Клинические рекомендации ACG: Печеночная энцефалопатия (конспект статьи)

Конспект практических рекомендаций «Клинические рекомендации ACG: Печеночная энцефалопатия» (Bajaj J. et al. ACG Clinical Guideline: Hepatic Encephalopathy. Am J Gastroenterol 2026;121:588).

Подкаст статьи.

Введение.

Данное клиническое руководство было разработано под эгидой Комитета по практическим параметрам Американской коллегии гастроэнтерологов (ACG). Для написания документа была сформирована и утверждена специализированная группа экспертов в области печеночной энцефалопатии (ПЭ).

Методология разработки руководства. В ходе регулярных встреч рабочей группы были сформулированы узловые клинические вопросы в формате PICO (Population, Intervention, Comparison, Outcome — Популяция, Вмешательство, Сравнение, Исход). Эти вопросы послужили фундаментальной основой для последующего целенаправленного поиска литературы, разработки рекомендаций, ключевых концепций и оценки доказательной базы.

Стратегия поиска: первоначальный поиск литературы был разработан и проведен в базе данных PubMed (MEDLINE). В дальнейшем синтаксис и контролируемый словарь поиска были адаптированы для баз данных Embase и Cochrane Library.
Критерии отбора: поиск фильтровался для отбора только полностью опубликованных статей на английском языке, посвященных исследованиям на человеческих популяциях. Акцент делался на источники с наивысшим уровнем доказательности.
Приоритетность доказательств: приоритет отдавался систематическим обзорам и метаанализам, за которыми, при наличии, следовали рандомизированные контролируемые испытания (РКИ).

Система оценки доказательств и структура документа. Документ представлен в виде утверждений, которые авторы сочли клинически важными. Для оценки качества доказательной базы каждого такого заявления применялась международная методология GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation).

Уровень достоверности доказательств определялся на основе целого ряда факторов: риска систематической ошибки в исследованиях, признаков публикационного смещения, гетерогенности (разнородности) исследований, прямоты доказательств и степени точности оценки эффекта. Итоговая сила рекомендации (строгая или условная) зависела от качества доказательств, баланса рисков и выгод, выполнимости вмешательства, а также от финансовых затрат с учетом как индивидуальных, так и популяционных факторов.

Помимо формальных рекомендаций, авторы включили в руководство так называемые «ключевые концепции». Это особые утверждения, к которым процесс оценки GRADE не применялся. Они охватывают рекомендации, основанные исключительно на мнении экспертов, а также важные определения и эпидемиологические постулаты.

Таблица 1: Система GRADE: сила рекомендаций, достоверность доказательств и их значение для пациентов и клиницистов

Сила рекомендации

Критерии назначения

Значение для пациентов и клиницистов

Строгая (Strong)

Предлагается в случаях, когда желательные (полезные) эффекты вмешательства абсолютно точно перевешивают нежелательные.

Пациенты: большинство людей в данной ситуации предпочли бы рекомендованный план действий, и лишь малая часть выбрала бы альтернативный путь.

Клиницисты: большинство пациентов должны получить именно рекомендованный план действий (или альтернативу, имеющую аналогичную силу рекомендации).

Условная (Conditional)

Предлагается, когда компромиссы (соотношение пользы и вреда) менее очевидны — либо из-за низкой достоверности доказательств, либо в ситуациях, когда желательные и нежелательные эффекты близко сбалансированы.

Пациенты: некоторые люди захотят следовать предложенному курсу, в то время как другие — откажутся. Для принятия индивидуального решения требуется детальное обсуждение плюсов, минусов и доступных альтернатив.

Клиницисты: уместна модель совместного принятия решений путем обсуждения имеющихся доказательств и альтернативных вариантов с обязательным учетом ценностей и предпочтений пациента.

Достоверность (качество) доказательств оценивается по следующим уровням:

Высокая (High): существует очень высокая уверенность в том, что истинный эффект тесно совпадает с расчетной оценкой эффекта.
Умеренная (Moderate): присутствует умеренный уровень уверенности в оценке. Вероятно, истинный эффект близок к расчетному.
Низкая (Low): уверенность в оценке эффекта ограничена. Истинный эффект может существенно отличаться от расчетной оценки.
Очень низкая (Very low): уверенности в расчетном эффекте практически нет. Истинный эффект может в корне отличаться от заявленного.

Общие сведения.

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) является одним из наиболее тяжелых и клинически значимых осложнений цирроза печени. Негативные последствия этого состояния ложатся тяжелым бременем не только на самих пациентов, но и на их семьи, а также на системы здравоохранения в целом.

Проблема критериев трансплантации. Существующие на сегодняшний день критерии постановки в лист ожидания на трансплантацию печени не в полной мере отражают прогрессирование ПЭ от скрытой до явной стадии. Из-за этого многие пациенты с ПЭ оказываются в “подвешенном состоянии”: формально они недостаточно больны (по шкале MELD), чтобы получить высокий приоритет на трансплантацию, но при этом качество их жизни катастрофически снижено, и они не могут жить полноценно.

“Три деревни” печеночной энцефалопатии. Сам термин «печеночная энцефалопатия» является сильным упрощением, поскольку в патогенез этого синдрома вовлечено множество различных органов и провоцирующих факторов. Для того чтобы подчеркнуть сложность и многогранность проблемы, авторы приводят концепцию «Трех деревень» (The Three Villages of HE), необходимых для понимания и лечения синдрома:

Внутренняя “деревня” (факторы развития ПЭ): включает сложный патогенез внутри организма пациента: нарушение кишечного барьера и иммунитета, дисфункцию печени и портальную гипертензию, измененную генетику, микробный дисбиоз, почечную дисфункцию и патологические изменения скелетных мышц.
“Деревня”, пораженная ПЭ (последствия): отражает влияние болезни на жизнь: потеря дохода, тяжелая нагрузка на сиделок и родственников, ухудшение личного психического здоровья, частые падения, невозможность вождения транспорта, частые повторные госпитализации и, в конечном итоге, смерть.
“Деревня”, необходимая для лечения ПЭ (управление): для адекватного ведения пациента требуется мультидисциплинарная команда: амбулаторные врачи, семья и сиделки, специалисты стационарного звена, физиотерапевты, психологи/психиатры, диетологи и социальные работники.

Определение Печеночной Энцефалопатиию Руководство опирается на классическое определение, данное ранее Американской ассоциацией по изучению заболеваний печени (AASLD) и Европейской ассоциацией по изучению печени (EASL), которое выдержало испытание временем:

“Печеночная энцефалопатия (ПЭ) — это дисфункция головного мозга, возникающая в результате печеночной недостаточности и/или портосистемного шунтирования, проявляющаяся широким спектром неврологических и психиатрических нарушений”.

Из этого определения вытекают два важнейших следствия:

ПЭ может развиваться даже при отсутствии цирроза (только за счет наличия простых портосистемных шунтов).
Синдром обязательно включает нейропсихиатрические и субклинические симптомы.

Пять осей классификации и оценки ПЭ (описание Схемы 2). Для правильного ведения пациента требуется тщательное документирование не только обстоятельств текущего эпизода, но и всех предыдущих. Предыдущие руководства выделяли 4 оси оценки ПЭ (тип, степень, течение, провоцирующий фактор). Данное руководство вводит критически важное новшество — пятую ось (социальная инфраструктура), учитывая огромное влияние социальных детерминант здоровья на риск рецидивов.

Логическая структура 5 осей:

Тип (Type):
- A (Острая печеночная недостаточность / Acute Liver Failure).
- B (Портосистемное шунтирование без цирроза / Bypass or shunt).
- C (Цирроз / Cirrhosis).
Степень тяжести (Grade по критериям West Haven):
- Скрытая (Covert): минимальная ПЭ и ПЭ 1-й степени.
- Явная (Overt): ПЭ 2, 3 и 4 (кома) степени.
Характер течения (Time Course):
- Эпизодическая: новых эпизодов ПЭ не было ≥ 6 месяцев.
- Рецидивирующая: повторный эпизод в течение 6 месяцев.
- Персистирующая: симптомы полностью не исчезают никогда.
Наличие провоцирующего фактора (Precipitating factor):
- Спровоцированная: найден конкретный триггер (инфекция, кровотечение и т.д.).
- Спонтанная: очевидная причина отсутствует.
Социальная инфраструктура (Social Infrastructure) — НОВАЯ ОСЬ:
- Семейная и социальная поддержка.
- Финансовая поддержка: гарантия того, что пациент сможет оплатить дорогие лекарства (снижение дохода из-за нетрудоспособности).
- Институциональная поддержка: обеспечение своевременного амбулаторного контроля со стороны клиники.

Клинический путь пациента (Описание Схемы 3). Авторы описывают типичную траекторию жизни пациента с циррозом (Patient Journey). График показывает, как нормальная когнитивная функция со временем плавно снижается, переходя в зону Скрытой ПЭ (синяя зона графика, где симптомы можно выявить только с помощью специальных когнитивных тестов). В дальнейшем происходят резкие, глубокие “провалы” в зону Явной ПЭ (стадии 2-4), которые обычно требуют экстренной госпитализации. Жизнь пациента превращается в череду выписок и тяжелых рецидивов, что подчеркивает важность вторичной профилактики.

Фокус данного руководства. Настоящее руководство сосредоточено исключительно на клинических аспектах ПЭ у пациентов с циррозом печени (Тип С). Оно предоставляет основу для оптимального ведения пациентов на всех этапах их сложного пути, фокусируясь на следующих аспектах:

Оценка бремени ПЭ и прогностических факторов.
Растущее значение сопутствующих (коморбидных) заболеваний.
Диагностика и лечение скрытой/минимальной ПЭ.
Стационарное лечение (включая решение о госпитализации, рефрактерную ПЭ и оценку для трансплантации).
Профилактика рецидивов с использованием медикаментозных и немедикаментозных стратегий.
Роль питания и коррекции саркопении в лечении ПЭ.
Новые стратегии лечения.
Особые клинические обстоятельства (например, наличие внутрипеченочных шунтов TIPS).

Скрытая и минимальная печеночная энцефалопатия (СПЭ and МПЭ).

Официальные рекомендации.

При обследовании пациентов на наличие минимальной (МПЭ) или скрытой печеночной энцефалопатии (СПЭ) предлагается использовать стратегию одного теста, а не комбинацию из двух тестов (Условная рекомендация, очень низкая достоверность доказательств).
При обследовании на МПЭ или СПЭ не рекомендуется использовать исключительно уровень аммиака в сыворотке крови для постановки диагноза (Условная рекомендация, очень низкая достоверность доказательств).
Пациентам с МПЭ / СПЭ предлагается назначать лечение лактулозой (по сравнению с отсутствием лечения) (Условная рекомендация, низкая достоверность доказательств).
В настоящее время недостаточно доказательств, чтобы рекомендовать (или выступать против) рутинное лечение МПЭ/СПЭ исключительно с целью предотвращения развития явной ПЭ (ЯПЭ) (Недостаточно доказательств, нет рекомендации).

Ключевые концепции.

Учитывая низкую воспроизводимость клинического диагноза СПЭ (включающего минимальную ПЭ или ПЭ 1-й степени), диагноз СПЭ должен устанавливаться путем исключения явной ПЭ (ЯПЭ 2-й степени или выше) в соответствующем клиническом контексте.
Изолированный астериксис (хлопающий тремор) без изменений в поведении или уровне бодрствования не является достаточным основанием для постановки диагноза явной ПЭ (ЯПЭ).
Специфическая оценка (приоритетное тестирование) на МПЭ должна проводиться у пациентов с циррозом при наличии хотя бы одного из следующих признаков:
- Гипоальбуминемия.
- Декомпенсированный цирроз (наличие асцита, варикозного кровотечения или желтухи).
- Клинически значимая портальная гипертензия или наличие портосистемных шунтов.
- Наличие неспецифических когнитивных жалоб, трудностей с концентрацией внимания, снижения качества жизни, проблем с навигацией, нарушений правил дорожного движения и падений.
- Трудности при управлении тяжелой техникой, а также работа профессиональным водителем или пилотом.
Когнитивное тестирование на СПЭ/МПЭ и последующая терапия лактулозой или рифаксимином могут улучшить качество жизни пациента, связанное со здоровьем.
Если принимается решение об использовании тераностического подхода (пробного лечения) с использованием лактулозы, то через 4–8 недель после назначения рецепта необходимо обязательно оценить приверженность лечению и потенциальное улучшение симптомов, чтобы принять обоснованное решение о продолжении или отмене терапии.

Клиническая и психосоциальная значимость. Минимальная ПЭ (МПЭ) представляет собой субклиническую форму заболевания, которую можно выявить только с помощью специализированного нейропсихологического или нейрофизиологического тестирования. На практике ее часто объединяют с ПЭ 1-й степени (по критериям West Haven) под общим термином Скрытая ПЭ (СПЭ), чтобы отделить от клинически очевидных форм (явная ПЭ, степени 2–4).

Симптоматика: изменения могут быть тонкими, о них сообщают сами пациенты или их сиделки. При тщательном обследовании у пациентов с СПЭ могут наблюдаться моторные нарушения: хлопающий тремор (астериксис), брадикинезия, ригидность и другие паркинсоноподобные экстрапирамидные знаки.
Важное уточнение: недавние обновления регуляторных органов в области разработки лекарств от ПЭ установили, что изолированный астериксис без поведенческих отклонений не должен рассматриваться и лечиться как явная ПЭ (ЯПЭ).
Последствия: одним из самых ранних проявлений СПЭ является дефицит внимания, что ведет к ухудшению рабочей памяти и способности к обучению. Это влечет за собой снижение производительности труда и финансовые проблемы. Снижение моторной координации, скорости психомоторных реакций и усталость делают пациентов предрасположенными к падениям и травмам. Нарушение зрительно-пространственной ориентации и скорости обработки информации негативно сказываются на навыках навигации и вождения, приводя к ДТП. Пациенты со СПЭ имеют значительно более высокий риск развития эпизодов явной ПЭ (ЯПЭ), ускоренного прогрессирования цирроза, госпитализаций и смерти.

Общая стратегия сортировки и тестирования. При целенаправленном тестировании СПЭ выявляется у 20%–80% пациентов с циррозом без предшествующей истории ЯПЭ (наивысшая частота — при классе С по Чайлд-Пью). Несмотря на это, менее 15% медицинских центров проводят рутинное тестирование, а как минимум треть практик вообще никогда не проверяет пациентов на СПЭ.

Причины низкого охвата тестированием: (1) отсутствие четкой целевой популяции, получающей явную выгоду; (2) отсутствие удобного пути скрининга; (3) недостаток последовательных доказательств улучшения жестких клинических исходов (например, выживаемости) после лечения СПЭ, хотя качество жизни однозначно улучшается.
Пациенты с гипоальбуминемией, гипераммониемией, декомпенсированным заболеванием печени или наличием портосистемных шунтов (особенно крупных, ≥ 8 мм) имеют наиболее высокий риск тестирования с положительным результатом на СПЭ и должны рассматриваться в качестве приоритетной группы для скрининга.
Поскольку пациенты со СПЭ склонны к снижению качества сна, важно проводить дифференциальную диагностику со специфическими расстройствами сна (например, с обструктивным апноэ во сне, которое чаще встречается у пациентов с асцитом).

Отдельные тесты для диагностики. Для корректной диагностики тесты должны иметь кросс-секционную (популяционную) и лонгитюдную валидацию. Диагноз должен учитывать возраст, пол и уровень образования пациента. Рекомендуется использовать национально и культурно адаптированные тесты (например, математические тесты сильно зависят от образования, тогда как нейрофизиологические тесты более стабильны в разных культурах).

Лабораторные маркеры: в настоящее время не существует лабораторного теста (включая уровни аммиака в крови), который был бы достаточно точным для подтверждения или исключения СПЭ в клинической практике.
Стратегия одного теста: ранее профессиональные общества рекомендовали использовать комбинацию из двух тестов для повышения надежности диагноза. Однако исследования в реальной практике показали, что стратегия из двух тестов снижает чувствительность скрининга и не повышает точность предсказания будущих эпизодов явной ПЭ по сравнению с проведением только одного теста. Поэтому текущее руководство рекомендует использовать одиночные тесты.
Роль MMSE и MoCA: тесты Mini-Mental State Examination (MMSE) и Montreal Cognitive Assessment (MoCA) могут быть отклонены от нормы при СПЭ, но они не имеют специфических пороговых значений для отличия СПЭ от деменции или делирия. Их следует использовать скорее для скрининга на сопутствующую деменцию, а не для специфической диагностики СПЭ.

Таблица 4: Когнитивные тесты для практического использования в клинике

Название теста	Описание теста	Необходимые ресурсы и время	Тестируемые домены	Распространенность MHE/CHE	Клиническая полезность, плюсы и минусы
Stroop EncephalApp (Полная версия)	Приложение на основе теста Струпа	Смартфон/планшет, 5–15 мин	Психомоторная скорость, когнитивная гибкость	45%–55%	Предсказывает ЯПЭ. Легко применять, но полная версия может быть слишком длинной для некоторых пациентов.
QuickStroop	Укороченная версия EncephalApp	Смартфон/планшет, 1–2 мин	Психомоторная скорость	45%–55%	Предсказывает ЯПЭ. Не подходит для пациентов с дальтонизмом.
Animal Naming Test (Тест на называние животных)	Вспоминание максимального числа названий животных за время	Нет спец. оборудования, 1 мин	Память, вербальное извлечение, самоконтроль	30%–40%	Предсказывает ЯПЭ и смерть. Очень практичен, подходит для кросс-культурного тестирования, но не специфичен строго для МПЭ/СПЭ.
Критическая частота слияния мельканий (Critical flicker frequency)	Реакция на слияние/мелькание светового сигнала	Компьютер и спец. камера или смартфон + источник света	Целостность зрительного тракта и время реакции	40%–55%	Предсказывает ЯПЭ и смерть. Подходит для транскультурного тестирования, но требует спец. оборудования; результаты искажаются при плохом зрении.

Лечение.

Медикаментозная терапия: лактулоза показала свою эффективность в многочисленных рандомизированных клинических испытаниях (РКИ). Применение лактулозы достоверно улучшает показатели нейропсихологических тестов, повышает качество жизни и снижает частоту развития явной ПЭ, хотя убедительных доказательств снижения смертности пока нет. Рифаксимин демонстрирует результаты, сопоставимые с лактулозой (включая улучшение показателей на симуляторе вождения), однако его высокая стоимость и трудности с одобрением страховыми компаниями ограничивают его рутинное использование для лечения именно СПЭ.
Тераностический подход: представляет собой “пробную терапию”. Если у пациента есть жалобы на трудности с концентрацией или навигацией, ему назначается короткий пробный курс лактулозы (на 4-8 недель). Если по истечении этого срока наблюдается четкое улучшение симптомов, это служит диагностическим подтверждением СПЭ и оправдывает продолжение терапии. Если ответа нет, лечение следует прекратить, чтобы избежать необоснованного воздействия побочных эффектов препарата и финансовых затрат.
Препараты второй линии: другие агенты (LOLA, аминокислоты с разветвленной цепью [BCAAs], пре/пробиотики, L-карнитин, цинк) показали менее стабильные результаты из-за особенностей дизайна исследований. Хотя уровень аммиака и параметры воспаления могут улучшаться на фоне их приема, убедительных доказательств того, что препараты второй линии снижают частоту развития явной ПЭ, нет. Решение о лечении всегда должно приниматься совместно с пациентом, взвешивая влияние симптомов на его жизнь и потенциальные трудности от приема лекарств.

Сопутствующие заболевания и СПЭ / МПЭ.

В амбулаторных условиях такие симптомы, как нарушения цикла «сон-бодрствование», изменения поведения или настроения, забывчивость, замедленность мышления и речи, крайне часто встречаются у пациентов с циррозом печени.

Проблема ошибочной диагностики. Слепое предположение о том, что все подобные когнитивные нарушения вызваны исключительно печеночной энцефалопатией (ПЭ), игнорирует множество других потенциальных причин. У пожилых пациентов с циррозом часто имеется целый «букет» сопутствующих заболеваний, симптомы которых могут полностью имитировать ПЭ. К ним относятся:

Деменция и легкие когнитивные нарушения.
Синдром обструктивного апноэ во сне (СОАС).
Психиатрические расстройства и наркотическая/алкогольная зависимость.
Эндокринные, метаболические нарушения или побочные эффекты принимаемых лекарств (особенно опиоидов, габапентина, бензодиазепинов и снотворных).

Игнорирование этих диагнозов и поспешная постановка диагноза ПЭ приводит к тому, что пациенты подвергаются необоснованному воздействию специфических препаратов от ПЭ (лактулоза, рифаксимин). Это влечет за собой существенные финансовые затраты, развитие побочных эффектов от ненужных лекарств и, что самое главное, критическую задержку в диагностике и лечении истинной причины недомогания.

Клинические данные: в анализе 286 пациентов с циррозом и когнитивными жалобами, направленных на специализированное обследование (включавшее детальный сбор анамнеза, обзор лекарств, стандартизированные тесты [MMSE, психометрические тесты на ПЭ] и скрининг на апноэ во сне), было обнаружено, что более чем у 50% этих пациентов НЕ БЫЛО минимальной печеночной энцефалопатии (МПЭ). Истинные диагнозы включали легкие когнитивные нарушения, деменцию, расстройства настроения, посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР) и обструктивное апноэ во сне.

Таблица 5: Сопутствующие состояния, которые могут вызывать или усугублять когнитивные нарушения у пациентов с циррозом печени

Сопутствующее состояние(я)	Диагностический подход
Амбулаторные пациенты с когнитивными нарушениями
Легкое когнитивное нарушение, деменция	Тесты MMSE или Монреальская когнитивная шкала (MoCA)
Эндокринные или электролитные нарушения (Сахарный диабет [СД], гипотиреоз, гипо/гипернатриемия, гипо/гиперкальциемия)	Гликированный гемоглобин (HbA1c), тиреоидная панель, биохимический анализ крови
Нарушения сна	Опросник STOP-BANG для обструктивного апноэ во сне; оценка приверженности к CPAP (СИПАП-терапии), если уже назначена; опросник PROMIS8 sleep
Расстройства настроения	Опросник PHQ-9 для выявления депрессии, Шкала тревоги Бека (Beck Anxiety Inventory)
Посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР)	PCL-5 (Чек-лист ПТСР для DSM-5)
Злоупотребление психоактивными веществами	Токсикологический скрининг, тест DAST, тест AUDIT-C (для алкоголя)
Влияние медикаментов	Ревизия листа назначений, особенно обезболивающих (опиоиды, габапентин), противотревожных (бензодиазепины) и снотворных препаратов
Неврологические состояния (инсульт, поражения или кровоизлияния в мозг, нейроинфекции, эпилепсия)	КТ или МРТ головного мозга, электроэнцефалограмма (ЭЭГ), люмбальная пункция
Диагностика в стационаре и альтернативы (исключение других причин изменения сознания)
Альтернативные диагнозы:	Сепсис; Осложнения СД (гипогликемия, гиперосмолярность, кетоацидоз); Уремическая энцефалопатия; Тяжелые электролитные сдвиги; Другие гиперосмолярные состояния; Интоксикация или синдром отмены (алкоголь, наркотики); Энцефалопатия Вернике; Гипоксическая/гиперкапническая энцефалопатия; Острые неврологические катастрофы; Эпилепсия; Эндокринные кризы; Воздействие токсинов (угарный газ, тяжелые металлы); Острый психоз.
Поиск триггеров (провокаторов) самой ПЭ:	Инфекция; Желудочно-кишечное кровотечение; Острое повреждение почек; Запор; Обезвоживание.

Алгоритм оценки пациентов с жалобами на когнитивные функции (на основе Рисунка 5). Авторы предлагают логичный пошаговый алгоритм для амбулаторного звена при обращении пациента с циррозом и когнитивными жалобами:

Скрининг на 3 самые частые проблемы: сначала провести базовое анкетирование с помощью AUDIT-C (на алкоголизм: >3 баллов для женщин / >4 баллов для мужчин), STOP-BANG (на апноэ во сне) и MMSE/MoCA (на деменцию).
Положительный результат скрининга: если любой из этих тестов положителен, пациента необходимо направить к соответствующему специалисту (сомнологу, психиатру/наркологу, неврологу) для лечения этого специфического заболевания.
Отрицательный результат скрининга: если все опросники отрицательны, это повышает вероятность наличия именно скрытой ПЭ (СПЭ). В этом случае предлагается:
- Либо провести специализированное тестирование на СПЭ (см. раздел выше) и начать терапию при положительном результате.
- Либо применить тераностический (пробный) подход: назначить лактулозу эмпирически и провести повторную оценку симптомов через 8 недель.

Трехвекторный подход к лечению. Управление сопутствующими заболеваниями при ПЭ должно быть холистическим (комплексным) и строится на трех столпах:

Устранение факторов, ухудшающих функцию печени. Крайне важно выявлять пациентов с расстройствами, связанными с употреблением алкоголя, и направлять их на лечение. Достижение трезвости способно остановить прогрессирование или даже обратить вспять течение цирроза. Аналогичный эффект наблюдается при эрадикации (излечении) гепатита С и контроле гепатита В.
Поддержка функций организма, способствующих выведению аммиака. Как подчеркивается в разделах о питании, борьба с недоеданием (мальнутрицией), восполнение дефицита микронутриентов (например, цинка) и макронутриентов (белков и калорий) имеет критическое значение для поддержки внепеченочного метаболизма аммиака в скелетных мышцах.
Улучшение состояний, способных усугубить ПЭ. Необходима коррекция сопутствующих метаболических нарушений. В частности, хотя для этого требуются дополнительные масштабные исследования, есть основания полагать, что строгий гликемический контроль (компенсация сахарного диабета) способен улучшить ответ пациента на стандартную терапию ПЭ.

Управление явной печеночной энцефалопатией.

Этот обширный раздел посвящен тактике ведения пациентов с клинически выраженной (явной) формой ПЭ (ЯПЭ), начиная с момента принятия решения о госпитализации и заканчивая специфической терапией в реанимации.

Решение об амбулаторном или стационарном ведении. Выбор между амбулаторным и стационарным лечением должен быть строго индивидуализирован. Он базируется на 4 основных факторах: тяжести ПЭ (степень), уверенности в диагнозе, необходимости дообследования/лечения провоцирующих факторов и способности семьи справиться с уходом.

Руководящие принципы (на основе Схемы 6):

Тяжесть симптомов: пациенты со скрытой ПЭ (СПЭ) и отдельные пациенты с ПЭ 2-й степени могут вестись амбулаторно. Более тяжелые нарушения сознания требуют экстренной госпитализации.
Первый эпизод: пациенту, у которого изменение психического статуса возникло впервые, обязательно требуется обследование в отделении неотложной помощи для исключения других причин. И наоборот, если это типичный эпизод, аналогичный предыдущим (и это степень ≤ 2), допустимо амбулаторное лечение.
Наличие провокаторов: подозрение на инфекцию, кровотечение, обезвоживание или другой триггер требует госпитализации для обследования и лечения.
Комплайенс и безопасность: если пациент возбужден, отказывается принимать лекарства или у него нет надежной поддержки (сиделки/семьи), амбулаторное лечение невозможно. Вывод: если единственная причина текущего ухудшения — необходимость коррекции дозы лактулозы, большинство пациентов со СПЭ или ПЭ 2 степени могут остаться дома под тщательным наблюдением. Ранняя корректировка терапии предотвращает прогрессирование в кому и развитие аспирационной пневмонии.

Стационарное лечение.

Официальные рекомендации.

Предлагается не использовать рутинное определение аммиака в сыворотке крови для принятия решений о лечении ПЭ (Условная рекомендация, очень низкая достоверность доказательств).
Пациентам с циррозом и спутанностью сознания при отсутствии новых очаговых неврологических симптомов предлагается не проводить рутинную визуализацию головного мозга (КТ/МРТ) (Условная рекомендация, очень низкая достоверность доказательств).
Пациентам с явной ПЭ (ЯПЭ) настоятельно рекомендуется лечение лактулозой для улучшения исходов и предотвращения рецидивов (Строгая рекомендация, умеренная достоверность доказательств).
В качестве альтернативы лактулозе при ЯПЭ предлагается использовать препараты полиэтиленгликоля (ПЭГ) в большом объеме (например, 4 литра) (Условная рекомендация, низкая достоверность доказательств).
Пациентам с острой ЯПЭ предлагается добавлять рифаксимин к терапии лактулозой (по сравнению с монотерапией лактулозой) (Условная рекомендация, низкая достоверность доказательств).

Ключевые концепции стационарного этапа.

Клинические шкалы (критерии West Haven, шкала комы Глазго) обязательны для выявления пациентов с тяжелой ПЭ, требующих перевода в отделение интенсивной терапии (ПИТ/ОРИТ) для защиты дыхательных путей (интубации).
Требуется тщательный поиск кровотечений, инфекций (включая парацентез), приема седативных препаратов и метаболических сдвигов.
Нормальный уровень аммиака в крови у пациента с измененным сознанием должен побудить врача искать другие диагнозы, помимо ПЭ.
Если психический статус не восстанавливается через 48–72 часа адекватной терапии ПЭ, необходимо искать нераспознанные триггеры или наличие спонтанных портосистемных шунтов.

Первичная оценка и диагностика ПЭ — это диагноз исключения. Первичная оценка в стационаре фокусируется на:

Определении степени тяжести: используются критерии West Haven (от 0 до 4 стадии комы) и шкала комы Глазго (GCS: 3-15 баллов). Для научных исследований также применяются алгоритм HESA (Hepatic Encephalopathy Scoring Algorithm — занимает ~20 минут и включает тесты на внимание и психомоторику), а также инструменты HEGI и HEST. Астериксис можно вызвать при легкой ПЭ, но он бывает и при уремии.
Поиске очаговых симптомов: новые очаговые симптомы или судороги делают диагноз ПЭ маловероятным и требуют проведения КТ или МРТ головного мозга и консультации невролога.
Лабораторной диагностике триггеров: обязателен посев крови, мочи и асцитической жидкости (при подозрении — кала и мокроты), так как инфекция — самая частая причина госпитализации.
Развенчание мифа об аммиаке: руководство подчеркивает: уровень венозного аммиака не является диагностическим тестом для ПЭ. В одном из исследований 40% пациентов с подтвержденной ПЭ имели нормальный уровень аммиака. Анализ крайне ненадежен из-за проблем со взятием образца и не коррелирует с тяжестью состояния. Уровень аммиака полезен лишь для исключения ПЭ: если пациент в коме, а аммиак в норме — причина комы, скорее всего, иная.

Медикаментозное лечение в стационаре.

Лактулоза: препарат первой линии (неабсорбируемый дисахарид).
- Механизм: подкисляет просвет кишечника (переводя аммиак в невсасываемый ион аммония), оказывает пребиотический эффект (стимулирует лактобациллы, не вырабатывающие уреазу) и ингибирует захват глутамина в кишечнике.
- Дозировка (внутрь): 10–20 г (15–30 мл) каждые 2 часа до появления 2 мягких дефекаций, затем доза снижается до 2-4 раз в день для поддержания 2–3 дефекаций в сутки.
- Дозировка (клизма): при ПЭ 3-4 степени или риске аспирации: 200 г (или 300 мл раствора лактулозы) смешать с 700 мл воды или физраствора. Удерживать 30–60 минут, повторять каждые 4–6 часов до прояснения сознания.
- Осложнения: избыток лактулозы ведет к обезвоживанию, гипернатриемии и гипокалиемии, что парадоксально провоцирует новый виток ПЭ.
Полиэтиленгликоль (PEG3350): в РКИ было показано, что применение 4 литров раствора ПЭГ приводит к более быстрому разрешению ПЭ, чем стандартная терапия лактулозой. Идеально подходит пациентам с выраженным вздутием живота или дискомфортом от лактулозы.
Рифаксимин (Rifaximin): антибиотик, действующий в просвете кишки. РКИ показало, что добавление рифаксимина к лактулозе в стационаре дает более высокий процент полного выхода из ПЭ, сокращает срок пребывания в больнице и снижает смертность по сравнению с одной лактулозой.
Альбумин: внутривенный альбумин исследуется как дополнение. Ограниченные данные указывают на то, что он может увеличить частоту разрешения ПЭ и снизить смертность, но его точная роль пока не определена.

Лечение пациентов в отделении интенсивной терапии.

При тяжелой полиорганной недостаточности (острая печеночная недостаточность на фоне хронической — ACLF) лечение опирается на клинические рекомендации ACG 2022 года. Ключевые специфические нюансы для ОРИТ:

Контроль дозы лактулозы: поскольку пациент интубирован и седатирован, оценить его психический статус невозможно. Дозировка лактулозы титруется исключительно по стулу. Если пациенту установлена система управления каловыми массами (ректальная трубка), лактулозу следует временно отменить, если объем стула превышает >300 мл в сутки, чтобы не допустить гипернатриемии и критического обезвоживания.
Ограничения рифаксимина в ОРИТ: недавнее слепое исследование показало, что для пациентов с ЯПЭ, поступивших в ОРИТ и уже получающих антибиотики широкого спектра действия (например, по поводу сепсиса), добавление рифаксимина не приносит дополнительной пользы в плане скорости выхода из комы.
Нетрадиционные методы (экстракорпоральная очистка). Аммиак легко диализируется. Раннее начало почечной заместительной терапии (диализа) может быть полезно при показателях аммиака >100 мкмоль/л в рамках острой печеночной недостаточности (ALF) или нарушений цикла мочевины. Однако нет достаточных данных для применения диализа у пациентов с циррозом исключительно с целью снижения аммиака. Альбуминовый диализ (система MARS) продемонстрировал способность снижать степень ПЭ и может служить “мостом” к трансплантации, но требует дальнейших исследований.

Отсутствие ответа на терапию.

Этот раздел руководства посвящен клиническим ситуациям, когда стандартные терапевтические вмешательства не приносят ожидаемого эффекта. В типичных случаях улучшение психического статуса пациента на фоне первой линии терапии (лактулоза с или без рифаксимина) должно наблюдаться в течение 24–48 часов.

Если по истечении 48 часов у пациента сохраняется делирий или глубокая энцефалопатия, несмотря на достижение целевых показателей (2–3 мягких дефекации в день) и активное лечение выявленных триггеров, констатируется отсутствие ответа на терапию. В такой ситуации клиницист должен немедленно пересмотреть диагноз и инициировать глубокое дообследование по строгому алгоритму.

Алгоритм действий при отсутствии ответа на терапию (на основе Рисунка 9 и текста рекомендаций).

Процесс переоценки строится на последовательном выполнении трех главных шагов:

Шаг 1. Исключение альтернативных неврологических или психиатрических диагнозов. В реальной клинической практике уровень аммиака часто проверяется бессистемно различными медицинскими работниками. Руководство подчеркивает критически важное правило: низкий или нормальный уровень аммиака в крови имеет высокую отрицательную прогностическую ценность для печеночной энцефалопатии. Иными словами, если пациент в коме или глубоком делирии имеет нормальный уровень аммиака, ПЭ крайне маловероятно является причиной изменения его сознания. В таких случаях необходимо срочно искать другие причины:

Недавние травмы головы (которые могли быть пропущены).
Падения и их последствия (например, субдуральные гематомы).
Судорожные приступы (в том числе бессудорожный эпилептический статус или постиктальное состояние).
Последствия недавно перенесенных хирургических вмешательств, не связанных с основным заболеванием.

Шаг 2. Выявление недиагностированных (скрытых) провоцирующих факторов. Если неврологические катастрофы исключены, необходимо провести тщательный поиск скрытых триггеров, которые продолжают “подпитывать” энцефалопатию:

Лабораторный мониторинг: постоянный контроль электролитных нарушений и маркеров почечной недостаточности (острого повреждения почек).
Ревизия анамнеза и токсикология: врачи должны детально изучить историю приема препаратов, угнетающих центральную нервную систему (седативных), а также рекреационных наркотиков и алкоголя. Слова пациента или родственников должны объективно подтверждаться: рекомендуется использовать токсикологический скрининг мочи и специфический маркер недавнего употребления алкоголя — тест на фосфатидилэтаноламин (PETH).
Скрытые кровотечения: клинический поиск любых, даже минимальных признаков скрытого желудочно-кишечного кровотечения, которое требует терапевтического вмешательства.
Исключение скрытой инфекции (абсолютный приоритет). Авторы руководства делают строгий акцент: всегда ищите инфекционную этиологию. Если пациент не отвечает на комбинацию лактулозы и рифаксимина в течение 48 часов, явная ПЭ (ЯПЭ) не улучшится до тех пор, пока не будет назначено целенаправленное лечение против конкретной инфекции. Для этого требуется тотальный инфекционный скрининг:
- Посев всех сред (pan culture: кровь, моча, мокрота).
- Диагностический парацентез (даже при отсутствии явных симптомов перитонита).
- Рентгенография грудной клетки.

Шаг 3. Исключение наличия портосистемных шунтов. Если альтернативные диагнозы исключены, а скрытые триггеры (особенно инфекции) не найдены, причиной рефрактерной ПЭ с высокой долей вероятности является массированное шунтирование крови (эффект “обкрадывания” или flow steal), при котором токсины полностью минуют печень.

Визуализация: стойкая энцефалопатия, не поддающаяся адекватному медикаментозному лечению, всегда требует проведения визуализации в поперечном сечении — КТ или МРТ брюшной полости.
Статистика: кросс-секционная визуализация критически важна, так как частота выявления спонтанных портосистемных шунтов (SPSS) у пациентов с ПЭ, рефрактерной к медикаментозной терапии, составляет от 46% до 71%. Для сравнения: у пациентов с ПЭ, хорошо отвечающих на терапию, такие шунты встречаются лишь в 14% случаев.
Визуализация также помогает отличить ранее установленные трансъюгулярные внутрипеченочные портосистемные шунты (TIPS) от крупных спонтанных шунтов.
Если при обследовании обнаруживаются крупные спонтанные шунты, пациента следует направить на оценку целесообразности их радиологической эмболизации (закрытия). Более детальные критерии для этой процедуры рассматриваются в последующих разделах.

Профилактика рецидивов ПЭ.

Риск повторного развития явной печеночной энцефалопатии (ЯПЭ) после первого эпизода (индексного события) крайне высок: от 40% до 60% пациентов переносят второй эпизод в течение 1 года. В связи с этим вторичная профилактика абсолютно показана всем пациентам с циррозом, перенесшим ЯПЭ. Успех профилактики во многом зависит от пятой оси оценки ПЭ — “социальной инфраструктуры”, которая обеспечивает соблюдение медицинских предписаний.

Официальные рекомендации.

После первого эпизода явной ПЭ (ЯПЭ) настоятельно рекомендуется применять лактулозу в качестве терапии первой линии в амбулаторных условиях (дозу титруют до достижения 2–3 мягких дефекаций в день) (Строгая рекомендация, высокая достоверность).
Пациентам, получающим лактулозу, предлагается использовать Бристольскую шкалу формы кала (Bristol Stool Scale – BSS) в дополнение к оценке частоты стула для амбулаторного титрования дозы с целью снижения риска повторных госпитализаций (Условная рекомендация, очень низкая достоверность).
Пациентам с циррозом и ЯПЭ предлагается назначать рифаксимин в амбулаторных условиях для предотвращения рецидивов (Условная рекомендация, низкая достоверность).
Пациентам с ЯПЭ, находящимся на поддерживающей терапии лактулозой, у которых все же возникают рецидивы, настоятельно рекомендуется добавление рифаксимина (Строгая рекомендация, высокая достоверность).
Пациентам с ЯПЭ и сохраняющимися симптомами (несмотря на прием лактулозы и рифаксимина) предлагается добавление препаратов цинка при наличии подтвержденного низкого уровня цинка в крови (Условная рекомендация, очень низкая достоверность).
Для оптимизации лечения ПЭ предлагается внедрять решения в области медицинских информационных технологий, такие как приложение Patient Buddy App или электронные клинические напоминания (Условная рекомендация, очень низкая достоверность).
Пациентам с рефрактерной ПЭ на фоне оптимальной медикаментозной терапии, имеющим адекватную функцию печени и не имеющим противопоказаний, предлагается проведение эмболизации шунтов (Условная рекомендация, очень низкая достоверность).

Ключевые концепции.

Уровень аммиака в сыворотке крови не должен использоваться для принятия решения о начале, титровании терапии или оценке рецидива ПЭ в амбулаторных условиях.
Необходим тщательный пересмотр списка принимаемых лекарств (deprescribing) для выявления и минимизации тех, которые влияют на психический статус: опиоиды, бензодиазепины, противоэпилептические/обезболивающие (габапентин, прегабалин), снотворные (золпидем) и ингибиторы протонной помпы (ИПП).
Терапия ПЭ может быть поэтапно снижена и потенциально отменена у пациентов, достигших клинической рекомпенсации.
Пациенты, перенесшие эпизод ЯПЭ менее 3 месяцев назад, и их опекуны должны получить устные и письменные рекомендации об отказе от вождения автомобиля.
Все пациенты и их семьи должны обеспечиваться специализированными образовательными материалами (например, www.cirrhosiscare.ca).
Лица, осуществляющие уход (сиделки/родственники), должны регулярно проходить скрининг на предмет эмоционального выгорания и получать необходимую поддержку.

Медикаменты.

Лактулоза: эффективно предотвращает рецидивы по сравнению с плацебо. Доза титруется до 2–3 мягких дефекаций, чтобы избежать диареи и гиповолемии (которая сама по себе провоцирует ПЭ). Побочные эффекты включают тошноту, вздутие и метеоризм. Важнейшее новшество руководства — интеграция Бристольской шкалы кала (BSS). Врачи должны сместить фокус с простого “количества дефекаций” на консистенцию стула. Если показатель BSS достигает ≥ 5 баллов, дозу лактулозы нужно снизить или добавить рифаксимин; если BSS ≥ 5 изначально (до старта лечения), следует рассмотреть альтернативные (неслабительные) методы терапии. Существуют приложения с ИИ, позволяющие пациентам по фото объективно оценивать BSS и корректировать дозу.
Рифаксимин: несистемный антибиотик широкого спектра, модулирующий микробиоту кишечника. Одобрен FDA в дозе 550 мг дважды в день. В крупном РКИ рифаксимин снижал риск прорывного эпизода ПЭ на 58% и риск госпитализации на 50%. Комбинация лактулоза + рифаксимин обладает доказанным превосходством над монотерапией лактулозой для тех, кто может переносить двойную схему. Главным барьером является высокая стоимость препарата, поэтому важна финансовая/социальная поддержка. В настоящее время исследуется новая водорастворимая форма таблеток рифаксимина, не зависящая от присутствия желчных кислот.
Трансплантация фекальной микробиоты (FMT). Интерес к модуляции микробиома привел к ряду исследований фазы 1 и 2 (в том числе THEMATIC trial), которые показали безопасность FMT (в капсулах или клизмах) и способность снижать рецидивы ПЭ. Тем не менее, этот метод пока должен применяться исключительно в рамках клинических испытаний.
Цинк: является кофактором в метаболизме азота. Его дефицит снижает эффективность цикла мочевины. Добавки цинка считаются безопасной адъювантной терапией, способной улучшить когнитивные функции при совместном приеме с лактулозой.
Опасные медикаменты: опиоиды ухудшают моторику кишечника (усиливая всасывание аммиака) и прямо повышают риск ПЭ. Золпидем ассоциирован не только с ПЭ, но и с падениями. Длительное применение ингибиторов протонной помпы (ИПП) статистически достоверно повышает риск ПЭ, что, вероятно, связано с нарушением микробиоты кишечника из-за подавления желудочной секреции.
Деэскалация терапии: рекомпенсация (отсутствие потребности в диуретиках для контроля асцита, отсутствие кровотечений в течение 12 месяцев и объективное улучшение показателей печени: альбумина, МНО, билирубина) может позволить осторожно и поэтапно отменить терапию ПЭ под строгим контролем.

Психосоциальная поддержка и IT-технологии.

Для повышения комплаентности пациентов разработаны приложения (например, Patient Buddy App), которые налаживают связь между пациентом и клиникой, что достоверно снижает частоту повторных госпитализаций.
Знания пациентов и родственников о болезни крайне низки. Опекуны несут тяжелейшее бремя, которое рекомендуется оценивать инструментами вроде опросника Zarit Burden Interview.
Ограничение на вождение автомобиля должно строго соблюдаться в течение как минимум 3 месяцев после последнего эпизода ЯПЭ.
Испытывались различные стратегии преодоления стресса: медитации улучшали сон и симптомы депрессии, а когнитивные тренировки с видеоиграми давали лишь частичное улучшение на уровне фМРТ.

Исследование спонтанных портосистемных шунтов при отсутствии ответа или частых рецидивах.

Спонтанные портосистемные шунты (SPSS) встречаются у 60% пациентов с циррозом. Их наличие является маркером выраженной портальной гипертензии.
Механизм: шунты отводят (крадут) кровь в системный кровоток в обход печени, что приводит к критическому снижению печеночного клиренса нейротоксинов.
Если у пациента развивается рефрактерная ПЭ на фоне адекватного лечения лактулозой и рифаксимином, обязательна визуализация (КТ или МРТ) для поиска шунтов.
Эмболизация (закрытие) шунтов: процедура показана в правильном клиническом контексте (обычно при MELD < 11-15 баллов) и особенно при наличии крупных шунтов (диаметром ≥ 8 мм). В когортных исследованиях до 59,4% пациентов оставались свободными от ПЭ в течение 100 дней после процедуры закрытия шунта.
Наблюдение после эмболизации: требуется жесткий мультидисциплинарный мониторинг, так как закрытие шунта может усилить портальную гипертензию. Рекомендуется УЗИ с допплерографией через 1 месяц (поиск тромбоза, асцита), эндоскопия через 6 месяцев (оценка риска варикозного кровотечения) и повторная КТ/МРТ через 1 год.

Хрупкость, саркопения, питание и ПЭ.

Этот раздел руководства подчеркивает важнейшую, но часто недооцениваемую связь между здоровьем скелетных мышц и развитием печеночной энцефалопатии. Скелетные мышцы играют критическую роль в метаболизме аммиака (особенно при неработающей печени), поэтому истощение мышечной массы напрямую ведет к ухудшению когнитивных функций.

Официальные рекомендации.

Амбулаторным пациентам с ПЭ настоятельно рекомендуется целевое потребление белка на уровне 1,2–1,5 г/кг/день (Строгая рекомендация, умеренная достоверность доказательств).
Лицам с ПЭ настоятельно рекомендуется назначать добавки аминокислот с разветвленной цепью (BCAA), если потребности в белке не могут быть покрыты только за счет обычной пищи (Строгая рекомендация, умеренная достоверность доказательств).
Пациентам с циррозом печени предлагается введение позднего вечернего перекуса для снижения хрупкости и частоты ПЭ (Условная рекомендация, очень низкая достоверность доказательств).
Крайне не рекомендуется ограничивать потребление белка у пациентов с ПЭ, поскольку это усиливает распад собственных мышц и никак не сокращает продолжительность эпизода ПЭ (Условная рекомендация, очень низкая достоверность доказательств).
Пациентам с ПЭ предлагается назначать комплексы физических упражнений для снижения риска падений, снижения портального давления и увеличения емкости скелетных мышц для метаболизма аммиака (Условная рекомендация, низкая достоверность доказательств).

Ключевые концепции.

Все пациенты с любой формой ПЭ (включая скрытую) должны проходить оценку состояния мышечного здоровья и физической формы с использованием доступных инструментов.
У пациентов в критическом состоянии (в реанимации) с ПЭ потребление белка должно достигать до 2 г/кг/день.
Хотя сама по себе саркопения не является ни показанием, ни противопоказанием к TIPS (портосистемному шунтированию), она ассоциирована с повышенным риском развития ПЭ и смертности после этой процедуры.
Временное повышение уровня аммиака в крови после анаэробных физических нагрузок является нормальным физиологическим ответом; оно не связано с повышенным риском развития ПЭ и не должно останавливать врачей от назначения упражнений пациентам с циррозом.
Из-за неврологических дефицитов пациенты с ПЭ имеют повышенный риск травм во время тренировок. Обязателен надзор со стороны специалистов по ЛФК или сиделок.

Патофизиология “Мышечно-мозговой оси”. Около 40%–50% пациентов с ПЭ страдают от саркопении (потери мышечной массы) или хрупкости, что значительно превышает случайные показатели. Кроме того, пациенты с миостеатозом (жировой инфильтрацией мышц) имеют в 2 раза больший риск наличия ПЭ в анамнезе. Когнитивные и физические нарушения развиваются параллельно: когнитивный спад ограничивает физическую активность, а потеря мышц усугубляет энцефалопатию. Механизмы этой оси включают:

Снижение активности фермента глутаминсинтетазы в истощенных скелетных мышцах (мышцы теряют способность утилизировать аммиак).
Дефицит микронутриентов (L-карнитин, тиамин, лейцин, цинк) и хроническое воспаление.
Изменения микробиома (ось “кишечник-мышцы-мозг”).

Таблица 6: Практические стратегии тестирования мышечного здоровья и физической формы

Тест / Параметр	Описание теста	Преимущества	Ограничения	Связь с ПЭ
Саркопения и миостеатоз (Анатомия)
КТ/МРТ (часто в рамках скрининга на рак печени)	Измерение площади всех мышц на уровне позвонков L2/L3 (Индекс скелетных мышц – SMI) или поясничной мышцы (PMI).	Высокая точность. Чаще всего используются SMI и PMI.	Радиационная нагрузка (КТ), высокая стоимость, сложная постобработка данных.	Низкие показатели SMI/PMI ассоциированы с наличием ПЭ и высоким риском развития явной ПЭ.
MAMC (Окружность мышц плеча)	Использование окружности плеча и толщины кожной складки трицепса для расчета.	Проводится у постели больного. Дешево.	Высокая зависимость от измеряющего оператора.	Сниженные показатели ассоциированы с ПЭ.
Сила скелетных мышц
Динамометрия кисти (Handgrip)	Измерение изометрической силы хвата.	Легко выполнимо у постели больного. Дешево.	Требует наличия динамометра.	Слабая сила хвата связана с наличием ПЭ и риском развития явной ПЭ.
Оценка физической производительности
Скорость походки	Обычная скорость ходьбы на заданное расстояние.	Легко применимо.	Пациент должен уметь ходить.	Медленная походка ассоциирована с ПЭ.
Баланс	Время (до 10 сек) удержания равновесия со сдвинутыми ногами, в тандемной/полутандемной позиции.	Легко применимо.	Пациент должен уметь стоять.	Специально не изучалось.
Вставание со стула (Chair stands)	Время, необходимое для выполнения N-ного количества вставаний со стула.	Легко применимо.	Пациент должен уметь вставать.	Увеличение времени повышает риск развития явной ПЭ.
Тест TUG (Timed up and go)	Время: встать со стула, пройти 3 метра, вернуться, сесть.	Легко применимо.	Пациент должен уметь вставать.	Длительное время прохождения ассоциировано с ПЭ.
Комплексные индексы
Индекс хрупкости печени (LFI)	Включает: силу хвата + баланс + вставания со стула.	Легко рассчитать. Показатель улучшается на фоне тренировок.	Требует базового оборудования.	Низкий LFI достоверно предсказывает риск развития явной ПЭ.

Подходы к питанию при ПЭ.

Ускоренное голодание: цирроз печени переводит организм в состояние «ускоренного голодания». Из-за истощения запасов печеночного гликогена организм вынужден расщеплять собственные жиры и белки (мышцы) для глюконеогенеза.
Режим питания: периоды голодания должны быть минимизированы. Рекомендуется частое дробное питание, ранний завтрак и обязательный поздний вечерний перекус (LES). LES (в идеале состоящий из сложных углеводов и белка) улучшает азотистый баланс, сохраняет мышечную массу, улучшает качество жизни и снижает риск ПЭ на 54% (RR 0,46).
Белок: животный vs растительный. Небольшие исследования показывают пользу замены мясного белка на растительные аналоги (вегетарианская диета). Растительный белок увеличивает количество клетчатки и объем стула, меняет микробиоту (улучшая выведение аммиака) и содержит больше аргинина, который способствует синтезу мочевины.
Добавки. Использование добавок BCAA в виде лекарств оправдано лишь при невозможности получить норму белка с пищей, хотя результаты клинических испытаний BCAA для лечения саркопении и ПЭ иногда противоречивы. Также изучаются L-орнитин-L-аспартат, L-карнитин и бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB).

Меры по улучшению состояния при саркопении и хрупкости.

Упражнения: большинство успешных клинических испытаний сочетали физические упражнения с диетотерапией. Изолированные тренировки внедряются со скептицизмом, но в комплексе они крайне полезны. Одно из главных преимуществ физических нагрузок при циррозе — способность достоверно снижать градиент печеночного венозного давления (HVPG — показатель портальной гипертензии). Кроме того, тренировки снижают утомляемость, повышают общую жизнеспособность и улучшают баллы качества жизни по шкале SF-36.
Фармакологическая коррекция (исследования). У мужчин с циррозом и низким уровнем тестостерона заместительная терапия способна увеличить мышечную массу (и снизить жировую), хотя в первичных испытаниях это не привело к значимому снижению ПЭ. В недавнем испытании фазы 2 новый пероральный агонист рецепторов андрогенов (ARA-LPCN 1148) продемонстрировал способность улучшать саркопению и сокращать частоту эпизодов OHE по сравнению с плацебо, что открывает новые терапевтические горизонты.

ПЭ в контексте трансъюгулярного внутрипеченочного портосистемного шунтирования.

Трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование (TIPS) — это эффективная процедура для снижения портального давления, однако создание искусственного шунта неминуемо ведет к сбросу крови в обход печени, что делает печеночную энцефалопатию (ПЭ) одним из самых частых и клинически значимых осложнений этого вмешательства.

Официальные рекомендации.

Настоятельно рекомендуется начинать терапию рифаксимином за 14 дней до плановой установки TIPS и продолжать ее в течение как минимум 6 месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (независимо от того, был ли у них предшествующий эпизод явной ПЭ), чтобы снизить риск рецидива или развития ПЭ de novo (Строгая рекомендация, умеренная достоверность доказательств).
Предлагается проводить эмболизацию внепеченочных коллатералей во время процедуры TIPS для снижения частоты развития пост-TIPS ПЭ (Условная рекомендация, низкая достоверность доказательств).

Ключевая концепция.

Хотя саркопения (потеря мышечной массы) сама по себе не является ни показанием, ни противопоказанием к установке TIPS, ее наличие ассоциировано с повышенным риском развития ПЭ после процедуры, а также с увеличением пост-TIPS смертности.

Эпидемиология и факторы риска пост-TIPS ПЭ.

Частота развития: печеночная энцефалопатия возникает у 30%–40% пациентов после установки TIPS, что сопровождается значительным ухудшением качества жизни (HRQoL) и прогноза.
Рефрактерная форма: тяжелая рефрактерная пост-TIPS ПЭ встречается у 3%–7% пациентов. В большинстве случаев она развивается, когда портосистемный градиент давления снижается более чем на 60% после установки шунта.
Предикторы: развитие пост-TIPS ПЭ не зависит от системного воспаления, но на него влияет исходный когнитивный статус (до TIPS). Выделен ряд доказанных факторов риска развития ПЭ после TIPS: пожилой возраст, худшая функция печени, гипонатриемия, наличие спонтанных портосистемных шунтов (SPSS) до процедуры, наличие ПЭ в анамнезе, большой диаметр установленного стента, резкое снижение градиента портального давления и саркопения.

Влияние мышечной и жировой ткани. Связь саркопении и пост-TIPS ПЭ активно изучается. Интересно, что сама процедура TIPS может приводить к увеличению мышечной массы (вероятно, за счет снижения портального давления, разрешения асцита и улучшения всасывания питательных веществ в кишечнике). Пациенты, у которых саркопения улучшается после TIPS, имеют значительно более низкий риск развития ПЭ в дальнейшем. Кроме того, важную роль играет распределение жировой ткани в организме. Повышенный риск ПЭ наблюдается у пациентов с нарушением распределения жира до TIPS (низкий уровень висцерального жира у мужчин и низкий уровень подкожного жира у женщин), тогда как улучшение индекса подкожной жировой ткани после процедуры снижает этот риск.

Профилактика.

Слабительные неэффективны: попытки предотвратить развитие пост-TIPS ПЭ с помощью профилактического назначения лактулозы или лактитола оказались безуспешными (не показали преимуществ перед плацебо в небольших исследованиях).
Рифаксимин эффективен: в отличие от лактулозы, крупное рандомизированное контролируемое испытание (РКИ) доказало, что профилактическое применение рифаксимина перед TIPS способно значительно снизить частоту возникновения ПЭ по сравнению с плацебо (в этом исследовании в основном участвовали пациенты с рефрактерным асцитом алкогольной этиологии).
Эмболизация коллатералей: закрытие (эмболизация) крупных внепеченочных коллатеральных сосудов непосредственно во время установки TIPS или одновременное закрытие спонтанных портосистемных шунтов также достоверно снижает риск развития ПЭ, что было подтверждено как в небольших РКИ, так и в крупных ретроспективных когортных исследованиях (например, при использовании стента диаметром 8 мм).

Лечение развившейся ПЭ после TIPS.

Стандартная терапия: как только у пациента развивается пост-TIPS ПЭ, первоначальный алгоритм лечения ничем не отличается от стандартного: применяются лактулоза и рифаксимин.
Хирургическая/рентгенологическая коррекция: если медикаментозная терапия оказывается безуспешной и ПЭ принимает рефрактерное (неуправляемое) течение, радикальным и эффективным методом является уменьшение диаметра шунта TIPS. Это достигается с помощью баллонной дилатации ограничителя или установки дополнительного стента меньшего диаметра внутрь существующего TIPS («TIPS в TIPS»). Эта процедура способна кардинально уменьшить шунтирование крови и купировать энцефалопатию.
В конечном итоге при наличии показаний и возможности, пациентам с тяжелой рефрактерной пост-TIPS ПЭ должна быть предложена трансплантация печени.

Трансплантация печени и ПЭ.

Этот раздел посвящен критически важной проблеме: недостаточной приоритизации пациентов с печеночной энцефалопатией (ПЭ) в существующих системах распределения донорских органов, а также влиянию ПЭ на выживаемость и качество жизни после трансплантации печени (ТП).

Официальные рекомендации.

Пациентам с множественными эпизодами ПЭ и баллом по шкале MELD <15 предлагается проводить оценку на предмет возможности трансплантации печени от живого донора (LDLT) (Условная рекомендация, низкая достоверность доказательств).

Ключевые концепции.

Добавление 4–5 дополнительных баллов к шкале MELD (независимо от используемой версии шкалы) более точно отражает реальную 90-дневную смертность пациентов со стационарной (явной) ПЭ и амбулаторной (скрытой) ПЭ.
Поскольку множественные эпизоды ПЭ приводят к стойким когнитивным нарушениям, которые могут не восстановиться даже после успешной пересадки печени, ранняя ТП может иметь дополнительные преимущества для сохранения и улучшения функции мозга.
Ранняя оценка на предмет трансплантации печени должна рассматриваться для пациентов с высокими баллами по шкале MELD 3.0, тяжелой формой ПЭ (III–IV степени) или частыми эпизодами ПЭ с целью улучшения их долгосрочных исходов.
Стойкая спутанность сознания у пациента, находящегося в стационаре (которая не разрешается на фоне адекватного лечения), является относительным противопоказанием к проведению трансплантации.

Проблема существующих критериев распределения (Шкала MELD/MELD3.0). С момента перехода от шкалы Чайлд-Пью к шкале MELD (Model for End-Stage Liver Disease) и ее последующим итерациям для определения приоритета на пересадку печени в США, наличие печеночной энцефалопатии перестало давать пациентам дополнительные приоритетные баллы. Последняя версия шкалы, MELD 3.0, по-прежнему не учитывает ПЭ при распределении органов.

Занижение тяжести состояния: такое упущение приводит к тому, что система недооценивает истинную тяжесть болезни: пациенты с тяжелой ПЭ оказываются недостаточно приоритетными в листе ожидания.
Смертность в листе ожидания: хотя предыдущие руководства гласили, что сама по себе ПЭ не является показанием к трансплантации (если только она не сопровождается плохой синтетической функцией печени), новые данные показывают, что тяжелая ПЭ (3–4 степени) значительно увеличивает 90-дневную смертность в листе ожидания, независимо от балла MELD. Исследования показывают, что пациенты с баллом MELD от 30 до 34 и наличием тяжелой ПЭ имеют уровень смертности, аналогичный пациентам с баллом MELD ≥ 35, но без ПЭ. Это прямо указывает на необходимость включения ПЭ в систему распределения.

Предложения по модификации шкалы MELD. Существует ряд надежных доказательств, поддерживающих включение ПЭ в расчеты для лучшего отражения тяжести заболевания:

В исследовании Lucidi et al. было обнаружено, что добавление 7 дополнительных баллов к оригинальной шкале MELD у пациентов с ПЭ оптимально предсказывает 6-месячную смертность.
В недавнем исследовании Silvey et al. было подтверждено, что добавление 4–5 баллов к новейшей шкале MELD 3.0 для пациентов с задокументированной стационарной явной ПЭ значительно повышает точность прогнозирования смертности.
Даже скрытая ПЭ (СПЭ), несмотря на меньшую тяжесть, независимо связана с плохой выживаемостью и повышенным риском госпитализации. Исследование Patidar et al. показало, что пациенты с СПЭ имеют высокий риск смерти или необходимости трансплантации даже после поправки на MELD, что предполагает, что скрытая ПЭ также вносит существенный вклад в общую тяжесть заболевания печени.

Сохранение функции мозга и последствия после трансплантации (Post-LT outcomes). Помимо предотвращения смерти, важнейшей причиной для ускорения доступа к ТП является защита мозга пациента. Множественные эпизоды ПЭ ведут к накоплению кумулятивных и потенциально необратимых когнитивных дефектов.

Снижение выживаемости: пациенты с тяжелой ПЭ (3-4 степени) до операции имеют более низкую общую выживаемость после ТП. Эта повышенная смертность наблюдается преимущественно в течение первого года после пересадки и в значительной степени связана с высоким уровнем смертности от инфекций.
Осложнения. Тяжелая ПЭ до трансплантации связана с более длительным пребыванием в больнице после ТП (независимо от MELD) из-за высокой частоты послеоперационных осложнений. У таких пациентов значительно чаще развиваются периоперационные неврологические события (судороги, изменение сознания), что дополнительно усложняет восстановление.
Стойкий когнитивный дефицит: несмотря на общее клиническое улучшение после пересадки, у пациентов с историей явной ПЭ часто сохраняется стойкий неврологический дефицит, особенно в таких доменах, как внимание, исполнительные функции и психомоторная скорость. Общий объем мозга и маркеры нейрональной активности могут не восстановиться до нормальных значений. Трансплантация способна улучшить когнитивную гибкость и способность к обучению (что доказано тестом EncephalApp Stroop), однако эти показатели могут так и не достичь уровня пациентов, у которых никогда не было ПЭ.

Сложности объективизации и альтернативные пути.

Риск манипуляций системой. Главным препятствием для начисления дополнительных баллов за ПЭ является субъективная природа этого диагноза. Для предотвращения искусственного завышения баллов необходимы объективные и воспроизводимые критерии. В качестве решения сейчас активно изучается внедрение технологий обработки естественного языка для автоматизированного и объективного выявления эпизодов ПЭ по электронным медицинским картам.
Трансплантация от живого донора (LDLT). Поскольку получить дополнительные баллы для получения органа от умершего донора пока невозможно, пациентам с частыми рецидивами ПЭ, но низким баллом MELD, должна активно предлагаться трансплантация от живого донора. LDLT предоставляет таким пациентам шанс на своевременную операцию, что способно предотвратить дальнейшее необратимое разрушение когнитивных функций, снизить смертность и кардинально улучшить качество жизни.

Заключение.

В заключительном разделе руководства авторы подводят глобальные итоги и очерчивают векторы дальнейших исследований:

Печеночная энцефалопатия (ПЭ) при циррозе печени официально признана сложным мультиорганным расстройством оси «кишечник-мозг».
Синдром оказывает глубокое негативное воздействие не только на самих пациентов, но и на их семьи (опекунов), медицинские системы и общество в целом. В руководстве подчеркивается необходимость перехода от узкого взгляда на ПЭ к широкому, включающему патогенез, клинические симптомы, влияние на психосоциальные функции и обязательность мультидисциплинарного подхода к лечению.
Несмотря на то, что современные стратегии диагностики и ведения пациентов сделали огромный шаг вперед, в клинической практике остаются серьезные пробелы. К ним относятся проблемы с надлежащей и объективной идентификацией (диагностикой) ПЭ, а также острая нехватка эффективных протоколов для лечения пациентов, которые не отвечают на доступные в настоящее время терапии.
Отдельно выделена необходимость дальнейшего изучения и пересмотра критериев приемлемости для трансплантации печени с учетом реального вклада ПЭ в смертность пациентов.
В настоящее время активно исследуются новые терапевтические мишени, сфокусированные на модуляции оси «кишечник-мозг», лечении саркопении, новых препаратах-поглотителях аммиака и препаратах, изменяющих уровень нейростероидов в головном мозге.