Фторхинолоны для дерматологов: практическое руководство по клиническому применению и управлению рисками (конспект статьи)

Конспект статьи  “Фторхинолоны для дерматологов: практическое руководство по клиническому применению и управлению рисками” (Wahood S. et al. Fluoroquinolones for Dermatologists: A Practical Guide to Clinical Use and Risk Management”. Pharmaceuticals 2025;  18:800).

1. Введение

• Фторхинолоны (ФХ) – это класс антибиотиков, появившихся в 1980-х годах из более ранних хинолонов. Добавление атома фтора улучшило их антимикробную активность, проникновение в ткани и эффективность дозирования.
• ФХ играют важную роль в лечении широкого спектра инфекций, включая такие состояния в дерматологии как целлюлит, рожа, импетиго, инфекции хирургических ран и инфицированные диабетические язвы стопы. Их благоприятные фармакокинетические свойства, включая высокую пероральную биодоступность и хорошее проникновение в ткани, способствовали их популярности.
• Несмотря на широкое клиническое использование, ФХ являются предметом споров из-за их связи с серьезными побочными эффектами, включая тендинит и разрыв сухожилий, нейропсихиатрические симптомы и сердечные аритмии. Таким образом, необходимо тщательно взвешивать их пользу и потенциальные риски при принятии клинических решений.
• Цель данного обзора – служить практическим руководством для дерматологов, синтезируя современные данные для разъяснения механизмов действия ФХ, определения их клинических показаний в дерматологической практике, изучения связанных проблем безопасности и представления практик ответственного и эффективного применения антибиотиков.

2. Обзор антибиотиков фторхинолонового ряда

• ФХ прошли несколько этапов разработки, что привело к их классификации на четыре поколения на основе прогрессивных улучшений фармакологических свойств и спектра активности:
  • 1-е поколение: Налидиксовая кислота. Период полувыведения 4-6 часов. Прототипичный хинолон; ограниченное применение в дерматологии. Обладает ограниченной грамотрицательной активностью и плохим проникновением в ткани, что делает его непригодным для большинства кожных инфекций.
  • 2-е поколение: Ципрофлоксацин, Норфлоксацин, Офлоксацин, Надифлоксацин (топический). Период полувыведения 6-8 часов. Усиленное покрытие грамотрицательных бактерий; часто используются при ИКМТ. Обладают расширенным спектром действия против грамотрицательных патогенов, таких как Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter cloacae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia stuartii, Morganella morganii, Citrobacter freundii и Pseudomonas aeruginosa. Также проявляют некоторую эффективность против метициллин-чувствительного Staphylococcus aureus (MSSA) и Streptococcus pyogenes. Используются для лечения как неосложненных, так и осложненных инфекций кожи и структур кожи (ИКСК), включая целлюлит и диабетические инфекции стопы. Топический надифлоксацин используется не по показаниям для лечения кожных инфекций, таких как инфекция ногтей, вызванная Pseudomonas.
  • 3-е поколение: Левофлоксацин, Моксифлоксацин. Период полувыведения 8-10 часов. Расширенное покрытие грамположительных бактерий; дозирование один раз в день. Проявляют расширенную активность против грамположительных бактерий и атипичных патогенов, расширяя их эффективность при лечении ИКСК, включая целлюлит, рожу и инфекции хирургических ран. Демонстрируют эффективность против S.aureus, включая метициллин-чувствительные штаммы, S.pyogenes и Streptococcus agalactiae. Дополнительно проявляют активность против грамотрицательных патогенов, таких как E.coli и K.pneumoniae. Улучшенные фармакокинетические профили способствуют однократному ежедневному дозированию, повышая приверженность пациентов терапии.
  • 4-е поколение: Делафлоксацин, Тровафлоксацин. Период полувыведения 10-12 часов. Широкий спектр, включая MRSA и анаэробы; активность в кислой среде (делафлоксацин). Предлагают повышенную эффективность против резистентных грамположительных патогенов и анаэробных бактерий. Делафлоксацин имеет уникальные структурные изменения, отличающие его от других ФХ. Он имеет замещенное гетероароматическое кольцо в положении N1, что увеличивает его площадь поверхности и усиливает его антибактериальную активность. Он имеет слабую полярность в положении C8, что, как считается, повышает эффективность против хинолон-резистентных грамположительных бактерий. Кроме того, у него отсутствует основная группа в положении C7, что делает его слабокислым и более активным в кислых средах, таких как те, что встречаются при острых бактериальных инфекциях кожи и структур кожи. ФХ четвертого поколения особенно эффективны против S.aureus, включая метициллин-резистентный S.aureus (MRSA), S. pyogenes, S.agalactiae, E. coli, K. pneumoniae и P. aeruginosa. Их широкий спектр действия делает их полезными при лечении осложненных ИКМТ, особенно тех, которые включают смешанные аэробные и анаэробные патогены, или тяжелых случаев, таких как диабетические инфекции стопы.
• 2.1. Механизм действия
  • ФХ оказывают свое антибактериальное действие, действуя на ДНК-гиразу и топоизомеразу IV, оба критически важны для репликации и транскрипции бактериальной ДНК.
  • Эти агенты необратимо стабилизируют ДНК-ферментный комплекс, нарушая прогрессию репликационной вилки ДНК и приводя к накоплению двухцепочечных разрывов в бактериальной хромосоме.
  • Образование третичных комплексов (препарат-фермент-ДНК) предотвращает повторное соединение разорванных нитей ДНК, что приводит к летальным двухцепочечным разрывам и гибели бактериальных клеток.
  • У грамотрицательных бактерий ДНК-гираза обычно является первичной мишенью, тогда как топоизомераза IV чаще является мишенью у грамположительных бактерий.
  • Кроме того, ФХ также индуцируют продукцию активных форм кислорода (АФК), что приводит к окислительному повреждению бактериальной ДНК, белков и липидов, усугубляя эффекты разрывов нитей ДНК.
  • В отличие от ФХ, которые индуцируют летальное повреждение ДНК и окислительный стресс, приводящий к быстрому уничтожению бактерий, некоторые агенты лишь подавляют рост бактерий без немедленной гибели клеток.
• 2.2. Резистентность к фторхинолонам
  • Резистентность к ФХ многофакторна и продолжает расти по всему миру, ограничивая их клиническую полезность.
  • Наиболее распространенный механизм включает мутации в регионах, определяющих резистентность к хинолонам (QRDRs), генов, кодирующих ДНК-гиразу (gyrA, gyrB) и топоизомеразу IV (parC, parE).
  • У грамотрицательных бактерий, таких как E.coli, первичная резистентность возникает из мутаций в gyrA, часто в положении Ser83, в то время как вторичные мутации в parC усиливают резистентность. Эти штаммы также могут усиливать активность эффлюксного насоса AcrAB-TolC или терять порины внешней мембраны, что дополнительно снижает чувствительность.
  • У грамположительных организмов, таких как S.aureus и S.pneumoniae, резистентность возникает из мутаций в grlA, grlB и gyrA, при этом двойные мутации приводят к высокому уровню резистентности. Эффлюксные насосы, такие как NorA и PatAB, также вносят свой вклад.
  • Гены плазмидной хинолоновой резистентности (PMQR), включая qnr, aac(6′)-Ib-cr, qepA и oqxAB, распространены у грамотрицательных видов и могут распространяться горизонтально. Эти плазмиды часто несут дополнительные гены резистентности, что означает, что даже использование несвязанных антибиотиков может способствовать поддержанию резистентности к ФХ.
  • Некоторые мутации резистентности не налагают или почти не налагают никаких затрат на приспособленность, что позволяет резистентным штаммам сохраняться даже без воздействия ФХ.
• 2.3. Фармакокинетика.
  • ФХ обладают высокой пероральной абсорбцией и биодоступностью, что делает пероральное введение очень эффективным.
  • ФХ нового поколения демонстрируют отличную пероральную биодоступность, обычно превышающую 85%, тогда как ципрофлоксацин (ФХ второго поколения) имеет пероральную биодоступность от 55% до 88%.
  • Они обладают широким проникновением в ткани, с объемами распределения более 1,5 л/кг и концентрацией в тканях, часто превышающей концентрацию в плазме.
  • Максимальные концентрации в плазме обычно достигаются в течение двух часов после перорального приема, с периодом полувыведения от 6 до 12 часов, что позволяет дозировать препарат один раз в день у большинства пациентов с нормальной функцией почек.
  • ФХ метаболизируются по-разному в зависимости от агента. Например, левофлоксацин в основном выводится в неизмененном виде с мочой, что требует коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек, тогда как моксифлоксацин подвергается метаболизму в печени.
  • Системное введение ФХ обеспечивает более широкое распределение в тканях, но при более низких концентрациях. Это выгодно для лечения широко распространенных инфекций. Однако это также увеличивает риск системных побочных эффектов и потенциал развития антибиотикорезистентности.
  • Напротив, топические формы обеспечивают высокие местные концентрации, что делает их очень эффективными для лечения локализованных инфекций, таких как наружный отит и легкие кожные инфекции. Этот подход минимизирует системные побочные эффекты и снижает риск развития резистентности.
• 2.4. Противовоспалительные свойства
  • Хотя противовоспалительные свойства ФХ продемонстрированы в различных исследованиях, их клиническое применение в качестве противовоспалительных агентов остается ограниченным.
  • Было показано, что ФХ снижают выработку ключевых провоспалительных цитокинов, включая интерлейкин-1β (ИЛ-1β), фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-α) и интерлейкин-6 (ИЛ-6). Например, продемонстрировано, что левофлоксацин снижает уровень этих цитокинов в мононуклеарных клетках периферической крови человека.
  • Исследование показало, что ципрофлоксацин и левофлоксацин могут ингибировать активацию пути Toll-like рецептора 4 (TLR4) и ядерного фактора каппа-легкой цепи-усилителя активированных B-клеток (NF-κB) в микроглиальных клетках. Это подавление приводит к снижению высвобождения провоспалительных цитокинов, что предполагает механизм их противовоспалительного действия.
  • Сообщается, что они ингибируют выработку интерлейкина-1 и ФНО-α, одновременно усиливая синтез колониестимулирующих факторов, которые играют роль в гемопоэзе.
  • В целом, ФХ проявляют противовоспалительные эффекты посредством ингибирования провоспалительных цитокинов, подавления ключевых воспалительных сигнальных путей и модуляции иммунных ответов. Однако необходимы дальнейшие клинические исследования для полного понимания и использования этих свойств в терапевтических условиях.

3. Клинические показания в дерматологии

• ФХ редко назначаются дерматологами по сравнению с другими классами антибиотиков. Их обычно резервируют для бактериальных ИКМТ, вызванных грамотрицательными и резистентными организмами.
• Их отличное проникновение в ткани, широкий спектр активности и пероральная биодоступность делают их практичным выбором в случаях, когда препараты первой линии неэффективны. Однако их использование должно быть сбалансировано с учетом растущей антимикробной резистентности и проблем безопасности.
• Таблицы 2-4 в оригинале публикации перечисляют инфекции, которые можно лечить ФХ, либо в монотерапии, либо в комбинации с другими антибиотиками. Информация адаптирована из руководств Американского общества инфекционных болезней (IDSA) 2014 года по ИКМТ и обновлена на основе рекомендаций IDSA 2024 года по лечению резистентных к антибиотикам грамотрицательных инфекций. Эти таблицы сгруппированы по клиническому контексту: некротизирующие инфекции, инфекции хирургических ран и глубоких мягких тканей (таблица 2), зоонозные и трансмиссивные инфекции (таблица 3), атипичные и оппортунистические патогены (таблица 4).
• Делафлоксацин, ФХ четвертого поколения, одобренный FDA США в 2017 году для осложненных бактериальных инфекций кожи и мягких тканей, не включен в руководства IDSA 2014 года, так как они были опубликованы до его одобрения.
• 3.1. Распространенные инфекции кожи и мягких тканей
  • 3.1.1. Целлюлит
    • Целлюлит – распространенная бактериальная ИКМТ, проявляющаяся локализованной эритемой кожи, отеком и болезненностью при пальпации. Вызывается преимущественно грамположительными организмами.
    • Чаще всего встречается у людей среднего и пожилого возраста и обычно лечится бета-лактамными антибиотиками, такими как цефалексин или диклоксациллин.
    • Однако у пациентов с аллергией на бета-лактамы или при подозрении на грамотрицательную инфекцию доксициклин в сочетании с ФХ, таким как ципрофлоксацин, в течение пяти дней служит приемлемой альтернативой.
    • Некоторые исследования предполагают их эффективность при полимикробном целлюлите, особенно в случаях, осложненных анаэробными бактериями или P. aeruginosa.
  • 3.1.2. Импетиго
    • Импетиго – высоко контагиозная поверхностная бактериальная инфекция кожи, поражающая преимущественно детей, вызываемая S.aureus и S.pyogenes.
    • Легкие случаи часто лечатся топическими антибиотиками, но растущая резистентность, особенно к мупироцину и фузидиновой кислоте, привела к поиску новых агентов.
    • Крем озеноксацина 1% (нефторированный хинолон для местного применения) продемонстрировал мощную бактерицидную активность и благоприятный профиль безопасности как у детей, так и у взрослых. Он одобрен FDA для лечения не буллезного и буллезного импетиго у пациентов в возрасте 2 месяцев и старше.
    • Озеноксацин in vitro показал эффективность против MRSA, отличное проникновение в кожу и низкую склонность к развитию резистентности. Учитывая его двукратное ежедневное дозирование и короткий 5-дневный курс лечения, озеноксацин предлагает практичный и эффективный вариант для лечения локализованного импетиго, помогая снизить зависимость от системных антибиотиков и поддерживая антибиотикорезистентность.
  • 3.1.3. Инфекции, вызванные Pseudomonas
    • ФХ, особенно ципрофлоксацин, проявляют высокую активность против P.aeruginosa и часто используются при стойком фолликулите, вызванном Pseudomonas, который называют фолликулитом “горячей ванны”.
    • Ципрофлоксацин также используется для лечения грамотрицательных инфекций межпальцевых промежутков стоп и тяжелых случаев инфекций ногтей, вызванных Pseudomonas.
    • Топический крем надифлоксацина показал эффективность при использовании не по показаниям для лечения инфекций ногтей, вызванных Pseudomonas.
    • В более тяжелых случаях, таких как диабетические инфекции стопы, ФХ часто включаются в мультилекарственные режимы для воздействия на резистентные штаммы Pseudomonas. Их отличное проникновение в ткани делает их сильным кандидатом при ишемических диабетических язвах стопы, где доставка антибиотиков ограничена.
  • 3.1.4. Некротизирующий фасциит
    • ФХ обычно не являются препаратами первой линии для некротизирующего фасциита. Они стоят после антибиотиков широкого спектра действия, таких как ванкомицин или линезолид плюс пиперациллин-тазобактам, карбапенем или цефтриаксон и метронидазол.
    • Однако они могут использоваться в комбинированной терапии при подозрении на грамотрицательную и анаэробную инфекцию.
    • Учитывая их мощное проникновение в глубокие ткани, ФХ, такие как моксифлоксацин, рассматривались в специфических случаях, особенно при полимикробных инфекциях, включающих Pseudomonas и Klebsiella.
    • Ципрофлоксацин также может вводиться внутривенно по 400 мг каждые 12 часов в комбинации с доксициклином для лечения некротизирующих инфекций кожи. Примеры режимов, используемых при некротизирующем фасциите и глубоких хирургических инфекциях, включая комбинированные подходы для полимикробных патогенов, показаны в Таблице 2 оригинала публикации.
  • 3.1.5. Диабетические инфекции стопы
    • Пациенты с диабетом подвержены повышенному риску мультирезистентных инфекций, особенно вызванных P.aeruginosa или другими грамотрицательными бациллами.
    • Ципрофлоксацин и моксифлоксацин продемонстрировали эффективность при глубоких или хронических диабетических язвах стопы, особенно у пациентов с ишемией конечностей, где альтернативные агенты могут испытывать трудности с проникновением в ткани.
• 3.2. Атипичные и оппортунистические инфекции
  • 3.2.1. Инфекции, вызванные атипичными микобактериями
    • ФХ проявляют активность против определенных атипичных микобактерий, включая Mycobacterium marinum, что делает их адъюнктивным вариантом при кожных микобактериальных инфекциях.
    • Их использование особенно актуально у иммунокомпрометированных хозяев, у которых инфекции могут быть тяжелыми и рефрактерными к стандартной терапии.
  • 3.2.2. Грамотрицательные бациллы у иммунокомпрометированных хозяев
    • Иммуносупрессированные пациенты, включая реципиентов трансплантации солидных органов, подвержены более высокому риску мультирезистентных грамотрицательных инфекций, поражающих кожу.
    • ФХ иногда используются в качестве профилактических агентов в этих популяциях для предотвращения инфекций, вызванных Pseudomonas. Отдельные профилактические и терапевтические применения ФХ для атипичных и оппортунистических патогенов, включая грамотрицательные ИКМТ, показаны в Таблице 3 оригинала публикации.
• 3.3. Особые дерматологические состояния
  • 3.3.1. Инфекции ожоговых ран
    • ФХ, особенно внутривенный ципрофлоксацин, продемонстрировали эффективность при инфекциях ожоговых ран, вызванных P.aeruginosa и видами Acinetobacter.
    • Их использование особенно ценно у пациентов с тяжелыми ожогами или иммуносупрессией, где грамотрицательные инфекции могут быть жизнеугрожающими.
  • 3.3.2. Acne vulgaris
    • ФХ не являются антибиотиками первой линии для лечения акне. Назначение пероральных тетрациклинов составляет около трех четвертей всех назначений.
    • ФХ использовались в редких случаях грамотрицательного фолликулита, особенно у пациентов с длительным воздействием антибиотиков, приводящим к резистентным кожным инфекциям.
  • 3.3.3. Хирургическая профилактика
    • Рутинное использование ФХ для хирургической профилактики не рекомендуется из-за опасений по поводу резистентности и рисков для безопасности.
    • Однако в отдельных случаях высокого риска, таких как хирургия Мооса у пациентов с иммуносупрессией, их использование рассматривалось.
  • 3.3.4. Гнойный гидраденит (ГГ)
    • Моксифлоксацин в комбинации с рифампицином и метронидазолом показал преимущества в размягчении гипертрофических рубцов и уменьшении боли, эритемы и дренажа у 6/6, 8/10 и 2/12 пациентов с ГГ стадии I, II и III по Hurley соответственно.
    • Для пациентов с более продвинутым ГГ (стадии II и III по Hurley) рекомендуется комбинация офлоксацина и клиндамицина.
  • 3.3.5. Зоонозные и трансмиссивные инфекции
    • Зоонозные и трансмиссивные дерматологические инфекции, поддающиеся лечению ФХ, такие как сибирская язва, туляремия и сап, подробно описаны в Таблице 4 оригинала публикации.

4. Профиль безопасности и управление рисками

• 4.1. Побочные эффекты (таблица 5)
  • 4.1.1. Тендинопатия и разрыв сухожилий
    • Один из наиболее хорошо задокументированных рисков ФХ – тендинопатия, особенно поражающая ахиллово сухожилие.
    • Риск значительно повышен у пациентов старше 60 лет (ОР 8,3 против 1,6) и у тех, кто принимает сопутствующие пероральные глюкокортикоиды (ОР 9,1 против 3,2).
    • Механизм включает деградацию коллагена с участием матриксных металлопротеиназ, что приводит к ослаблению сухожилий и повышенной вероятности разрыва.
    • Факторы, увеличивающие риск ФХ-индуцированной тендинопатии, включают пожилой возраст, кортикостероидную терапию, почечную недостаточность, сахарный диабет и историю заболеваний опорно-двигательного аппарата.
    • Пациентам следует рекомендовать незамедлительно сообщать о любой новой боли в сухожилиях или суставах. При развитии симптомов терапию ФХ следует немедленно прекратить, а пациента направить на визуализацию, ортопедическую оценку и начать физиотерапию. Дополнительно пациенту следует избегать физической активности для предотвращения дальнейшего повреждения сухожилия.
    • Тендиноз обычно разрешается в течение нескольких недель, часто в течение двух месяцев после прекращения терапии ФХ. Раннее распознавание симптомов в сочетании с быстрым прекращением приема препарата и соответствующей поддерживающей терапией может предотвратить разрыв сухожилия.
  • 4.1.2. Пролонгация интервала QT
    • ФХ косвенно блокируют калиевые каналы hERG человека, что может пролонгировать интервал QT и увеличить риск пируэтной тахикардии, потенциально фатальной аритмии.
    • Факторы риска включают гипокалиемию, брадикардию, пожилой возраст и сопутствующее применение других препаратов, пролонгирующих интервал QT (например, макролиды и антипсихотики).
    • Этим пациентам следует провести исходную ЭКГ в 12 отведениях для оценки интервала QTc и продолжать мониторинг путем сравнения с последующими ЭКГ. Нормальные значения QTc составляют от 350 до 450 мс для взрослых мужчин и от 360 до 460 мс для взрослых женщин.
    • Если интервал QTc превышает 500 мс, ФХ следует прекратить, так как обзоры исследований и мнения экспертов подчеркивают повышенный риск пируэтной тахикардии. Хотя критерии пролонгации QTc рекомендованы, твердо установленного порога, считающегося свободным от проаритмического риска, не существует.
  • 4.1.3. Фоточувствительность
    • Существует два типа фоточувствительных реакций, связанных с применением ФХ: фототоксичность и фотоаллергия.
    • Фототоксичность – более распространенная реакция. Возникает, когда ФХ поглощают УФ-А свет, что приводит к генерации активных форм кислорода (АФК). Эти АФК вызывают прямое клеточное повреждение, включая окисление белков, перекисное окисление липидов и разрывы нитей ДНК. Проявляется как преувеличенный солнечный ожог: кожа становится эритематозной и отечной, могут развиваться буллы, обычно ограниченные открытыми солнцу областями (лицо, шея, руки).
    • Фотоаллергия – иммунологически опосредованная реакция, возникающая при воздействии УФ-излучения, которое вызывает образование УФ-индуцированных комплексов белок-препарат с белками кожи, создавая новые антигены. Эти антигены могут вызывать реакцию гиперчувствительности замедленного типа с участием Т-клеток. Фотоаллергические реакции напоминают экзематозный дерматит и, в отличие от фототоксических реакций, могут распространяться за пределы открытых солнцу областей.
    • Время начала этих реакций различается: фототоксические реакции обычно возникают в течение минут-часов после УФ-воздействия. Фотоаллергические реакции имеют отсроченное начало, обычно через 24-72 часа после УФ-воздействия.
    • ФХ обладают различной степенью фототоксичности, оцениваемой путем измерения минимальной эритемной дозы (МЭД). Исследование, сравнивающее ситафлоксацин, спарфлоксацин, эноксацин и левофлоксацин, продемонстрировало различные степени фототоксического потенциала. Спарфлоксацин показал сильное снижение МЭД, указывая на высокий фототоксический потенциал и меньшее количество УФ-воздействия, необходимого для вызова солнечного ожога. Эноксацин показал умеренную фототоксичность, в то время как ситафлоксацин имел легкие фототоксические эффекты. Левофлоксацин не показал никакой фототоксичности.
    • Вариабельность фототоксичности зависит от химической структуры ФХ. Например, ФХ с атомом галогена в положении 8, такие как ломефлоксацин и спарфлоксацин, имели более высокий фототоксический потенциал. Тяжелые фототоксические реакции, связанные с ципрофлоксацином и ломефлоксацином, приводят к интенсивным солнечным ожогам и образованию волдырей после УФ-А облучения.
    • Исследование показало, что ФХ могут генерировать синглетный кислород и супероксидный анион при воздействии УФ-света. Другое исследование продемонстрировало усиление цитотоксических эффектов ломефлоксацина УФ-А излучением, что связано со снижением активности супероксиддисмутазы (СОД) и увеличением активности каталазы (КАТ) и глутатионпероксидазы (GPx), что указывает на окислительный стресс. Это предполагает, что АФК-опосредованное повреждение является ключевым фактором фототоксичности, связанной с ФХ. Существует теоретический риск высвобождения ионов фторида при фотодекомпозиции ФХ как механизма их мощных фототоксических свойств, но нет прямых доказательств связи ионов фторида с реакциями гиперчувствительности.
    • Для снижения этого осложнения пациентам следует рекомендовать носить защитную одежду, избегать воздействия солнца и искусственных источников УФ-излучения, а также использовать солнцезащитные кремы широкого спектра действия. При развитии фоточувствительных реакций, таких как эритема, образование волдырей или отек, прием ФХ следует немедленно прекратить, чтобы избежать дальнейшего фототоксического повреждения. Эти симптомы следует купировать топическими кортикостероидами для уменьшения воспаления, а в тяжелых случаях могут быть рассмотрены системные кортикостероиды.
  • 4.1.4. Желудочно-кишечные и неврологические эффекты
    • Распространенные побочные эффекты включают тошноту, рвоту, головокружение и головные боли.
    • Редкие, но тяжелые нейропсихиатрические эффекты включают галлюцинации, спутанность сознания и судороги, особенно у пожилых пациентов.
    • В последние годы хронические симптомы, затрагивающие опорно-двигательный аппарат, неврологические и когнитивные функции, связаны с применением ФХ. Хотя это редкость, ФХ-ассоциированная инвалидность (FQAD) привела к усилению регуляторного контроля и судебным искам.
  • 4.1.5. Гипо- и гипергликемия
    • ФХ нарушают гомеостаз глюкозы, приводя к гипогликемии у инсулинозависимых диабетиков и гипергликемии у не диабетиков.
    • Исследования показали, что ФХ могут снижать уровень глюкозы в крови, усиливая секрецию инсулина. Это, по-видимому, происходит за счет ингибирования АТФ-чувствительных калиевых каналов в бета-клетках поджелудочной железы. Однако клиническая значимость этого гипогликемического эффекта, вероятно, варьирует в зависимости от способности человека поддерживать гомеостаз глюкозы.
    • В отличие от этого, точная причина ФХ-ассоциированной гипергликемии остается неясной, хотя одним из возможных объяснений является чрезмерное накопление препарата у пациентов с нарушенной функцией почек из-за неадекватной коррекции дозы.
    • Необходимо тщательно контролировать уровень глюкозы в крови; корректировать дозы противодиабетических препаратов соответственно.
  • 4.1.6. Аневризма и расслоение аорты
    • Использование ФХ связано с аневризмой и расслоением аорты. Этот риск особенно важен для дерматологических пациентов с сопутствующими заболеваниями соединительной ткани (например, псевдоксантома эластическая, синдром Элерса-Данлоса, синдром Марфана), которые могут подвергаться более высокому риску.
    • У пациентов с анамнезом обструкций или аневризм аорты или других кровеносных сосудов, гипертензии, генетических нарушений, связанных с изменениями кровеносных сосудов, и пожилого возраста могут потребоваться альтернативные антибиотики.
    • Пациентам следует рекомендовать обращать внимание на внезапное появление боли в груди, животе или спине.
• 4.2. Черные предупреждения и регуляторные соображения
  • Учитывая проблемы безопасности и ограничения, связанные с ФХ, их использование в дерматологии должно быть селективным. Назначающие врачи должны взвешивать клиническую необходимость против риска долгосрочной токсичности.
  • FDA ужесточило свои предупреждения о ФХ, особенно в отношении разрыва сухожилий, нейротоксичности и дисрегуляции глюкозы.
  • Тендинопатия, связанная с применением ФХ, может развиться в любое время от нескольких часов до нескольких месяцев после начала приема препарата, при этом медиана начала составляет около шести дней.
  • Периферическая нейропатия имеет наивысшую относительную частоту во время приема перорального ФХ (скорректированный коэффициент частоты инцидентов [aIRR] 1,47; 95% ДИ 1,13-1,92) и остается значительно повышенной до 180 дней после воздействия ФХ (aIRR 1,25; 95% ДИ 1,03-1,51).
  • Гипогликемия может возникнуть в течение часов или дней после введения ФХ, особенно у пациентов с диабетом.
  • Дерматологи должны тщательно взвешивать эти риски при рассмотрении терапии ФХ.
• 4.3. Стратегии снижения рисков
  • Учитывая серьезные проблемы безопасности, связанные с ФХ, их использование в дерматологии должно быть селективным. Ключом к безопасному назначению является тщательный отбор пациентов, оптимизация дозы, обучение пациентов и тщательный мониторинг.
  • Скрининг пациентов: Критически важен скрининг пациентов. Следует избегать ФХ у тех, кто имел разрыв сухожилия в анамнезе или хронические заболевания опорно-двигательного аппарата, а также у тех, кто принимает сопутствующие кортикостероиды, что значительно повышает риск тендинопатии. Пациенты с сердечными заболеваниями также должны быть оценены, так как эти антибиотики могут пролонгировать интервал QT и увеличивать риск фатальных аритмий, особенно у тех, кто принимает другие препараты, пролонгирующие интервал QT (например, ондансетрон, галоперидол, циталопрам, эритромицин). У пациентов с диабетом ФХ связаны с дисрегуляцией глюкозы, что требует более тщательного мониторинга.
  • Дозирование и путь введения: Важны дозирование и выбор пути введения. По возможности следует использовать топические формы вместо пероральных, чтобы минимизировать системное воздействие, как, например, при применении ушных капель ципрофлоксацина при наружном отите. При необходимости пероральной терапии следует использовать кратчайший эффективный курс, так как длительное воздействие значительно увеличивает риск тендинопатии, нейротоксичности и дисгликемии.
  • Обучение пациентов: Крайне важно обучать пациентов. Их следует явно предупредить о риске разрыва сухожилий, повреждения нервов и фототоксичности. При появлении новой боли в суставах, онемения или жжения препарат следует немедленно прекратить. Пациентам также следует рекомендовать строгую защиту от солнца, особенно при приеме ципрофлоксацина или ломефлоксацина, так как эти препараты значительно повышают чувствительность к УФ.
  • Активный мониторинг: Активный мониторинг может предотвратить долгосрочную инвалидность. Пациентов высокого риска следует тщательно наблюдать, и любые признаки костно-мышечной, неврологической или сердечной токсичности должны привести к немедленному прекращению приема препарата. Токсичность ФХ часто необратима, что делает раннее распознавание крайне важным. Клиницистам также следует оставаться в курсе появляющихся данных о безопасности, поскольку постмаркетинговое наблюдение продолжает выявлять новые риски.
  • В конечном итоге ФХ следует резервировать для случаев, когда их польза перевешивает риски. Дерматологи должны быть внимательны к растущей антимикробной резистентности и регуляторным ограничениям, гарантируя, что эти препараты используются только при необходимости.

5. Антибиотикорезистентность в дерматологии

• Дерматологи выписывают примерно 5,4 миллиона рецептов на антибиотики ежегодно, что делает их одними из ведущих специалистов по амбулаторному назначению антибиотиков.
• Однако ФХ относительно редко используются в дерматологии, в основном их резервируют для более тяжелых ИКМТ.
• Усилия по рациональному использованию антибиотиков остаются важными для всех классов антибиотиков, включая ФХ, учитывая их потенциал развития резистентности и побочных эффектов.
• Резистентность к ФХ наблюдается как в США, так и по всему миру, особенно у P.aeruginosa, E.coli и S.aureus.
• Бактерии развивают резистентность к ФХ с помощью множества механизмов, включая мутации в генах, кодирующих ДНК-гиразу и топоизомеразу IV (основные мишени ФХ), увеличение активности эффлюксных насосов, снижение проницаемости мембраны и плазмидную резистентность.
• Оптимальное использование ФХ включает терапию, основанную на результатах культурального исследования, соответствующее дозирование и продолжительность, а также регулярную переоценку для возможности деэскалации или прекращения приема при показаниях.
• Стратегии предварительного одобрения назначения, такие как требование авторизации перед назначением ФХ и проверка рецептов после назначения для обеспечения целесообразности, показали снижение использования ФХ. Кроме того, внедрение синдромно-специфических мероприятий может снизить ненужное использование ФХ.
• FDA выпустило несколько предупреждений о безопасности ФХ и рекомендует избегать их использования при неосложненных инфекциях, когда доступны эффективные альтернативные методы лечения.
• Использование ФХ должно руководствоваться данными чувствительности и клинической необходимостью. Дерматологи играют ключевую роль в антибиотикорезистентности, обучая пациентов, продвигая основанное на доказательствах назначение, используя антибиотики узкого спектра действия, когда это возможно, и участвуя в институциональных программах резистентности.

6. Особые группы пациентов и соображения

• Применение ФХ в дерматологии требует тщательного рассмотрения в определенных группах пациентов из-за потенциальных побочных эффектов и варьирующей фармакокинетики.
• 6.1. Пациенты пожилого возраста
  • 6.1.1. Коррекция дозы
    • У пожилых пациентов функция почек часто снижается с возрастом, что приводит к снижению клиренса выводимых почками препаратов, таких как ФХ. Это требует коррекции дозы для предотвращения накопления и токсичности.
    • Кроме того, полипрагмазия распространена в этой популяции, что увеличивает риск лекарственных взаимодействий. Например, ФХ могут ингибировать ферменты цитохрома P450, потенциально приводя к повышению уровня совместно вводимых препаратов, метаболизирующихся этими путями. Тщательное сопоставление лекарств и мониторинг необходимы для снижения этих рисков.
    • Пожилые пациенты находятся в повышенном риске ФХ-ассоциированной тендинопатии и разрыва сухожилий, особенно при сопутствующем использовании кортикостероидов. Риск дополнительно повышается у лиц с хронической почечной недостаточностью.
    • Более того, ФХ ассоциированы с пролонгацией интервала QT, что может спровоцировать жизнеугрожающие аритмии, особенно у пациентов с существующими сердечными заболеваниями или принимающих другие препараты, пролонгирующие интервал QT. Следовательно, эти антибиотики следует использовать с осторожностью в этой популяции.
  • 6.1.2. Приверженность лечению
    • Пожилые пациенты, особенно зависящие от сиделок, могут сталкиваться с трудностями в соблюдении режима приема лекарств, особенно при сложных схемах дозирования (например, четыре раза в день). Упрощение схем дозирования, предоставление четких инструкций и привлечение сиделок к плану лечения могут повысить приверженность и результаты терапии.
• 6.2. Пациенты с ревматологическими-дерматологическими заболеваниями
  • Пациенты с ревматологическими состояниями, такими как псориатический артрит и ревматоидный артрит, изначально имеют повышенный риск воспаления сухожилий.
  • Использование ФХ у этих лиц требует дополнительной осторожности из-за потенциального обострения тендинопатии, что диктует необходимость тщательного мониторинга потенциально ассоциированных с тендинопатиями симптомов.
  • Кроме того, сопутствующее применение кортикостероидов и ФХ ассоциировано с повышенным риском разрыва сухожилий. Клиницистам следует взвешивать пользу и риски и рассматривать альтернативные антибиотики при необходимости.
• 6.3. Иммунокомпрометированные пациенты
  • Иммунокомпрометированные лица более восприимчивы к атипичным и тяжелым инфекциям.
  • Хотя ФХ предлагают широкий спектр действия, их использование должно основываться на результатах культурального исследования и определении чувствительности для обеспечения эффективности и снижения риска резистентности.
  • У иммунокомпрометированных пациентов необходимо балансировать необходимость в антибиотиках широкого спектра действия с потенциальными побочными эффектами. Тщательный мониторинг токсичности и терапевтической эффективности крайне важен в этой популяции.
• 6.4. Дети
  • Традиционно ФХ были противопоказаны детям из-за опасений по поводу повреждения суставного хряща.
  • Однако некоторые эксперты, включая Американскую академию педиатрии, предполагают, что эти антибиотики могут рассматриваться в качестве препаратов второй линии в специфических ситуациях, когда отсутствуют разумные альтернативы.
  • Примечательно, что национальное ретроспективное когортное исследование не выявило повышенного риска тендинопатии ахиллова сухожилия у детей до восьми лет, получавших ФХ по поводу пневмонии, что указывает на то, что риск может быть ниже, чем считалось ранее.
• 6.5. Беременные
  • Использование ФХ во время беременности является предметом споров, несмотря на отсутствие тератогенных эффектов, наблюдаемых в исследованиях на животных.
  • Исследования на людях не показали последовательно повышенного риска основных пороков развития.
  • Тем не менее, ФХ обычно избегают во время беременности, если есть более безопасные альтернативы.
• 6.6. Пациенты с судорожными расстройствами
  • Считается, что ФХ ингибируют ГАМК-А рецепторы в ЦНС, увеличивая возбуждающую сигнализацию и снижая порог судорожной готовности.
  • Это особенно актуально для пациентов с предрасполагающими факторами, такими как эпилепсия, выраженный церебральный атеросклероз или другие заболевания ЦНС.
  • FDA считает ФХ относительным противопоказанием у пациентов с известными или предполагаемыми расстройствами ЦНС.

7. Дискуссия

• 7.1. Принятие клинических решений
  • ФХ остаются важным вариантом лечения в дерматологии при ИКМТ, особенно при инфекциях, вызванных грамотрицательными или резистентными организмами. Их широкий спектр активности, высокая пероральная биодоступность и проникновение в ткани делают их особенно полезными при сложных инфекциях, включая диабетические язвы стопы и состояния, связанные с Pseudomonas.
  • Однако при назначении ФХ дерматологи должны балансировать между клинической эффективностью и потенциалом серьезных побочных эффектов, таких как тендинопатия, пролонгация интервала QT и нейротоксичность, а также опасениями по поводу растущей антимикробной резистентности.
  • С практической точки зрения клиницистам следует рассматривать ФХ прежде всего для пациентов с документально подтвержденными грамотрицательными инфекциями или когда стандартные препараты первой линии неэффективны или противопоказаны.
  • При выборе конкретного ФХ клиницистам следует учитывать местные модели резистентности, индивидуальные сопутствующие заболевания пациента и потенциальные лекарственные взаимодействия, особенно у пожилых людей с множеством принимаемых лекарств.
  • Во многих случаях топические ФХ обеспечивают целенаправленную высокую местную концентрацию с уменьшенным системным воздействием, тем самым снижая некоторые из наиболее серьезных нежелательных эффектов.
  • В конечном счете, принятие клинических решений должно включать не только антимикробное покрытие, но и факторы, связанные с пациентом, которые влияют на безопасность, переносимость и приверженность.
• 7.2. Клинические рекомендации (“жемчужины”)
  • Скрининг на факторы риска: Выявлять пациентов с более высоким риском осложнений, связанных с ФХ, таких как пожилые люди, лица с заболеваниями сухожилий, риском аневризмы аорты или принимающие кортикостероиды, и при возможности рассматривать альтернативные методы лечения.
  • Сокращение продолжительности лечения: При клинической возможности выбирать минимально эффективный курс, чтобы ограничить нежелательные явления и снизить вероятность развития резистентности.

• • Мониторинг токсичности: Рекомендовать пациентам следить за ранними признаками боли в сухожилиях, нейропатии или сердечных симптомов и немедленно прекратить терапию при их появлении.

• • Использование топических форм: При локализованных инфекциях, поддающихся топической терапии (например, хронический наружный отит или легкие раневые инфекции), топический ФХ может достичь высоких местных концентраций при минимизации системных эффектов.

• • Участие в снижении антибиотикорезистентности: Подтверждать бактериальные патогены с помощью культурального исследования и подбирать терапию в соответствии с результатами чувствительности, сотрудничая со специалистами по инфекционным заболеваниям или группами по резистентности при необходимости.

• 7.3. Противоречия и дебаты
  • Продолжаются дебаты о роли ФХ как препаратов первой или второй линии в дерматологии.
  • Регулирующие органы, включая FDA, выпустили множество сообщений о безопасности, подчеркивающих ФХ-ассоциированные разрывы сухожилий, нейропатию и другие серьезные побочные эффекты.
  • Тем не менее, реальная практика назначений показывает, что ФХ остаются привлекательным выбором в сценариях, требующих широкого спектра действия, особенно при тяжелых или полимикробных ИКМТ, где требуется быстрое и высокоэффективное лечение. Конфликт лежит между признанной токсичностью и клиническими преимуществами при острых, рискованных инфекциях, таких как некротизирующий фасциит или осложненные диабетические язвы стопы.
  • Еще один спорный вопрос – ускоряют ли ФХ развитие резистентности быстрее, чем другие классы антибиотиков, из-за их частого использования как в стационаре, так и амбулаторно. Дерматологи, которые входят в число самых назначающих антибиотиков амбулаторно, находятся под растущим давлением, чтобы соблюдать принципы использования антибиотиков для снижения резистентности. Нахождение правильного баланса между необходимостью немедленной, эффективной терапии и долгосрочными последствиями развития резистентности остается ключевым противоречием, связанным с использованием ФХ.
• 7.4. Ограничения текущих данных
  • Несмотря на обширную литературу по фармакологии ФХ и их роли при инфекционных заболеваниях, крупномасштабные исследования, сфокусированные конкретно на дерматологических популяциях, ограничены.
  • Большая часть доказательств, поддерживающих использование ФХ при кожных инфекциях, была экстраполирована из более широких клинических исследований во внутренней медицине или меньших серий случаев в дерматологии.
  • Следовательно, остаются пробелы в знаниях относительно оптимальных стратегий дозирования, сравнительной эффективности с другими классами антибиотиков и долгосрочной безопасности ФХ для лечения хронических дерматологических состояний. Кроме того, данные о резистентности к антибиотикам в дерматологической практике за пределами США ограничены. Необходимы будущие исследования для лучшего понимания глобальных моделей резистентности в дерматологической практике.
  • Кроме того, мало надежных руководств касается точного позиционирования ФХ в лечении специфических кожных состояний за пределами установленных показаний, таких как инфекции, вызванные Pseudomonas, и осложненные ИКМТ. Дополнительные проспективные исследования, особенно сравнивающие ФХ с другими классами антибиотиков в дерматологических когортах, предоставили бы более четкие рекомендации по отбору пациентов, продолжительности терапии и стратегиям снижения рисков.
  • Ограничения данного обзора литературы включают отсутствие стандартизированной оценки качества рецензируемых статей, которые были процитированы. Кроме того, данный обзор в значительной степени опирается на исследования, не специфичные для дерматологии, учитывая доступную литературу. Что касается информации от государственных регулирующих органов, были включены только источники от правительства США, учитывая знакомство основных авторов с ними.

8. Ключевые выводы для дерматологов

• ФХ обладают уникальными преимуществами в дерматологии, включая широкий спектр действия, высокую пероральную биодоступность и мощную активность против проблемных грамотрицательных организмов. Эти атрибуты могут быть решающими для лечения тяжелых или устойчивых к лечению ИКМТ, диабетических инфекций стопы и некоторых атипичных инфекций.
• Однако риск серьезных побочных эффектов, включая тендинопатию, пролонгацию интервала QT, нейротоксичность и фоточувствительность, требует от дерматологов повышенной бдительности при выборе и назначении ФХ.
• Принципы антибиотикорезистентности должны определять каждый шаг использования ФХ, от принятия решения о необходимости антибиотика до выбора наиболее узко действующего эффективного препарата и кратчайшей возможной продолжительности терапии.
• Кроме того, дерматологи должны оставаться в курсе изменяющихся моделей резистентности и регуляторных рекомендаций, которые могут изменить профиль пользы-риска ФХ со временем.

9. Будущие направления

• 9.1. Пробелы в исследованиях и приоритеты инноваций
  • Развивающийся ландшафт дерматологической терапии требует непрерывных исследований для оптимизации использования ФХ при одновременном снижении рисков.
  • Текущая литература о ФХ в дерматологии ограничена, что подчеркивает необходимость проспективных исследований для оценки их эффективности и безопасности при лечении ИКМТ. Такие исследования лягут в основу доказательных руководств и мер по резистентности, способствуя рациональному использованию ФХ в дерматологической практике.
  • Разработка новых производных ФХ направлена на повышение антимикробной эффективности при одновременном снижении побочных эффектов. Исследования этих производных могут привести к появлению агентов с улучшенными профилями безопасности, расширяя терапевтические возможности в дерматологии.
  • Достижения в системах доставки лекарств, таких как пролонгированного высвобождения и адресной доставки, обещают улучшение терапевтического индекса ФХ. Эти инновации могут повысить локальные концентрации препарата, минимизировать системное воздействие и снизить риск развития резистентности.
• 9.2. Борьба с резистентностью и персонализация в антибиотикотерапии
  • Постоянное наблюдение за моделями резистентности имеет решающее значение для информирования клинической практики. Регулярные обновления руководств по лечению на основе данных наблюдения гарантируют, что терапевтические стратегии остаются эффективными против эволюционирующих патогенов.
  • Интеграция фармакогеномных данных и биомаркеров в процесс принятия клинических решений может способствовать персонализированной антибиотикотерапии. Этот подход позволяет адаптировать выбор антибиотика к индивидуальным профилям пациентов, потенциально повышая эффективность и снижая нежелательные реакции.

10. Заключение

• ФХ остаются ценными терапевтическими инструментами в дерматологии, особенно для лечения сложных инфекций, требующих широкого спектра действия или глубокого проникновения в ткани.
• Однако их серьезные побочные эффекты и растущее количество доказательств резистентности к фторхинолонам подчеркивают важность рационального использования.
• Устранение пробелов в исследованиях, совершенствование лекарственных форм, мониторинг тенденций резистентности и интеграция персонализированной медицины будут иметь решающее значение для оптимизации их роли в дерматологической практике.
• Взвешенный, основанный на доказательствах подход, основанный на специфических для пациента соображениях, принципах резистентности и постоянном мониторинге, позволяет дерматологам использовать преимущества этого класса антибиотиков при минимизации рисков. Благодаря разумному назначению и постоянному образованию фторхинолоны могут продолжать играть ключевую, хотя и тщательно регулируемую, роль в современной дерматологической практике.