились за последние десятилетия, о чем свидетельствует рост числа публикаций по аспергиллезу с 863 до 1090 статей в период с 2019 по 2021 год (рост на 26,3%). Этот всплеск обусловлен множеством факторов: ростом заболеваемости в группах высокого риска, выявлением новых групп риска (пациенты с ХОБЛ, раком легких и находящиеся в ОИТ), изменениями в лечении ВИЧ-инфекции и профилактике, признанием болезни у ранее считавшихся иммунокомпетентными лиц, а также влиянием изменения климата и пандемии COVID-19.

Согласно современным международным рекомендациям, клинические проявления аспергиллеза подразделяются на три большие группы: хронические синдромы, аллергические синдромы и инвазивное заболевание. Эти формы представляют собой не изолированные сценарии, а динамический спектр, отражающий взаимодействие иммунофенотипа пациента, патогенности гриба (факторы вирулентности, такие как протеазы Mep1p и Alp1p, галактозаминогалактан, меланин) и функциональной анатомии пораженной области.

Аллергические формы.

1.1. Аллергический грибковый риносинусит (AFRS). AFRS — гетерогенный синдром, характеризующийся хроническим воспалением околоносовых пазух, наличием гиперчувствительности 1 типа к определенным грибам, костной эрозией пазух на КТ и гетерогенными затемнениями с расширением пазух.

Диагностические критерии: классические критерии Бента и Куна делятся на большие (гиперчувствительность I типа, назальный полипоз, КТ-признаки, эозинофильный муцин без инвазии, положительная окраска на грибы) и малые (астма, одностороннее поражение, эрозия кости, положительная культура, эозинофилия, кристаллы Шарко-Лейдена). Критерии Дешазо и Суэйна дополнительно подчеркивают отсутствие иммуносупрессии и инвазивного заболевания.
Клинические отличия: в отличие от эозинофильного хронического риносинусита (eCRS), пациенты с AFRS имеют более раннее начало заболевания, большее количество полипов, более выраженное поражение на КТ и высокий уровень специфического IgE к Aspergillus spp., домашней пыли и Alternaria spp..
Микробиом и патофизиология: молекулярные исследования показали, что при AFRS наблюдается большее микробное разнообразие по сравнению с обычным риносинуситом, с высокой долей таких бактерий, как Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae. Это указывает на возможную синергию бактериальных видов с грибковой гиперчувствительностью.

1.2. Аллергический бронхолегочный аспергиллез (ABPA). Спектр “аллергического грибкового заболевания дыхательных путей” варьируется от тяжелой астмы с грибковой сенсибилизацией до ABPA. Патогенез включает выработку грибами протеаз (эластаз), которые разрушают эпителиальные контакты, вызывая повреждение и высвобождение активных форм кислорода, что усиливает Th2-ответ (с выбросом IL-25 и IL-33) и индуцирует Th17-ответ.

Критерии диагностики: предрасполагающие состояния (астма, муковисцидоз, ХОБЛ, бронхоэктазы), специфический IgE к A. fumigatus ≥ 0,35 кЕА/л, общий IgE ≥ 500 МЕ/мл, положительный IgG, эозинофилия ≥ 500 клеток/мкл и КТ-признаки (бронхоэктазы, слизистые пробки).
Эпидемиология сенсибилизации: в Индии до 50,9% пациентов с астмой имеют грибковую сенсибилизацию, при этом A.fumigatus лидирует (37,6%). Из числа сенсибилизированных до 37% могут развить ABPA. Сенсибилизация является фактором риска тяжелой астмы (OR 2,36), особенно к A.fumigatus (OR 2,98), причем наибольшему риску подвержены женщины и молодые люди.
Клиническое влияние: у пациентов с бронхоэктазами (без муковисцидоза) наличие сенсибилизации к Aspergillus или специфического IgG связано с повышенной частотой инфекции Pseudomonas aeruginosa (23,9–27,2%), а высокий уровень IgG предсказывает обострения (IRR 1,19) и госпитализации (IRR 1,66). При ХОБЛ сенсибилизация значимо ассоциирована с низким показателем ОФВ1.
Важно отметить, что сенсибилизация к A. fumigatus не коррелирует напрямую с сенсибилизацией к другим видам (например, A.niger, A.flavus), что создает слепую зону в диагностике аллергии.

Хронические синдромы.

2.1. Хронический легочный аспергиллез (CPA). Группа заболеваний, определяемая наличием симптомов и КТ-признаков длительностью 3 месяца и более, включающая простую аспергиллому, хронический кавитарный (CCPA) и фиброзирующий (CFPA) аспергиллез, подострый инвазивный аспергиллез (SAIA) и аспергиллезный узелок. Поражает людей со структурными заболеваниями легких без выраженного иммунодефицита.

Диагностика: главный критерий — специфический IgG, однако его чувствительность низка для видов non-fumigatus, которые вызывают 25-40% случаев (например, доля A.flavus достигает 35,3–43,1% в некоторых регионах). Тесты LDBio IgG/IgM превосходят ImmunoCAP по чувствительности у пациентов с иммунодефицитами (91,6% против 74,3%).
Прогноз и подтипы: смертность составляет 15% за 1 год и 32% за 5 лет. Формы CCPA и SAIA отвечают за >90% смертности. Индекс массы тела ≤ 20 кг/м² является независимым фактором риска смерти (HR 5,311), тогда как хирургическое вмешательство и длительная противогрибковая терапия снижают риск. SAIA отличается от других форм CPA более частым использованием системных глюкокортикоидов (57,6% против 23,3%; OR 2,2).
ВИЧ и иммунофенотипы: у ВИЧ-инфицированных применение АРВТ снизило смертность с 68% до 31%. Пациенты с CPA с преобладанием иммунного ответа 2 типа (высокие IgE, IgG, эозинофилы) имеют более низкое соотношение ОФВ1/ФЖЕЛ, более частое образование грибковых шаров (74,6%) и более длительное время до рецидива. Количественное определение IgG помогает отличить CPA от инвазивного аспергиллеза (224,44 против 150,07 МЕ/мл).

2.2. Инвазивное заболевание / инвазивный аспергиллез. Инвазивный аспергиллез (ИА) имеет самую высокую летальность (40–80%). Посмертные исследования показывают, что лишь 27% случаев ИА диагностируются при жизни; при этом 97% пациентов имеют легочное поражение. Критерии EORTC-MSGERC демонстрируют 100% совпадение с патоморфологией, в то время как другие системы (FUNDICU, Asp-ICU) показывают низкую согласованность (53% и 4% соответственно). Адаптация критериев для пациентов с аутоиммунными ревматическими заболеваниями повысила чувствительность до 100% и выявила, что предложенная диагностическая категория является фактором риска смерти (HR 2,017).

2.3. Придаточные пазухи носа и дыхательные пути. Инвазивная инфекция дыхательных путей, вызванная Aspergillus spp., является главной причиной грибковых инфекций дыхательных путей (69%). Основные факторы риска: диабет (47,8%) и гематологические болезни (39,8%). Выделяют два типа:

Ангиоинвазивный: прямое проникновение в сосуды легких, тромбоз, некроз, плевральный выпот.
Инвазивный для дыхательных путей: поражение базальной мембраны, бронхопневмония. Этот тип особенно актуален при тяжелых вирусных инфекциях (грипп, COVID-19), причем при грипп-ассоциированном аспергиллезе (IAPA) наблюдается более высокая грибковая нагрузка и глубокая инвазия по сравнению с CAPA.

Инвазивный аспергиллез: органоспецифический. До 50% случаев ИА имеют экстрапульмональные проявления.

3.1. Аспергиллез ЦНС: характеризуется смертностью 45,1%. Преобладает A.fumigatus (70,8%, смертность 52,5%) и A.flavus (18,6%, часто у иммунокомпетентных в тропиках). Главный источник диссеминации — легкие (88,9%). При гематогенном распространении чаще нарушается сознание (64%), а при контактном заражении — паралич черепных нервов и головная боль (65%).
3.2. Глаза: эндогенный грибковый эндофтальмит (26,09% случаев грибковых эндофтальмитов) поражает пациентов с ХЛЛ или бактериальными инфекциями. Хирургические случаи часто связаны с установкой хрусталика (вероятно, из-за систем кондиционирования), при этом формируется грибковый шар в передней камере глаза.
3.3. Сердечно-сосудистая система (эндокардит): составляет 1-2% от всех инфекционных эндокардитов и около 30% грибковых эндокардитов. Основные группы: реципиенты органов (19,7%) и люди с протезами клапанов (34,4%). Возбудители: A.fumigatus (47,5%) и A.flavus (24,6%). Осложняется эмболией в 54% случаев, летальность превышает 50%. У пациентов без классических факторов риска (цирроз, ХОБЛ) преобладает поражение митрального клапана (60%).
3.4. Кости (остеомиелит и артрит): составляет 26,5% всех грибковых костных инфекций. Основные факторы: история хирургии (26,9%), диабет (24,3%). Поражает кости черепа и конечности. Наличие Aspergillus spp. увеличивает смертность (OR 2,7).
3.5. Желудочно-кишечный тракт: редкая форма (2% клинически, 17% на аутопсии), смертность 68,4%. Развивается у больных с гематологическими опухолями (65,9%) и недодиагностируется из-за сходства симптомов с энтероколитом.
3.6. Почки: встречается в 15% случаев на аутопсии (в 81,3% поражены почки). У 21% пациентов нет иммуносупрессии. Факторы риска: диабет (29,7%), ВИЧ (12,1%). У 11% протекает бессимптомно, у остальных — боль в боку, лихорадка, гематурия и грибковые шары (15,4%).
3.7. Печень: гепатобилиарный аспергиллез крайне редок. Описан у здоровых людей после операций на желчных путях, а также при холангиокарциноме и трансплантации печени.
3.8. Кожа и придатки: три паттерна: отомикоз, онихомикоз, кожный аспергиллез. Обычно возникает из-за травм, татуировок, ожогов или как суперинфекция.
Генетика инвазивности: важную роль играет ген stat1 у A. fumigatus. Внутрибольничная смертность сильно зависит от вида: 35,2% для A. fumigatus, 50% для A. tamarii и только 10% для A. niger.

Факторы риска аспергиллеза.

Риск развития аспергиллеза зависит от сложного взаимодействия различных внутренних (эндогенных) и внешних (экзогенных) факторов организма-хозяина. Традиционно главным и наиболее признанным фактором риска считалась нейтропения. Однако современные данные убедительно доказывают, что значительную роль в развитии этого микоза играют так называемые «нетрадиционные» факторы риска.

Для удобства восприятия обширные статистические данные (отношение шансов — OR и 95% доверительный интервал — CI) из масштабного анализа факторов риска распределены по соответствующим клиническим подгруппам.

Внутренние и внешние факторы взрослого хозяина.

1.1. Гематологические факторы. Грибковая инфекция, вызванная Aspergillus spp., является одним из главных осложнений у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК). Крупный метаанализ, включивший 51 исследование с общим охватом 109 155 пациентов, выявил следующие ключевые факторы риска:

Длительная нейтропения.
Интенсифицированная терапия реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ/GVHD).
Предшествующая трансплантация.
Применение антитимоцитарного глобулина.
Гаплоидентичная трансплантация.
Высокие дозы глюкокортикоидов.
Инфекция вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ).
Инфекция или реактивация цитомегаловируса (ЦМВ): OR 2,57 (95% CI 0,76–8,73).
Низкий уровень альбумина.

1.2. Онкологические факторы. В ретроспективном исследовании Zhang et al. были проанализированы данные 101 пациента с раком легких и диагнозом инвазивный легочный аспергиллез (ИЛА). Независимыми факторами риска внутрибольничной смертности в этой группе признаны:

Низкий уровень альбумина (27,00, CI 20,00–33,90 г/л): OR 0,80 (p = 0,002).
Дыхательная недостаточность: OR 12,7 (p = 0,005).
Фебрильная нейтропения: OR 7,33 (p = 0.007).

В многофакторном анализе дыхательная недостаточность также ассоциировалась с низкими шансами на успешный ответ на лечение (OR 13,3). Дополнительные факторы риска для пациентов с раком легких (Teng et al.):

Фактор риска	OR	p-value
Мужской пол	1.96	0.008
Курение (в прошлом и настоящем)	2.92	<0.001
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ)	1.88	0.011
Интерстициальное заболевание легких	3.71	<0.001
Туберкулез легких	2.79	0.028
Лечение двойной лобэктомией	2.74	<0.001

1.3. Трансплантация паренхиматозных органов. У реципиентов почечного трансплантата выявлен обширный спектр рисков развития раннего посттрансплантационного ИЛА:

Фактор риска (Трансплантация почки)	OR	95% CI
Отсроченная функция почечного трансплантата (выборка 1963 пациента)	10.60	1.05 – 106.84
Вирусная инфекция дыхательных путей	7.75	1.60 – 37.57
Посттрансплантационная бактериальная инфекция	7.51	4.37 – 12.91
Хронические заболевания легких	7.26	1.05 – 50.06
Хирургическое повторное вмешательство	6.28	1.67 – 23.66
Посттрансплантационный гемодиализ / заместительная почечная терапия,	3.69 / 3.36	2.13–6.37 / 1.78–6.34
Острое отторжение трансплантата	3.01	1.78 – 5.09
ЦМВ-болезнь / инфекция,	2.81 / 2.67	1.47–5.36 / 1.12–6.32
Диабетическая нефропатия	1.65	1.10 – 2.48

Специфические риски при трансплантации печени: применение системных антибиотиков (OR 4,74; p = 0,03) и наличие пневмонии в анамнезе (OR 48,7; p = 0,01).

1.4. Другие патологии.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ). Распространенность ИЗЛ растет, а вместе с ней и частота ИЛА, приводящая к высокой смертности. Исследование 353 госпитализированных пациентов показало, что лимфопения (OR 2,74, 95% CI 1,34–5,60) и симптом «сотового легкого» (OR 2,91, 95% CI 1,42–5,94) являются ключевыми факторами риска.
Не нейтропенические пациенты: анализ 151 пациента с ИЛА показал факторы, определяющие высокую смертность: применение глюкокортикоидов (OR 30,22, 95% CI 2,67–341,30), поступление в ОИТ (OR 0,13) и отношение PaO2/FiO2 (OR 0,99).
Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА): риск обострения болезни независимо ассоциирован с женским полом (OR 2,44, p = 0,020), уровнем специфического IgE к A. fumigatus (OR 1,05, p = 0,002) и наличием бронхоэктазов (OR 3,61, p = 0,039).

Коинфекция.

2.1. Грибы. При сочетанной инфекции Pneumocystis jirovecii и Aspergillus spp. (исследование Zhong et al.) независимыми факторами внутрибольничной смертности выступают:

Лактатацидоз.
Низкий уровень CD4+ (<114 клеток/мкл).
Высокий уровень ЛДГ (>519 ЕД/л).

2.2. Вирусы (Viruses). Вирусные респираторные инфекции резко повышают восприимчивость к Aspergillus:

Грипп-ассоциированный легочный аспергиллез (IAPA):
- Обсервационное исследование 1720 пациентов: трансплантация паренхиматозных органов (OR 4,8), гематологические злокачественные новообразования (OR 2,5), длительная терапия кортикостероидами до поступления (OR 2,4), общий иммунокомпрометированный статус (OR 2,2).
- Анализ тяжелого ПЦР-подтвержденного гриппа (524 пациента): цирроз печени (OR 6,7), подтип гриппа A(H1N1)pdm09 (OR 3,9), злокачественные гематологические заболевания (OR 3,3), потребность в вазопрессорах (OR 4,1).
- При птичьем гриппе A (H7N9) (355 пациентов): история курения за последний год (OR 6,2) и применение антибиотиков >7 дней до поступления (OR 4,89).
Не гриппозные вирусные инфекции: анализ 2986 реципиентов SOT с РСВ, парагриппом и аденовирусом показал, что кумулятивная доза преднизолона > 140 мг в первые 7 дней (OR 22,6, 95% CI 4,5–112) и наличие пневмонии в момент острой вирусной инфекции (OR 7,2) являются главными рисками.
COVID-ассоциированный легочный аспергиллез (CAPA):
- Связано с длительным и высокодозным применением кортикостероидов (например, доза дексаметазона > 60 мг дает OR 3,77; раннее применение высоких доз [>420 мг/неделя] дает OR 1,73; пролонгированное использование — OR 2,79).
- Исследование 565 пациентов на ИВЛ: возраст > 62 лет (OR 2,34), сочетанное применение дексаметазона и анти-IL-6 (OR 2,71), длительная ИВЛ >14 дней (OR 2,16).
- Мета-анализ: хронические заболевания печени (OR 2,70), онкогематология (OR 2,47), ХОБЛ (OR 2,00), почечная заместительная терапия (OR 2,26).
- Применение азитромицина в течение 3 дней и более ассоциировано с вероятным ИЛА у больных SARS-CoV-2 (OR 3,1).
- Вирусная персистенция (увеличивающая риск аспергиллеза) ассоциирована с лихорадкой (OR 3,3), лимфоцитопенией (OR 4,3) и отсутствием вакцинации от COVID-19 (OR 6,6).
Флебовирус (тяжелая лихорадка с тромбоцитопеническим синдромом, SFTS): риск вторичного ИЛА многократно возрастает при уровне IL-6 > 99 пг/мл в сочетании с IL-10 > 111 пг/мл (OR 17,61, p = 0,006), а также при уровне мозгового натрийуретического пептида > 500 пг/мл. Комбинация низких CD4+ (<68) и CD8+ (<111) также значима (OR 0,21).

Больничный контекст (Hospital Context)

В условиях отделений интенсивной терапии (ОИТ) существуют специфические внутрибольничные и процедурные риски:

У гематологических пациентов с пневмонией в ОИТ: положительный результат теста на галактоманнан и легочная реактивация ЦМВ во время интубации предсказывают летальность.
Факторы 30-дневной смертности у госпитализированных с ИЛА: изоляция A. fumigatus (OR 1,9), A.niger (O R 1,2), лечение липосомальным амфотерицином В в комбинации с позаконазолом (OR 3,33), возраст (OR 1,03), пребывание в ОИТ (OR 4,27), хроническая болезнь почек (OR 3,67), сепсис (OR 3,67), механическая вентиляция (OR 2,77).
В ретроспективном исследовании 140 пациентов с ИЛА и острым повреждением почек (ОПП) в ОИТ: независимыми факторами риска стали необратимое ОПП (OR 13,36, p < 0,001), хронические заболевания легких (OR 4,12), частота перемежающейся вентиляции с положительным давлением (OR 3,15) и использование кортикостероидов в течение последнего года (OR 2,89).

Педиатрия.

В детской популяции факторы риска изучаются в основном в контексте аллергических и хронических состояний:

Астма (исследование 259 детей): идентификация сенсибилизации к A. fumigatus была ассоциирована с мужским полом (OR 2,45), атопическим дерматитом (OR 3,15), чувствительностью к другому роду грибов — Alternaria spp. (OR 10,37), а также с большей длительностью заболевания астмой (OR 1,26).
Муковисцидоз: инфекция Aspergillus spp. тесно связана с маркерами нейтрофильного воспаления. Факторами риска стали: уровень нейтрофильной эластазы (OR 0,5), процентное количество нейтрофилов (OR 8,2), уровень IL-8 (OR 0.5), а также количество госпитализаций для проведения внутривенной антибиотикотерапии (OR 0,2).

Диагностика аспергиллеза (Diagnosis of Aspergillosis).

В настоящее время существует широкий спектр диагностических альтернатив для выявления аспергиллеза, однако универсального метода, подходящего абсолютно для всех клинических случаев, до сих пор не существует. Каждый из методов имеет свои ограничения в зависимости от клинического контекста и типа образца.

Посев стерильных образцов.Культуральный метод (посев) исторически остается методом первого выбора, особенно для распознавания макро- и микроморфологических особенностей, позволяющих идентифицировать возбудителя на уровне рода. Главные ограничения этого метода — низкая частота положительных результатов при анализе образцов из стерильных локусов и длительное время, необходимое для роста грибковых изолятов. Основные усилия сейчас направлены на оценку прогностической ценности конкретных клинических образцов, чтобы помочь врачам отличить колонизацию от истинной инфекции.
Бронхоальвеолярный лаваж. В связи с повсеместным распространением Aspergillus spp. в окружающей среде, наиболее приемлемым и надежным клиническим материалом для диагностики считаются образцы из нижних дыхательных путей, в первую очередь — бронхоальвеолярный лаваж. БАЛ является предпочтительным типом образца для диагностики хронического легочного аспергиллеза (ХЛА, который включает такие формы, как хронический кавитарный, подострый инвазивный и хронический некротизирующий легочный аспергиллез.
Мокрота. Мокрота рассматривается как вторая альтернатива, когда получение БАЛ невозможно. Важно понимать, что выделение гриба из мокроты не всегда означает наличие инфекции. Положительная прогностическая ценность (PPV) мокроты сильно варьируется:

У пациентов с острым лейкозом — 100%.
При нейтропении — 94%.
После пересадки костного мозга — 82%.
У ВИЧ-инфицированных — 14% (самый низкий показатель).
У пациентов с солидными опухолями — 0%. В случае хронического легочного аспергиллеза (ХЛА) только 50% образцов мокроты дают положительную культуру, хотя этот показатель можно улучшить, взяв несколько образцов и увеличив их объем.

Сыворотка крови. Сыворотка крови используется преимущественно при инвазивных формах аспергиллеза (ИА), отличающихся самой высокой смертностью. Образец применяется для количественного определения компонентов клеточной стенки гриба (Aspergillus spp.), таких как галактоманнан (GM) и 1,3-β-D-глюкан (BDG). Общество специалистов по инфекционным заболеваниям Америки (IDSA) настоятельно рекомендует использование сывороточного галактоманнана в качестве точного маркера ИА у взрослых и детей, особенно в гематологической популяции и у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток.
Некультуральные методы. Несмотря на высокую ценность культуры, одного этого метода недостаточно. Появление «криптических» (скрытых) видов внутри рода Aspergillus, которые морфологически неотличимы от близкородственных, требует внедрения дополнительных инструментов для видоспецифичной идентификации. Это критически важно для выбора терапии, так как криптические виды, такие как A. lentulus (вызывает ИА) и A. tubingensis (вызывает ХЛА), обладают специфическими профилями резистентности.
Галактоманнан и 1,3-β-D-глюкан.

Галактоманнан (GM): это полисахарид клеточной стенки, который высвобождается в ткани во время роста гриба и обнаруживается с помощью иммуноферментного анализа. Благодаря широкой доступности, тест на GM стал рутинным.
- Пороговые значения (EORTC/MSGERC): одиночный образец сыворотки/плазмы ≥ 1.0; жидкость БАЛ ≥ 1.0; либо сыворотка/плазма ≥ 0.7 при одновременном результате БАЛ ≥ 0.8. Для пациентов без нейтропении используется порог 0.5, хотя у них сывороточный GM часто ненадежен (из-за быстрого клиренса антигена нейтрофилами).
- Ложноположительные результаты: возможны из-за применения антибиотиков (например, пиперациллин-тазобактам), хронических заболеваний ЖКТ или инфекций, вызванных другими грибами.
- При ХЛА: среднее значение оптической плотности (ODI) в БАЛ составляет 4,5 (против 0,43 у лиц без ХЛА). Чувствительность GM в БАЛ при ХЛА составляет 68–77%, специфичность — 77–93%. БАЛ значительно превосходит сыворотку при диагностике ХЛА.
1,3-β-D-глюкан (BDG): пан-грибковый биомаркер, который выявляет не только Aspergillus, но и Candida spp., Saccharomyces, Fusarium spp., Trichosporon spp. и P. jirovecii.
- Высокие концентрации наблюдаются у пациентов с АБЛА.
- Положительный порог для инвазивного легочного аспергиллеза (ИЛА) составляет ≥ 80 пг/мл.
- Для ИА чувствительность BDG в сыворотке составляет 81%, специфичность 61%, однако для диагностики хронических форм (ХЛА) его чувствительность крайне низка.

Молекулярные методы (ПЦР / PCR). Усилия инициативной группы FPCRI (Fungal PCR Initiative) по стандартизации позволили включить ПЦР в обновленные руководства EORTC-MSGERC в качестве критерия диагностики из плазмы, сыворотки, цельной крови и БАЛ. Метод особенно полезен для пациентов с иммунодефицитом и гематологическими злокачественными новообразованиями, не получающих профилактику. Доступно множество коммерческих тест-систем (AsperGenius®, MycoGENIE® и др.), которые могут не только идентифицировать вид, но и определять генетические мутации устойчивости к азолам (например, TR34/L98H).

Количественная ПЦР (qPCR): мишени — 18S и 28S рРНК. Чувствительность — 40–100%, специфичность — 33–100%.
Мультиплексная ПЦР: позволяет одновременно определять A. fumigatus, A. flavus, A. niger и A. terreus. Чувствительность — 47,6–84%, специфичность — 64,7–100% (результат за 1,5 часа).
ПЦР из крови служит отличной стратегией скрининга для пациентов в ОИТ, после трансплантации или с тяжелым гриппом/COVID-19. Однако прием профилактических антимикотиков снижает чувствительность ПЦР в БАЛ.

Капельная цифровая ПЦР (ddPCR). Новый метод, превосходящий qPCR по чувствительности, обеспечивающий абсолютное количественное определение ДНК без построения стандартной кривой. ПЦР-смесь разделяется на тысячи микрокапель, в каждой из которых происходит амплификация, а затем считывается флуоресценция. В исследовании 163 пациентов с подозрением на ИЛА чувствительность ddPCR составила 50,8% (у культуры — 44,3%). Использование БАЛ оказалось значительно эффективнее плазмы (p < 0,01), а общая специфичность метода достигла 94,4%.
Универсальный цифровой анализ плавления высокого разрешения (U-dHRM). Метод базируется на обнаружении широкого спектра патогенов с помощью алгоритмов машинного обучения, которые анализируют кривые плавления (основанные на амплификации участка ITS). При анализе 73 образцов БАЛ алгоритм точно идентифицировал 97% грибковых микроорганизмов (включая Aspergillus spp.) примерно за 4 часа. Более того, метод выявил смешанные инфекции (миксты) в 19% случаев.
Нанопоровое таргетное секвенирование (NTS). Технология NTS нацелена на секвенирование конкретных участков (16S рРНК для бактерий и ITS для грибов). Она обладает высокой чувствительностью и скоростью. В клиническом случае NTS смогло диагностировать инвазивный аспергиллез по крови, вызванный A. flavus, всего за 2 часа, что позволило немедленно скорректировать терапию.
Методы изотермической амплификации (вкл. LAMP). LAMP — это низкозатратная альтернатива ПЦР, не требующая дорогостоящего оборудования. При анализе мокроты для диагностики ХЛА этот метод показал чувствительность 55,9% и специфичность 100%. Для преодоления субъективности оценки изменения цвета пробирки был разработан метод LAMP, совмещенный с тест-полоской (lateral flow biosensor). Эта модификация дала 100% специфичность, отсутствие перекрестной реактивности и позволила получать результаты менее чем за 75 минут.
Секвенирование нового поколения (NGS: mNGS и tNGS).

Метагеномное секвенирование (mNGS): секвенируются абсолютно все фрагменты ДНК в образце с последующим компьютерным выравниванием. В исследовании пациентов после трансплантации стволовых клеток mNGS показал более высокую чувствительность, чем традиционные посевы (p < 0,0001). В 55,26% случаев это привело к коррекции терапии, что повысило выживаемость до 71,55%. У пациентов с сахарным диабетом и ИЛА чувствительность mNGS составила 66,7%, а специфичность 100% (время анализа — 1.6 дня). Главные недостатки: высокая стоимость и сложность в дифференциации истинной инфекции от колонизации.
Таргетное секвенирование (tNGS): обогащает нуклеиновые кислоты только известных патогенов (через мультиплексную ПЦР или захват зондами). В сравнительных исследованиях mNGS и tNGS показали идентичную чувствительность (95,08%), при этом специфичность составила 90,74% для mNGS и 85,19% для tNGS. tNGS является клинически подтвержденным, более быстрым и дешевым аналогом mNGS.

Масс-спектрометрия (MALDI-TOF). Метод матрично-активированной лазерной десорбции/ионизации стал рутинным благодаря своей скорости. Однако метод имеет проблемы с криптическими видами. Использование комбинированной базы данных (библиотека Bruker + дополнительная база) превзошло стандартную библиотеку Bruker (точность 85,7% против 64,3%). Идентификационная чувствительность достигала 100% для секций Fumigati и Terrei, но метод по-прежнему испытывает трудности в различении видов внутри секций Nigri, Flavi и Nidulantes (были случаи неверной идентификации A. niger, A. welwitschiae, A. luchuensis, A. flavus и A. sydowii).
Летучие органические соединения (VOCs). Альтернативный метод «дыхательной биопсии», фиксирующий выдыхаемые летучие органические соединения. Для A. fumigatus специфическими биомаркерами-сигнатурами признаны: α-бергамотен и β-транс-бергамотен. В исследовании 53 пациентов с ХЛА анализ выдыхаемого воздуха (через масс-спектрометрию с термодесорбцией) позволил выявить фенол, неопентиловый спирт, толуол, лимонен и этилбензол с чувствительностью 95,8% и специфичностью 96,9%. Важно отметить, что концентрация VOC лимонена положительно коррелировала с титрами IgG-антител к A. fumigatus (p < 0,01), а после успешного лечения уровень летучих соединений снижался, что доказывает их полезность для мониторинга эффективности терапии.
Искусственный интеллект (AI). ИИ активно внедряется в микробиологию за счет распознавания изображений. Алгоритм на основе нейронной сети ResNet-18 обучался на 6867 изображениях колоний A. fumigatus, A. flavus, A. niger и A. terreus и показал поразительную точность — 99.35%. Главные преимущества: скорость, минимальная потребность в узких специалистах и крайне низкая стоимость. Ограничение: метод может быть применен только после того, как изолят гриба уже выращен на питательной среде из клинического образца пациента.

Лечение.

Терапевтическое ведение пациентов, в частности с инвазивным легочным аспергиллезом (ИЛА), фундаментально базируется на точной идентификации факторов риска пациента и оценке тяжести клинической картины.

Вориконазол. Признан препаратом первой линии для лечения ИЛА, так как он продемонстрировал значительное снижение смертности как во взрослой, так и в педиатрической популяциях. Раннее начало терапии оправдано у пациентов с тяжелым течением заболевания даже на этапе диагностической оценки (при подозрении на ИЛА).

Режим дозирования: стандартная рекомендуемая доза для взрослых состоит из нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно каждые 12 часов в первый день, за которой следует поддерживающая доза 4 мг/кг внутривенно каждые 12 часов (или ее пероральный эквивалент для клинически стабильных пациентов).
Лекарственные взаимодействия и токсичность: из-за угнетения нескольких ферментов цитохрома P450 вориконазол обладает высоким потенциалом межлекарственных взаимодействий, особенно у пациентов в критическом состоянии (частота достигает 30%). Наиболее частым побочным эффектом является повышение уровня трансаминаз (гепатотоксичность), которое чаще всего возникает в первые две недели лечения, но обычно обратимо и разрешается примерно через две недели после корректировки дозы или отмены препарата. К другим эффектам относятся фототоксичность, кожные реакции, нейротоксичность и удлинение интервала QTc.
Терапевтический лекарственный мониторинг (TDM): фармакокинетика вориконазола сильно варьируется из-за полиморфизмов фермента CYP2C19, возраста, функции печени и нелинейной фармакокинетики самого препарата. В связи с доказанной корреляцией между концентрацией в сыворотке и эффективностью, строго рекомендуется проводить TDM. Адекватными для лечения ИЛА считаются минимальные концентрации от 1,5 до 5,5 мкг/мл. Руководства IDSA рекомендуют поддерживать минимальный уровень выше 1–1,5 мкг/мл для обеспечения эффективности, но ниже 5–6 мкг/мл для снижения риска нейротоксичности. При осложненных, обширных, мультифокальных инфекциях или поражении ЦНС целевой уровень должен быть выше (>2 мкг/мл). Измерение уровня в сыворотке обычно проводится между 5-м и 7-м днями после начала лечения или после корректировки дозы.

Изавуконазол. В последних обновлениях терапевтических руководств изавуконазол включен в качестве препарата первой линии или альтернативы для лечения инвазивного аспергиллеза, особенно в ситуациях, когда требуется меньшая токсичность или лучшая переносимость.

Эффективность (исследование SECURE): в клиническом испытании фазы III изавуконазол продемонстрировал отсутствие меньшей эффективности (non-inferiority) по сравнению с вориконазолом: общая смертность на 42-й день составила 18,6% против 20,2%. Также наблюдались аналогичные показатели клинического и микробиологического ответа, но при этом изавуконазол показал лучший профиль переносимости и меньшую частоту побочных эффектов, связанных с препаратом. Ретроспективные исследования также подтвердили его безопасность у пациентов высокого риска, таких как больные с гематологическими злокачественными новообразованиями.
Фармакокинетика: изавуконазол не требует рутинного терапевтического мониторинга (TDM) и имеет более низкий потенциал межлекарственных взаимодействий (через цитохром P450) по сравнению с другими азолами. Он также ассоциирован с меньшей частотой и тяжестью желудочно-кишечных побочных эффектов, что приводит к низкому уровню отмены препарата из-за токсичности.

Амфотерицин B (Amphotericin B). Дезоксихолат амфотерицина В и его липидные производные являются альтернативным лечением в случаях, когда азолы не могут быть использованы, или в качестве терапии спасения. При подозрении на устойчивость к азолам он может рассматриваться как препарат первой линии. Благодаря лучшему профилю безопасности, липосомальный амфотерицин B предпочтительнее дезоксихолата, так как реже вызывает нефротоксичность и лучше переносится,. Появляются данные о том, что небулизированный (аэрозольный) липосомальный амфотерицин B безопасен и хорошо переносится; исследования показывают его благоприятное воздействие на биомаркеры (снижение галактоманнана) и уменьшение воспалительной нагрузки. Кроме того, внутрибронхиальное введение препарата непосредственно в грибковые поражения позволяло добиться радиологического и клинического улучшения при ИЛА.
Эхинокандины. Эхинокандины не рекомендуются в качестве монотерапии инвазивного легочного аспергиллеза. В клинической практике монотерапия эхинокандинами демонстрировала непоследовательные показатели успеха, и в настоящее время отсутствуют рандомизированные клинические испытания, сравнивающие их эффективность и безопасность с амфотерицином В или триазолами. Их роль ограничивается использованием в качестве дополнительного средства в рамках спасительной комбинированной терапии.
Позаконазол. Позаконазол описан как эффективный вариант первичной терапии, а не только как препарат для спасательных ситуаций. Его благоприятный профиль безопасности делает его особенно полезным для пациентов с высоким риском токсичности или значимых межлекарственных взаимодействий. В клиническом испытании фазы 3 была доказана его эффективность наравне с вориконазолом: общий клинический ответ был схожим, а уровень смертности составил 25% для вориконазола против 21% для позаконазола (разница статистически незначима).
Рефрактерное заболевание. Рефрактерное заболевание определяется как клиническое ухудшение, появление новых признаков/симптомов инфекции или прогрессирование радиологических находок, несмотря на получение противогрибкового лечения в течение как минимум двух недель.

Стратегия ведения: лечение должно быть строго индивидуализировано; в первую очередь необходимо исключить присоединение нового этиологического агента. Стратегии включают: смену противогрибкового препарата, постепенное снижение или отмену иммуносупрессивных средств (если возможно), а также хирургическую резекцию некротических очагов.
Комбинированная терапия и терапия спасения: хотя использование комбинированной терапии (чаще всего эхинокандины + триазолы или полиены) описывается в таких сценариях, клинических испытаний, доказывающих ее превосходство, нет. Наиболее часто используемыми препаратами для терапии спасения являются липосомальный амфотерицин В, позаконазол, микафунгин и анидулафунгин. При назначении нового азола необходимо учитывать риск перекрестной устойчивости и предшествующее воздействие азолов.

Продолжительность лечения. В большинстве случаев продолжительность терапии составляет от 6 до 12 недель. Однако у пациентов с персистирующей иммуносупрессией или обширным поражением терапию продолжают вплоть до полного радиологического разрешения и исчезновения клинических признаков, даже если это занимает более 12 недель. Абсолютного консенсуса по точной продолжительности нет, решение всегда адаптируется под клинический контекст.
Новые терапевтические опции. Из-за растущей потребности в преодолении устойчивости были разработаны инновационные молекулы.

Олорофим: это первый в своем классе антимикотик из семейства оротомидов. Механизм его действия заключается в ингибировании дигидрооротатдегидрогеназы, что блокирует синтез пиримидина гриба и приводит к гибели клетки. Он обладает выраженной фунгицидной активностью против азол-резистентного A. fumigatus и доступен в пероральной форме с хорошей биодоступностью и отличным проникновением в ткани легких и ЦНС. В фазе 2 клинических испытаний общий уровень ответа на 42-й день составил 28%, а с учетом пациентов со “стабильным заболеванием” — до 70%. Наиболее частыми побочными эффектами были желудочно-кишечные, при этом летальных исходов, связанных с препаратом, не зафиксировано.
Фосманогепикс: действует путем ингибирования фермента Gwt1, нарушая синтез важнейших компонентов клеточной стенки гриба. Обладает широким спектром против Aspergillus spp., Candida spp. и мукоровых грибов, доступен во внутривенной и пероральной формах. В клиническом исследовании фазы 2 (AEGIS) препарат продемонстрировал благоприятный клинический ответ и обнадеживающие показатели выживаемости у тяжелой группы пациентов при хорошей переносимости и отсутствии серьезных сигналов о токсичности.

Поддержка и последующее наблюдение. Поддерживающие меры критически важны для оптимизации ответа на лечение. К ним относятся:

Снижение иммуносупрессии для восстановления собственного ответа организма (если клинически возможно).
Радиологическое наблюдение с помощью серийной компьютерной томографии (КТ) для оценки динамики поражений легких.
Использование биомаркеров (например, галактоманнана сыворотки) для оценки терапевтического ответа и прогноза у пациентов с нейтропенией.
Тщательный мониторинг токсичности (функции печени и почек) и корректировка дозировок с помощью TDM.

Хронический легочный аспергиллез (CPA). Это прогрессирующее заболевание, которое требует длительной противогрибковой терапии и междисциплинарного подхода с участием инфекционистов, торакальных хирургов, пульмонологов и радиологов. Пероральные азолы (в первую очередь итраконазол) составляют основу лечения и назначаются минимум на 6 месяцев. Показаниями к терапии являются: продуктивный кашель более 3 месяцев, прогрессирование поражений на КТ, снижение функционального статуса и кровохарканье. Цель — облегчение симптомов, остановка прогрессирования и уменьшение кавитаций.

Из-за малого числа клинических испытаний лечение CPA основывается на консенсусе экспертов. При локализованных формах (простая аспергиллома) возможно наблюдение или хирургическое вмешательство, тогда как кавитарные формы требуют длительной медикаментозной терапии.

Рекомендуемые схемы лечения хронического легочного аспергиллеза (Таблица 2):

Клиническая форма	Терапия первой линии	Альтернативная терапия	Продолжительность
Простая аспергиллома	Наблюдение (у бессимптомных). Хирургия (при сильном кровохарканье).	При риске разрыва рассмотреть периоперационную терапию. При противопоказаниях к операции — длительная терапия азолами. Возможно введение амфотерицина В в полость бронхоскопически или чрескожно. При кровохарканье: транексамовая кислота и эмболизация артерий.	Индивидуально
Хронический кавитарный легочный аспергиллез (CCPA)	Итраконазол	Вориконазол / позаконазол (переход из-за токсичности или резистентности)	≥ 6–12 месяцев (часто требуется более длительный курс)
Хронический фиброзирующий аспергиллез (CFPA)	Итраконазол или Вориконазол	Позаконазол. Междисциплинарный подход для лечения легочного фиброза.	Длительно (годами)

Резистентность при аспергиллезе.

Эпидемиологический надзор за устойчивостью Aspergillus spp. к противогрибковым препаратам не является рутинной стратегией в большинстве стран из-за относительно низкой глобальной заболеваемости. Тем не менее, имеющиеся данные демонстрируют наличие серьезной проблемы:

В Дании (за период 2018–2020 гг.) уровень резистентности клинических изолятов A.fumigatus составил 3,6%.
В Испании (по данным многоцентрового исследования в 29 больницах) этот показатель достиг 7,4%.
В целом по Европе уровень резистентности варьируется в широком диапазоне — от 1% до 11%.

Авторы подчеркивают, что эти цифры следует интерпретировать с осторожностью: отсутствие в лабораториях надлежащего оборудования для точной идентификации грибов и малый объем случаев часто ограничивают возможность видоспецифичного анализа.

Клинический контекст и механизмы резистентности. Клинический сценарий, при котором наиболее ожидаемо развитие устойчивой инфекции, включает пациентов с длительным первичным или вторичным иммунодефицитом, которые ранее уже получали терапию азолами. Устойчивость A. fumigatus к этому классу препаратов широко задокументирована и представляет собой сложный клинический вызов.

Основные молекулярные механизмы резистентности включают:

Тандемные повторы в промоторе и кодирующие замены гена cyp51A (наиболее частыми являются TR34/L98H и TR46/Y121F/T289A).
Гиперэкспрессия эффлюксных помп (насосов, выводящих препарат из клетки) с участием транспортеров ABC (abcG1) и MFS (mdr1/mfs).
Мутации в пути биосинтеза эргостерола. Все эти факторы действуют синергически, формируя устойчивый фенотип гриба.

Экологическое давление и концепция One Health (Единое здоровье). Особое внимание авторы уделяют селекции резистентных штаммов A. fumigatus в окружающей среде под воздействием сельскохозяйственных фунгицидов:

Отбор устойчивых штаммов тесно связан с широким применением ингибиторов деметилирования (DMI) при выращивании зерновых (пшеница, ячмень, кукуруза), фруктов (яблоки, груши, цитрусовые), овощей и в декоративном садоводстве.
Остатки азолов в растительных отходах и сельскохозяйственных почвах создают экологические ниши, которые благоприятствуют селекции генотипов, несущих характерные мутации гена cyp51A.
Другие фунгициды (стробилурины и бензимидазолы), хотя и не вызывают прямой перекрестной устойчивости к медицинским азолам, также вносят существенный вклад в селекцию экологических штаммов.
Важно понимать, что эти сельскохозяйственные фунгициды предназначены для борьбы с фитопатогенными грибами (аскомицетами и базидиомицетами), а не с самим Aspergillus.

Сегодня всё чаще регистрируются случаи выделения клинически значимых изолятов с экологическими генотипами резистентности у пациентов, которые ранее никогда не получали медицинские противогрибковые азолы. Эти тревожные данные оправдывают необходимость применения подхода «Единое здоровье» (One Health), который объединяет экологический и клинический надзор за резистентностью.

Механизмы персистенции и уклонения от иммунитета. Резистентность часто возникает на фоне неспособности иммунной системы очистить организм от патогена. A. fumigatus обладает специфическими механизмами уклонения, позволяющими ему персистировать в организме:

Меланин: присутствует в конидиях, препятствует созреванию фагосом и способствует инактивации системы комплемента.
Протеазы (Mep1p и Alp1p): Ссособны инактивировать молекулы комплемента C3 и C5.
Галактозаминогалактан: секретируется гифами гриба; маскирует beta-глюкан клеточной стенки, снижая его распознавание иммунной системой, и индуцирует апоптоз (гибель) нейтрофилов.
Глиотоксин: иммуносупрессивный токсин, который подавляет фагоцитарную активность макрофагов и ускоряет их апоптоз.
Биопленки и аспергилломы: формирование таких структур физически затрудняет доступ иммунных клеток к грибам, что позволяет микроорганизму персистировать даже после лечения и создает идеальный фон для развития резистентности.

Молекулярные механизмы устойчивости (Таблица 3)

В нижеприведенной таблице суммированы данные о мутациях, ведущих к устойчивости, в зависимости от класса противогрибковых препаратов:

Группа препаратов и механизм действия	Препарат	Мутации, нарушающие функцию антимикотика	Ключевые особенности (Key Insight)
Триазолы (Ингибирование 14-alpha-деметилазы (CYP51A))	Вориконазол	Тандемные повторы: TR34/L98H, TR46/Y121F/T289A. Точечные мутации: G138C, Y431C.	Тандемные мутации специфически ухудшают действие вориконазола. Точечные мутации, напротив, вызывают перекрестную резистентность к широкому спектру препаратов.
	Изавуконазол	Точечные мутации: G54(E/W/R/K), G138C.	Мутация G54- в значительно большей степени влияет на эффективность позаконазола, чем вориконазола.
	Позаконазол	Точечные мутации: G54(E/W/R/K), G138C.	Мутация G138C придает грибу очень широкий спектр перекрестной устойчивости ко всем азолам.
Эхинокандины (Ингибирование beta-1,3-D-глюкансинтазы (FKS1))	Микафунгин Анидулафунгин Каспофунгин	Ген FKS1: Точечная мутация E671Q. Толерантность за счет ремоделирования клеточной стенки. Ремоделирование матрикса биопленки.	Мутации гена FKS1 губительны для активности абсолютно всех эхинокандинов. Повышение выработки хитина клеточной стенкой является ожидаемой защитной (стрессовой) реакцией гриба. Ремоделирование биопленки зависит от метаболизма аланина.
Полиены (Связывание с эргостеролом и образование пор в мембране)	Амфотерицин В	Нарушение путей биосинтеза эргостерола.	Снижение количества эргостерола в мембране уменьшает способность амфотерицина В связываться с ней. В настоящее время у Aspergillus не описано рекуррентных клинических «горячих точек» (часто повторяющихся мутаций).

Заключение (Conclusions)

Данный обзор подчеркивает глобальную значимость аспергиллеза: представленные в работе данные убедительно доказывают, что этот микоз повсеместно регистрируется во всем мире. Хотя Aspergillus fumigatus остается основным этиологическим агентом инфекции, результаты показывают существование и рост роли других патогенных видов Aspergillus, что диктует острую необходимость в постоянном эпидемиологическом и клиническом мониторинге.

Особое внимание в выводах уделяется недавно описанным факторам риска развития заболевания у иммунокомпетентных групп населения. Авторы призывают медицинское сообщество рассматривать различные клинические формы аспергиллеза как единый непрерывный спектр, а также проявлять особую настороженность в отношении пациентов со структурными легочными патологиями, такими как хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) и интерстициальные заболевания легких.

В контексте лабораторного подтверждения диагноза, авторы резюмируют, что на сегодняшний день основными и наиболее значимыми методологиями диагностики аспергиллеза стали различные варианты полимеразной цепной реакции (ПЦР / PCR), масс-спектрометрия MALDI-TOF и секвенирование нового поколения (NGS).

В области лечения была доказана высокая эффективность препарата изавуконазол по сравнению с классическим вориконазолом, что делает его отличной терапевтической опцией. Параллельно с этим, новейшие противогрибковые препараты, такие как олорофим и фосманогепикс, демонстрируют превосходные клинические результаты при ведении аспергиллеза. Однако авторы строго предупреждают: чтобы предотвратить чрезмерное использование медикаментов и потерю их эффективности, клиницистам крайне важно всегда учитывать риск развития приобретенной противогрибковой устойчивости, в том числе вследствие контакта грибов с сельскохозяйственными фунгицидами.

Все представленные в данном обзоре данные сходятся к одному фундаментальному заключению: для успешного клинического ведения и повышения эффективности противогрибковой терапии необходимо применять строго индивидуализированный подход к оценке каждого конкретного случая аспергиллеза.