Инфекционный энцефалит: постоянная клиническая проблема (конспект статьи)

Конспект статьи “Инфекционный энцефалит: постоянная клиническая проблема” (Munir A. et al. Infectious Encephalitis: A Persistent Clinical Challenge. Med Clin N Am 2025; 109:567).

Введение. Энцефалит определяется как воспалительный процесс в паренхиме головного мозга, приводящий к измененному психическому статусу. Этот термин иногда ошибочно отождествляется с “энцефалопатией”, которая является преимущественно не воспалительной дисфункцией головного мозга (обычно метаболической, токсической или ишемической), и “менингоэнцефалитом”, при котором раздражение мозговых оболочек преобладает или сосуществует с измененным психическим  статусом. Энцефалит может быть следствием прямого инфицирования паренхимы головного мозга, последующего воспалительного процесса или аутоиммунных явлений, таких как энцефалит, связанный с антителами к N-метил-D-аспартат-рецептору (NMDAR). Данный обзор сосредоточен на инфекционном энцефалите.

Ключевые положения.

• Энцефалит характеризуется измененным психическим статусом, лихорадкой, судорогами и аномальными результатами МРТ или электроэнцефалограммы, для диагностики требуется анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ).
• Инфекционный энцефалит часто имеет вирусную природу, обычно вызывается вирусом простого герпеса, вирусом ветряной оспы-опоясывающего лишая, энтеровирусами или вирусом Западного Нила, хотя в 50% случаев диагноз остается неустановленным.
• Начальное лечение включает эмпирическую терапию бактериального менингита и своевременное введение высоких доз внутривенного ацикловира при вирусных причинах; доксициклин добавляют при подозрении на патогены, передаваемые клещами.
• Если стандартные анализы неубедительны, может быть рассмотрено метагеномное секвенирование нового поколения ЦСЖ или биопсия головного мозга.

Эпидемиология и бремя заболевания. Энцефалит поражает людей всех возрастов и имеет высокие показатели заболеваемости и смертности. Истинная заболеваемость, вероятно, неизвестна из-за неточных систем отчетности. Однако, по оценкам недавних международных отчетов, ежегодно происходит около 1,4 миллиона случаев энцефалита с 89 000 связанных смертей. В США ежегодно регистрируется около 20 000 госпитализаций, связанных с энцефалитом. Эти госпитализации дорогостоящи; в 2010 году их стоимость оценивалась в 2 миллиарда долларов США при средней продолжительности пребывания в больнице 11,2 дня. Смертность от энцефалита сильно варьируется в зависимости от патогена, но, по оценкам, составляет от 5,8% до 17% среди тех, кто нуждается в интенсивной терапии. Восстановление после энцефалита часто занимает месяцы или годы, и, по оценкам, от 26% до 62% выживших взрослых страдают неврологическими последствиями, включая нейрокогнитивные нарушения, эпилепсию и неспособность выполнять повседневные задачи.

Клиническая картина. Согласно Международному консорциуму по энцефалиту, клиническое определение энцефалита требует наличия основного критерия — измененного сознания, а также двух (для возможного) или трех (для подтвержденного) второстепенных критериев.

• Основной критерий (обязательный): измененный психический статус в течение ≥ 24 часов без выявленной альтернативной причины (например, снижение уровня сознания, изменение личности или психические проявления).
• Второстепенные критерии (2 для возможного энцефалита; ≥ 3 для вероятного или подтвержденного энцефалита): лихорадка ≥ 38°C, судороги без ранее существовавшего судорожного расстройства, новые очаговые неврологические нарушения, количество лейкоцитов в ЦСЖ ≥ 5/мм³, новое отклонение паренхимы головного мозга на нейровизуализации, аномальная ЭЭГ.

Тщательный сбор анамнеза может дать важные подсказки для диагностики инфекционного энцефалита. Лихорадка, хотя и распространена, может отсутствовать из-за приема жаропонижающих средств. Другие важные детали, указывающие на конкретные патогены, включают сезон, географическое положение, путешествия, контакты с больными, контакты с животными, род занятий и рекреационные хобби. Например, мероприятия на свежем воздухе, такие как походы и садоводство, увеличивают риск трансмиссивных инфекций. Некоторые физические находки при обследовании также могут указывать на диагноз инфекционного энцефалита, например, везикулярные высыпания на коже при энцефалите, вызванном вирусом ветряной оспы-опоясывающего лишая (VZV), регионарная лимфаденопатия при бартонеллезе и диффузная петехиальная сыпь при инфекциях, вызванных Rickettsia spp.

Эпидемиологические и клинические признаки для диагностики энцефалита:

• Животные:
  • Летучие мыши: вирус Нипах, вирус бешенства.
  • Птицы: вирус восточного лошадиного энцефалита, вирус западного лошадиного энцефалита, Cryptococcus neoformans.
  • Кошки: Bartonella henselae, Coxiella burnetii, T. gondii.
  • Моча животных: Leptospira spp.
  • Грызуны: вирус лимфоцитарного хориоменингита (LCMV).
• Комары/клещи:
  • Северо-восточные США, Среднеатлантические штаты: A. phagocytophilum, B.burgdorferi, вирус Повассан.
  • Прибрежные северо-восточные штаты, побережье Мексиканского залива, Великие озера: вирус восточного лошадиного энцефалита.
  • Восточные и центральные штаты: вирус энцефалита Сент-Луиса.
  • Юго-восточные, восточные южно-центральные регионы: E.chaffeensis, R. rickettsii.
• Пребывание на открытом воздухе:
  • Пресная вода: Leptospira spp, N.fowleri.
  • Почва: Acanthamoeba spp, Balamuthia mandrillaris.
• Употребление в пищу:
  • Термически не прожаренное мясо: T. gondii.
  • Непастеризованное молоко: Coxiella burnetii, L. monocytogenes, вирус клещевого энцефалита (TBE).
• Международные путешествия:
  • Южная Америка: Bartonella bacilliformis, R. rickettsii, вирус бешенства, вирус венесуэльского лошадиного энцефалита, вирус западного лошадиного энцефалита, Plasmodium falciparum, Taenia solium.
  • Африка: вирус бешенства, вирус Западного Нила, P.falciparum, Trypanosoma brucei gambiense.
  • Европа: A.phagocytophilum, B. burgdorferi, вирус клещевого энцефалита, вирус Западного Нила.
  • Индия и Непал: вирус японского энцефалита, вирус бешенства, P. falciparum.
  • Китай, Тихоокеанский регион, Юго-Восточная Азия: вирус японского энцефалита, вирус Нипах, вирус клещевого энцефалита, Gnathostoma spp, P.falciparum, Taenia solium.
• Не вакцинированные: вирус кори, вирус эпидемического паротита, вирус краснухи, полиовирус, вирус ветряной оспы-опоясывающего лишая.
• Клинические находки:
  • Острый вялый паралич: энтеровирусы, вирус бешенства, вирус Западного Нила.
  • Аномалии черепных нервов: B.burgdorferi, L. monocytogenes, Mycobacterium tuberculosis, T. pallidum, Tropheryma whipplei, вирус Эпштейна-Барр, вирус простого герпеса, C.neoformans, Histoplasma capsulatum.
  • Гепатит: Coxiella burnetii.
  • Лимфаденопатия: Bartonella henselae, T.pallidum, ЦМВ, вирус Эпштейна-Барр, вирус кори, вирус краснухи, вирус Западного Нила.
  • Паркинсонизм: вирус японского энцефалита, вирус Нипах, вирус энцефалита Сент-Луиса, вирус Западного Нила, T. gondii.
  • Петехиальная сыпь: R.rickettsia.
  • Везикулярная сыпь: вирус ветряной оспы-опоясывающего лишая.

Патогенез. Предполагаемый патофизиологический механизм инфекционного энцефалита заключается в прямой инвазии нейротропных микробов в центральную нервную систему (ЦНС), что вызывает высвобождение цитокинов и локализованное воспаление. Это, в свою очередь, увеличивает проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и приводит к периваскулярной лимфоцитарной инфильтрации. В исследовании, анализирующем 38 медиаторов воспаления у пациентов с энцефалитом, провоспалительный цитокиновый ответ был связан с большей проницаемостью ГЭБ, более значительными изменениями на изображениях ГМ и более тяжелыми симптомами, что предполагает прямую корреляцию между ответом организма и течением заболевания. Патогенез энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса (ВПГ), представляет особый интерес из-за его значительного бремени заболевания. Классически энцефалит, вызванный ВПГ, ассоциируется с геморрагическим некрозом с тропизмом к височной доле. Хотя противовирусные препараты эффективны для достижения вирусного клиренса из ЦНС, пациенты с энцефалитом ВПГ часто по-прежнему страдают от значительной заболеваемости из-за выраженного отека головного мозга, связанного с воспалительной реакцией организма. Исследования показали, что специфические субпопуляции лейкоцитов, а именно CXCL1-CXCR2 (хемокин (C-X-C мотив) лиганд 1 и хемокин (C-X-C мотив) лиганд 2), играют роль в пересечении нейтрофилами ГЭБ, тем самым представляя еще одну потенциальную терапевтическую мишень для ограничения нейтрофил-опосредованной заболеваемости при энцефалите ВПГ.

Этиология. Обзор публикаций по энцефалиту показал, что большая доля случаев (21%–72%) остаются недиагностированными. Наиболее часто регистрируемыми организмами из диагностированных случаев в США являются ВПГ, VZV, энтеровирусы и вирус Западного Нила (WNV).

• Вирус простого герпеса (ВПГ)
  • ВПГ-1 является самой распространенной причиной спорадического энцефалита во всем мире, составляя примерно 20% ежегодных случаев вирусного энцефалита.
  • ВПГ-1 не сезонен; большинство случаев происходит у людей старше 50 лет, оба пола поражаются в равной степени.
  • ВПГ энцефалит обычно является результатом реактивации латентного вируса из тройничного ганглия с распространением в обонятельную луковицу.
  • Иммунокомпетентные пациенты с ВПГ энцефалитом часто имеют продромальные симптомы инфекции верхних дыхательных путей, неспецифическую лихорадку или головную боль. Без лечения эти симптомы могут прогрессировать до энцефалопатии, судорог и очаговых неврологических нарушений в течение нескольких дней.
  • Анализ ЦСЖ при энцефалите ВПГ обычно показывает лимфоцитарный плеоцитоз с количеством лейкоцитов от 10 до 400 клеток/мкл, повышенным белком и нормальным уровнем глюкозы. Однако до 22% случаев энцефалита ВПГ могут не иметь плеоцитоза ЦСЖ.
  • Общие находки на МРТ включают асимметричные гиперинтенсивные поражения на T2-взвешенных последовательностях, соответствующие областям отека и геморрагического некроза в медиотемпоральных/ орбитофронтальных долях и островковой коре.
  • Энцефалит ВПГ следует отличать от менингита ВПГ, при котором наблюдаются признаки раздражения мозговых оболочек (например, головная боль, тошнота, рвота, лихорадка и ригидность затылочных мышц) без значительного изменения психического состояния или очаговых изменений на томографии головы. В отличие от энцефалита, большинство пациентов с менингитом ВПГ не нуждаются в противовирусном лечении, если они не являются иммунокомпрометированными.
  • Для диагностики энцефалита ВПГ используется полимеразная цепная реакция (ПЦР) на ВПГ-1 и ВПГ-2 из ЦСЖ, обладающая высокой чувствительностью и специфичностью (≈99%). Тем не менее, ложноотрицательный результат ПЦР может произойти на ранней стадии заболевания, и при высокой клинической подозрительности повторную ПЦР ЦСЖ на ВПГ следует получить в течение 3–7 дней, продолжая противовирусное лечение.
  • Лечение первой линии энцефалита ВПГ – высокие дозы внутривенного ацикловира.
  • Плохие прогностические признаки при энцефалите ВПГ включают возраст старше 30 лет, оценку по шкале комы Глазго менее 10, обширное поражение головного мозга на МРТ и задержку начала введения ацикловира. Потенциальные причины задержки начала терапии ацикловиром включают тяжелые сопутствующие заболевания, расстройство, связанное с употреблением алкоголя, задержку нейровизуализации и отсутствие плеоцитоза ЦСЖ. Несмотря на лечение, неврологические или когнитивные нарушения сохраняются у более чем 70% выживших.
  • Эмпирическое и раннее начало внутривенного ацикловира рекомендуется.  Оно может быть прекращено только после того, как диагноз ВПГ энцефалита будет окончательно исключен.
• Вирус ветряной оспы-опоясывающего лишая (VZV).
  • VZV является второй по распространенности причиной энцефалита у взрослых. После первичной инфекции VZV вирус становится латентным в дорсальном корешковом ганглии. Затем он может реактивироваться у иммунокомпрометированных людей и распространяться по нейронам, вызывая широкий спектр заболеваний ЦНС, включая энцефалит, менингит и васкулопатию, путем инфицирования внутричерепных артерий.
  • Более 90% населения мира являются носителями латентного VZV, и более 50% испытают реактивацию к 85 годам и разовьют ту или иную форму заболевания.
  • VZV энцефалит часто считается осложнением более распространенной опоясывающей сыпи. Однако VZV энцефалит может возникать до, во время или после появления дерматомных высыпаний, причем до одной трети случаев не имеют аномальных кожных проявлений.
  • Диагноз VZV поражения ЦНС подтверждается положительной ПЦР VZV в ЦСЖ. Из-за низкой чувствительности ПЦР VZV в ЦСЖ, иммуноглобулин G (IgG) к VZV в ЦСЖ является дополнительным диагностическим инструментом, который увеличивает чувствительность до более чем 90%.
  • Как и при ВПГ энцефалите, VZV поражения ЦНС лечатся внутривенным ацикловиром. Однако прогноз VZV энцефалита остается плохим.
  • Поэтому крайне важно начать эмпирическое внутривенное лечение ацикловиром при подозрении на VZV поражение ЦНС и окончательно исключить его только в том случае, если ПЦР VZV и IgG в ЦСЖ отрицательны.
• Вирус Западного Нила (WNV).
  • WNV — арбовирус, поддерживаемый в природе циклом передачи комар-птица-комар, впервые обнаруженный в 1999 году после вспышки случаев энцефалита в Нью-Йорке. В период с 2009 по 2018 год в США регистрировалось 1328 случаев, причем большинство случаев приходилось на сезон активности комаров с июля по сентябрь. Это делает WNV основной причиной арбовирусных заболеваний, приобретенных внутри страны, в США.
  • Большинство (70%–80%) инфекций WNV протекают бессимптомно. Симптомные пациенты обычно развивают острое системное лихорадочное заболевание; менее 1% инфицированных развивают нейроинвазивное заболевание, которое может проявляться как энцефалит (53%), менингит (37%) или острый вялый паралич (7%).
  • Факторы риска развития нейроинвазивного заболевания, вызванного WNV, включают возраст старше 70 лет, мужской пол и иммунокомпрометированное состояние, особенно после трансплантации солидных органов.
  • При энцефалите, вызванном WNV, обнаружение антител иммуноглобулина M (IgM) к WNV в сыворотке или ЦСЖ является краеугольным камнем диагностики. Однако IgM к WNV может сохраняться в сыворотке более 1 года после первоначальной инфекции, поэтому серологические результаты следует интерпретировать с осторожностью.
  • Профиль ЦСЖ при энцефалите WNV обычно демонстрирует повышенный белок (<1,5 г/л) с умеренным лимфоцитарным плеоцитозом (<500 клеток/мкл).
  • К сожалению, эффективного противовирусного лечения или вакцины для энцефалита WNV не существует, и уровень смертности остается значительным, составляя 10%–14%. Иммунотерапия, включая внутривенный иммуноглобулин (IVIG), изучались, но данные неоднозначны.
• Энтеровирусы.
  • Энтеровирусы вызывают примерно 5% всех случаев острого энцефалита. Хотя большинство подтвержденных случаев энтеровирусного энцефалита (EVE) происходит у детей, взрослые составляют до одной трети случаев.
  • Клинические особенности EVE обычно неотличимы от других причин энцефалита. EVE характеризуется менее тяжелым течением заболевания и лучшими исходами по сравнению с энцефалитом, вызванным другими вирусами.
  • Диагностика может быть сложной, поскольку репликация энтеровирусов в ЦСЖ чрезвычайно кратковременна, что приводит к ограниченной чувствительности даже современных ПЦР-анализов.
  • Оптимального лечения EVE не существует, хотя некоторые исследования предполагают, что IVIG может принести пользу из-за потенциальной связи дефицита иммуноглобулинов с EVE.

Энцефалит у вернувшихся путешественников. Для международных путешественников, возвращающихся в США с признаками и симптомами энцефалита, должны быть рассмотрены дополнительные патогены.

• Вирус японского энцефалита (JEV) эндемичен по всей Азии и в некоторых частях западно-тихоокеанского региона, с недавним появлением в Австралии. Диагностируется обнаружением JEV-специфических IgM в ЦСЖ или сыворотке. JEV-вакцина обеспечивает более 90% защиты и рекомендуется для путешественников в эндемичные регионы, остающихся там более 1 месяца.
• Вернувшиеся из Восточной Европы и Западной Азии потенциально восприимчивы к вирусу клещевого энцефалита (TBE), флавивирусу, передаваемому клещом Ixodes ricinus. Вакцинация против TBE может быть рассмотрена у отдельных лиц, путешествующих в затронутые районы, которые ожидают длительного контакта с клещами.
• Путешественники, контактировавшие с неодомашненными животными (такими как собаки и летучие мыши), восприимчивы к энцефалиту, вызванному вирусом бешенства. Инкубационный период может варьироваться от нескольких месяцев до лет после воздействия, что подчеркивает важность постконтактной профилактики иммуноглобулином против бешенства и вакцинации при наличии показаний.
• Другие новые международные патогены, связанные с энцефалитом, включают передаваемый комарами вирус чикунгунья в Центральной и Южной Америке, и переносимый клещами сыпной тиф (Orientia tsutsugamushi) в Южной Азии.

Иммунокомпрометированный хозяин (ICH). Инфекционный энцефалит у иммунокомпрометированных людей может быть связан с атипичными клиническими проявлениями и лабораторными результатами, что приводит к задержке диагностики. Например, у ICH с ВПГ энцефалитом может быть меньше продромальных симптомов, отсутствие плеоцитоза ЦСЖ и значительное вне височное поражение на изображениях. Аналогично, при энцефалите VZV у ICH плеоцитоз ЦСЖ может отсутствовать, а васкулопатия обычно ограничивается мелкими сосудами. Крупное сравнительное исследование выявило значительно более высокие показатели инфекционного энцефалита у ICH по сравнению с общей популяцией, включая как распространенные причины (например, ВПГ-1), так и более редкие этиологии, включая цитомегаловирус (ЦМВ) и Cryptococcus. Особое внимание следует уделить реципиентам трансплантатов солидных органов (SOT), риск энцефалита у которых включает инфекции, переданные от донора. Заболеваемость и смертность также выше у реципиентов SOT. Поэтому, оценка энцефалита у ICH требует тщательного скрининга на едва заметные признаки и симптомы, широкой инфекционной дифференциации и низкого порога для начала эмпирической терапии.

Аутоиммунный энцефалит (АИЭ). Хотя инфекционные этиологии более распространены, врачи должны также рассматривать возможность аутоиммунного энцефалита (АИЭ). АИЭ включает в себя множество синдромов, в том числе энцефалит с антителами к NMDAR, аутоиммунный лимбический энцефалит, постинфекционный аутоиммунный энцефалит и демиелинизирующие состояния, такие как острый диссеминированный энцефаломиелит. Предлагаемые диагностические критерии для АИЭ включают:

1. Подострое начало (<3 месяцев) нарушений памяти, измененного психического статуса или психиатрических симптомов с некоторой комбинацией новых очаговых изменений ЦНС.
2. Судороги, не объясняемые ранее известным судорожным расстройством, плеоцитоз ЦСЖ и признаки МРТ, указывающие на энцефалит.
3. Разумное исключение альтернативных причин, включая инфекцию. При подозрении на АИЭ иммуномодулирующая терапия должна быть рассмотрена в срочном порядке, так как задержка ее начала связана с плохими клиническими исходами. Аутоиммунные последствия после инфекционного энцефалита хорошо задокументированы, особенно анти-NMDAR после энцефалита ВПГ.

Диагностика. При подозрении на инфекционный энцефалит, крайне важные первоначальные обследования включают забор ЦСЖ (т.е. люмбальную пункцию) с общеклиническим исследованием, нейровизуализацию и ЭЭГ. Крайне важно не задерживать люмбальную пункцию (ЛП) без необходимости. Основная причина для рассмотрения нейровизуализации ЦНС перед ЛП заключается в исключении внутричерепной аномалии с повышенным внутричерепным давлением, что может увеличить риск грыжи мозга.

• Люмбальная пункция (ЛП):
  • Текущие рекомендации Общества инфекционных болезней Америки (IDSA) для менингита (которые в клинической практике были интерполированы на энцефалит) рекомендуют компьютерную томографию (КТ) головы перед ЛП, если:
    1. Иммунокомпрометированное состояние (т.е. вирус иммунодефицита человека (ВИЧ)/синдром приобретенного иммунодефицита и трансплантация солидных органов).
    2. Анамнез заболевания ЦНС (известное объемное образование, инсульт).
    3. Впервые возникший судорожный припадок.
    4. Застойный диск зрительного нерва.
    5. Аномальный уровень сознания.
    6. Очаговый неврологический дефицит.
  • Рекомендуется сбалансированный подход к этим противоречивым рекомендациям; то есть, при подозрении на энцефалит, КТ головы должна предшествовать ЛП только при явном подозрении на церебральное образование, клинических признаках грыжи или глубокой иммуносупрессии, чтобы не задерживать диагностику.
• Анализ цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) при энцефалите:
  • Давление открытия (ДО): ДО более 25 мм рт. ст. указывает на повышенное внутричерепное давление и необходимость интенсивной терапии.
  • Клеточный состав и дифференциация, белок и глюкоза:

• • • Аномальное количество клеток ЦСЖ определяется как более 4 ядросодержащих клеток/мм³.
    • Вирусный энцефалит обычно лимфоцитарный, но может быть нейтрофильным в начале заболевания.
    • ВПГ энцефалит может характеризоваться повышенным содержанием эритроцитов (ЭР) в ЦСЖ.
    • Присутствие эозинофилов в ЦСЖ может указывать на определенные этиологические агенты (например, гельминты, Treponema pallidum, Mycoplasma pneumoniae, Rickettsia rickettsii, Coccidioides immitis, Toxoplasma gondii).
    • Белок ЦСЖ считается аномальным при уровне более 0,3 г/л. Обычно он умеренно или значительно повышен при инфекционном энцефалите.
    • Уровень глюкозы в ЦСЖ менее 40% от одновременного уровня глюкозы в крови считается низким. Снижение уровня глюкозы в ЦСЖ необычно при вирусном энцефалите и указывает на заболевание, вызванное бактериями (например, L. monocytogenes и M. tuberculosis), грибами или простейшими (например, виды Naegleria).
    • До 10% пациентов с вирусным энцефалитом имеют нормальные данные ЦСЖ.

• • Посев ЦСЖ: посев может диагностировать не вирусные этиологии (например, бактериальные и грибковые), хотя некоторые виды (например, Mycoplasma, Bartonella, Ehrlichia и Rickettsiae species и T. pallidum) не могут быть выделены в культуре. Вирусная культура не приносит пользы.
  • Методы амплификации нуклеиновых кислот (NAAT): NAAT-тестирование, включая ПЦР-анализы, может быстро диагностировать вирусные этиологии, включая ВПГ, VZV и энтеровирусы. Мультиплексные панели для нескольких патогенов показали сокращение продолжительности пребывания в больнице и улучшение результатов лечения пациентов. Ограничения NAAT-тестирования включают риск ложноотрицательных результатов на ранней стадии энцефалита ВПГ (повторное тестирование через 3–7 дней при высокой подозрительности).
• Анализы крови:  рекомендуется получить базовую метаболическую панель, общий анализ крови, тесты функции печени (ТФП), коагулограмму, маркеры воспаления (С-реактивный белок и скорость оседания эритроцитов), скрининг на ВИЧ и сифилис, а также посевы крови. Серология может быть особенно полезна для диагностики клещевых (например, Rickettsia, Ehrlichia и Anaplasma spp) и арбовирусных (т.е. WNV) энцефалитов.
• Визуализация: КТ и МРТ чаще всего используются для обследования пациентов с энцефалитом, при этом МРТ является более чувствительной и специфичной. МРТ должна включать последовательности FLAIR (Fluid-Attenuated Inversion Recovery), диффузию, T2 и T1 с и без гадолиния, а также венозные и артериальные сосудистые последовательности.
• Электроэнцефалограмма (ЭЭГ): ЭЭГ должна быть выполнена пациентам, у которых наблюдаются судороги или выраженное угнетение ментального статуса, для исключения бессудорожного эпилептического статуса. Приблизительно у 80% пациентов с энцефалитом ВПГ наблюдается височный очаг, демонстрирующий периодические латерализующие эпилептиформные разряды.
• Метагеномное секвенирование нового поколения (mNGS): mNGS — это новая молекулярная методика, которая может идентифицировать нуклеиновые кислоты в образце. В то время как коммерчески доступные мультиплексные ПЦР-панели сообщают о наиболее распространенных организмах, технология mNGS может идентифицировать неожиданные и новые патогены, секвенируя все содержимое ДНК в образце и сравнивая последовательности с геномной библиотекой. Некоторые барьеры для включения mNGS-тестирования в рутинную диагностику энцефалита — это отсутствие доступа к специализированным лабораториям, высокая стоимость и длительное время выполнения.
• Биопсия головного мозга: Биопсия головного мозга должна рассматриваться, когда при первоначальном обследовании не установлен диагноз. Следует брать образец из области с наивысшим выходом, и удалять не менее 1 см³ ткани. Часть образца должна быть отправлена для выделения патогена, ПЦР, иммунофлуоресценции, mNGS и электронной микроскопии; вторая часть должна быть помещена в формалин и отправлена для рутинного гистопатологического исследования с соответствующим окрашиванием на инфекционные агенты. Хотя биопсия головного мозга является инвазивной процедурой, недавние крупные серии биопсий головного мозга сообщили о низких частотах постоянной неврологической заболеваемости и смертности, между 0% и 4% и между 0% и 3% соответственно. Кроме того, частота диагностики энцефалита с помощью биопсии головного мозга приближается к 31%, и ожидается, что этот показатель возрастет при более регулярном применении mNGS.

Лечение. Лечение инфекционного энцефалита остается постоянной клинической проблемой. Приблизительно 50% пациентов с энцефалитом требуют госпитализации в отделение интенсивной терапии, при этом смертность составляет 17%. Предикторы смертности при инфекционном энцефалите включают отек мозга, эпилептический статус и тромбоцитопению. Начальное лечение энцефалита должно быть сосредоточено на оптимизации дыхательного статуса и гемодинамической стабилизации. После стабилизации пациента краеугольным камнем лечения инфекционного энцефалита является эмпирическая, а применительно, и целевая антимикробная терапия.

• Антибактериальная терапия:
  • Клинически трудно отличить бактериальный менингит от менингоэнцефалита. Риск неврологических нарушений и смерти значительно возрастает при задержке начала антибактериальной терапии при бактериальном менингите.
  • Поэтому эмпирическая терапия для покрытия соответствующих бактериальных патогенов должна быть начата незамедлительно и может быть прекращена после того, как посевы ЦСЖ будут отрицательными через 48–72 часа и/или тестирование бактериальной ПЦР будет отрицательным.
  • Рекомендуемые эмпирические антибиотики для взрослого пациента с внебольничным менингитом,  – это внутривенный ванкомицин и цефтриаксон (цефепим или меропенем при иммуносупрессии), и ампициллин, если возраст старше 50 лет.
  • Эмпирический доксициклин должен быть начат, если сезон и география ассоциируются с инфекцией, передаваемой клещами (например, Anaplasma phagocytophilum, Borrelia burgdorferi, Ehrlichia chaffeensis и R.rickettsii).
• Противовирусная терапия:
  • Независимо от первоначальной клинической картины энцефалита, раннее начало внутривенного ацикловира для воздействия на ВПГ и VZV универсально рекомендуется. Задержка начала приема ацикловира является хорошо задокументированным плохим прогностическим фактором при ВПГ энцефалите. Без лечения смертность от ВПГ энцефалита составляет примерно 70%, хотя при лечении она снижается примерно до 15%, что подчеркивает его важность.
  • При высоком клиническом подозрении на ВГП энцефалит ацикловир следует продолжать, даже если первоначальная ПЦР ВПГ в ЦСЖ отрицательна, с повторным тестированием ЦСЖ в ПЦР через 3–7 дней.
  • Рекомендуемая доза внутривенного ацикловира составляет 10 мг/кг каждые 8 часов, с коррекцией дозы при почечной недостаточности. Иммунокомпетентные пациенты с энцефалитом ВПГ, демонстрирующие признаки улучшения, должны завершить 14-дневный курс; иммунокомпрометированные пациенты или те, у кого нет значительного улучшения, могут продлить лечение ацикловиром до 21 дня.
  • Рекомендации по лечению энцефалита VZV основаны только на описаниях случаев. Как и при энцефалите ВПГ, внутривенный ацикловир в течение 14 дней рекомендуется при VZV, который может быть увеличен до 15 мг/кг каждые 8 часов, если подозрение на VZV поражение ЦНС высокое.
• Кортикостероиды и иммуномодулирующая терапия:
  • Ретроспективные исследования не продемонстрировали пользы от применения кортикостероидов при инфекционном энцефалите. Теоретически, использование кортикостероидов при энцефалите ВПГ может подавлять воспалительный ответ и помогать предотвращать образование аутоантител и аутоиммунные последствия. Хотя небольшие серии случаев предполагают потенциальную пользу от адъювантных кортикостероидов в лечении ВПГ энцефалита, клинические испытания для подтверждения этого отсутствуют.
  • В отличие от ВПГ энцефалита, при  VZV васкулопатии короткий курс перорального преднизолона (1 мг/кг в день в течение 5 дней) показал некоторую пользу.
  • Использование других иммуномодулирующих терапий (например, IVIG при энтеровирусных инфекциях и вирусе Западного Нила) при инфекционном энцефалите изучалось, но плохо определено.

Будущие направления. Что касается диагностики, ожидается, что все более широкое использование mNGS поможет снизить высокий процент случаев энцефалита, которые в настоящее время остаются недиагностированными. Однако необходимы контролируемые исследования для определения оптимальной популяции пациентов, образца и времени для использования mNGS. Что касается терапевтических средств, время до начала приема ацикловира является единственным модифицируемым фактором, влияющим на смертность при инфекционном энцефалите на сегодняшний день; таким образом, общее обучение медицинских работников распознаванию энцефалита и началу раннего эмпирического лечения является жизненно важным.

Клинические ключевые моменты:

• Энцефалит определяется измененным психическим статусом при наличии как минимум 2 из следующих признаков: лихорадка, судороги, новый очаговый неврологический дефицит, количество лейкоцитов в ЦСЖ более 5, аномальная МРТ или аномальная ЭЭГ.
• Наиболее важным диагностическим этапом при энцефалите является люмбальная пункция с анализом ЦСЖ.
• КТ головы рекомендуется перед ЛП только при подозрении на церебральное объемное образование, например, при иммунокомпрометированном состоянии, судорогах и очаговых неврологических дефицитах.
• До 50% случаев энцефалита остаются недиагностированными.
• Большинство диагностированных инфекционных причин энцефалита являются вирусными, например, ВПГ, VZV, энтеровирусы и вирус Западного Нила.
• Ключевые диагностические исследования при энцефалите включают клеточный состав ЦСЖ, белок, глюкозу и бактериальный посев, ПЦР ЦСЖ на ВПГ, ПЦР VZV, VZV IgG, ПЦР на энтеровирусы и IgM WNV.
• Тестирование mNGS ЦСЖ или биопсия головного мозга должны рассматриваться, когда первоначальные тесты отрицательны в отношении причины симптомов энцефалита, или для путешественников в районы известных вспышек трансмиссивных инфекций.
• МРТ с контрастом является методом выбора для визуализации у пациентов с энцефалитом.
• Все пациенты с энцефалитом должны получать эмпирическую терапию бактериального менингита + высокие дозы внутривенного ацикловира.
• Если сезон и география указывают на клещевую причину энцефалита, также следует начать эмпирический прием доксициклина.
• Роль стероидов и иммуномодулирующих агентов при инфекционном энцефалите остается неясной.