Листериоз (конспект статьи)

Конспект статьи “Листериоз” (Disson O. et al. Listeriosis. Nature Reviews Disease Primers 2025; 11:71).

1. Введение и общая характеристика.
2. Возбудитель и основные свойства.

• Листериоз — это серьезная пищевая бактериальная инфекция.
• Возбудитель, Listeria monocytogenes, является факультативным внутриклеточным грамположительным видом бактерий, способным размножаться как внутри клеток-хозяев, так и вне их.
• Патогенность L. monocytogenes обусловлена ее способностью противостоять желудочной и желчной кислотам, колонизировать просвет кишечника, проникать через кишечный барьер, выживать внутриклеточно в кровотоке, уклоняться от иммунного ответа, а также преодолевать плацентарный и гематоэнцефалический барьеры (ГЭБ).
• L. monocytogenes как патоген  универсал (убиквитарен) в окружающей среде, способен выживать и расти в широком диапазоне температур (от 0 °C до 45 °C), pH (3.0–9.0) и концентраций соли (до 10%).

2. Клинические проявления.

• У здоровых людей L. monocytogenes обычно вызывает самокупирующийся гастроэнтерит.
• У групп риска инфекция может привести к серьезным инвазивным формам (инвазивный листериоз):
  • Септицемия.
  • Нейролистериоз (инфекции центральной нервной системы, ЦНС), включая менингоэнцефалит.
  • Материнско-неонатальный листериоз, который может привести к неблагоприятным исходам беременности.
  • Редкие формы очаговых инфекций (например, перитонит, эндокардит, инфекции желчевыводящих путей, кожи).
• Листериоз имеет самый высокий уровень госпитализации среди всех пищевых инфекций в промышленно развитых странах.
• Показатели летальности высокие: около 30% при нейролистериозе и до 45% при не-материнской септицемии. Это третья ведущая причина смерти от пищевых инфекций в США.

1. Эпидемиология
2. Резервуары и источники инфекции.

• Резервуары: бактерия процветает в почве, разлагающейся растительности, кишечнике животных, а также в воде и кормах для животных. Домашние и дикие млекопитающие и птицы могут распространять L. monocytogenes через фекалии, загрязняя окружающую среду или корма. Сельскохозяйственные животные, особенно крупный рогатый скот, могут быть бессимптомными носителями или заболевать листериозом.
• Пищевая передача: потребление контаминированной пищи является почти единственным источником заражения человека.
• Контаминированные продукты: сырье, животные продукты (например, сырое молоко) и поверхности в пищевой промышленности. Бактерия может сохраняться в пищевой цепи, особенно в готовых к употреблению (RTE) продуктах, поскольку способна медленно расти при температуре холодильника. К продуктам высокого риска относятся деликатесы, мягкие сыры, паштеты, копченая рыба, а также фрукты и овощи, которые могут быть загрязнены во время обработки.
• Непрямая передача: перекрестное загрязнение во время обработки, неадекватная санитария и плохой контроль температуры способствуют распространению.

2. Пути передачи между хозяевами.

• Вертикальная передача: от беременных женщин к плоду через плаценту.
• Контактная передача: очень редкие случаи через прямой контакт с инфицированными тканями животных, приводящие к кожной инфекции у фермеров и ветеринаров.
• Горизонтальная передача: сообщалось о фекально-оральной передаче в больницах среди новорожденных из-за их незрелой микробиоты.

3. Группы риска (факторы хозяина)

• Пожилые люди: возраст старше 65 лет, особенно старше 80 лет, является фактором риска, что может отражать иммунологическое старение и наличие сопутствующих заболеваний.
• Беременность: является основным фактором риска (относительный риск 30–110). Новорожденные инфицируются пренатально через плаценту.
• Иммунодефицитные состояния:
  • гематологические злокачественные новообразования (особенно хронический лимфолейкоз, лимфома, множественная миелома).
  • трансплантация солидных органов или костного мозга.
  • ВИЧ-инфекция (без профилактики ко-тримоксазолом).
  • использование иммуносупрессивных препаратов (кортикостероиды, химиотерапия, анти-ФНО моноклональные антитела).
  • другие состояния: солидные опухоли, диабет, хроническая почечная недостаточность или диализ, цирроз.
• Существует подмножество пациентов (4–10%), у которых развивается нейролистериоз без известных факторов риска, что указывает на возможность существования неидентифицированных факторов генетической восприимчивости хозяина.

4. Генетическая структура популяции и вирулентность.

• L. monocytogenes разделяется на четыре эволюционные линии (I, II, III, IV).
• Линия I (включая клональные комплексы CC1, CC4 и CC6) содержит наиболее вирулентные штаммы и наиболее часто ассоциируется с клиническими изолятами и вспышками по всему миру.
• Линия II (включая CC9 и CC121) чаще всего выделяется из продуктов питания и может быть гиповирулентной.
• Геномное типирование, в частности cgMLST (core genome MLST), основанное на секвенировании 1748 основных локусов, стало международным стандартом для группировки штаммов и эпидемиологического надзора.

III. Механизмы и патофизиология.

1. monocytogenes является факультативным внутриклеточным патогеном, способным проникать в не фагоцитирующие клетки и выживать в фагоцитах.
2. Выживание в желудочно-кишечном тракте

• Кислотоустойчивость (желудок): Бактерия толерантна к кислотным условиям (pH 3.0) благодаря адаптивному толерантному ответу (ATR), опосредованному глутаматдекарбоксилазами (gadT2D2 оперон), которые поддерживают внутриклеточный pH. Этот ответ регулируется фактором σB.
• Устойчивость к желчи: гидролаза солей желчных кислот (Bsh) и система исключения желчи (BilE) способствуют выживанию L. monocytogenes в кишечной и печеночной фазах листериоза.
• Взаимодействие с микробиотой: микробиота может оказывать резистентность к колонизации патогеном. Некоторые виды (например, лактобациллы и некоторые клостридиальные виды) могут ограничивать колонизацию кишечника.
  • Гипервирулентные штаммы линии I могут производить бактериоцин листериолизин S (кодируется LIPI-3), который модифицирует микробиоту, благоприятствуя инфекции.

2. Внутриклеточный жизненный цикл и факторы вирулентности.

• Проникновение в клетку (не фагоцитирующие): опосредовано белками InlA и InlB.
  • InlA взаимодействует с рецептором E-кадгерином (Ecad) хозяина. Это взаимодействие видоспецифично (эффективно с человеческим, но не с мышиным Ecad).
  • InlB взаимодействует с рецептором c-Met.
• Выход из вакуоли: осуществляется с помощью порообразующего токсина Листериолизина O (LLO), кодируемого hly, а также фосфолипаз PlcA и PlcB.
• Движение и распространение: в цитоплазме L. monocytogenes использует белок ActA для полимеризации актина клетки-хозяина, формируя “актиновые кометы”, которые обеспечивают внутриклеточное движение и распространение в соседние клетки.
• Регуляция: гены вирулентности регулируются основным транскрипционным фактором PrfA. Активность PrfA строго регулируется факторами бактериальной среды, такими как температура и глутатион.

3. Преодоление барьеров хозяина.

• Кишечный барьер (в месте ворсинок): происходит InlA-зависимым образом путем нацеливания на бокаловидные клетки, которые экспрессируют Ecad на люминальной поверхности. Бактерия использует путь рециркуляции Ecad для трансцитоза (проникновения сквозь клетку) в собственную пластинку слизистой.
• Системное распространение: бактерии, достигшие внутренних органов (печень, селезенка, мозг), в основном находятся в циркулирующих моноцитах.
• Плацентарный барьер: L. monocytogenes активно преодолевает этот барьер. Требуется совместное действие InlA (взаимодействие с Ecad) и InlB (активация PI3Kα через c-Met) для проникновения в синцитиотрофобласт.
  • Инфекция плода и плаценты ассоциируется только с легкими, гриппоподобными симптомами у матери, а нейролистериоз редко является осложнением у не иммуносупрессированных беременных, что указывает на преимущественный тропизм L. monocytogenes к фето-плацентарной единице по сравнению с ЦНС.
• Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ): бактерия проникает в ЦНС путем распространения «из клетки в клетку» от инфицированных моноцитов к эндотелиальным клеткам ГЭБ (ActA-зависимым образом).
  • Гипервирулентные штаммы (Lineage I), часто вызывающие нейролистериоз, сверхэкспрессируют InlB, что ингибирует апоптоз инфицированных моноцитов, индуцированный CD8+ Т-клетками, тем самым способствуя системному распространению и нейроинвазии.

1. Диагностика, скрининг и профилактика.
2. Диагностика.

• Микробиологический диагноз основан на выделении L. monocytogenes или обнаружении ее ДНК (ПЦР) в образцах из стерильных биологических сред (кровь, спинномозговая жидкость, образцы материнского/фетального/неонатального происхождения).
• Критерии:
  • При нейролистериозе культура спинномозговой жидкости положительна в 84% случаев, а культура крови — в 63%.
  • Для материнско-неонатального листериоза плацента является наиболее полезным источником для микробиологического диагноза (78% положительных культур).
  • ПЦР-анализы, амплифицирующие ген hly (кодирующий LLO), полезны для диагностики из спинномозговой жидкости, особенно если предшествовала антибиотикотерапия.
• Фекальное выделение не имеет рутинной диагностической ценности из-за высокой частоты бессимптомного носительства.
• Серологические тесты не имеют диагностической ценности.

2. Надзор и типирование.

• Надзор за листериозом включает обязательную отчетность обо всех случаях инвазивного листериоза (сепсис, ЦНС, материнско-фетальный).
• Геномное типирование (cgMLST, wgMLST, SNP-типирование) заменило ПФГЭ (пульс-электрофорез в агарозном геле) и MLST как стандарт.
• cgMLST (на основе 1748 основных локусов) значительно улучшил дискриминацию изолятов и позволяет быстро выявлять кластеры случаев и источники контаминации (краеугольный камень надзора).

3. Профилактика и скрининг.

Профилактика основана на четырех подходах: избегание рискованных пищевых продуктов, превентивное лечение материнской лихорадки, антибиотикопрофилактика и меры предосторожности при контакте.

• Диетические рекомендации (для групп риска): избегать непастеризованных молочных продуктов (мягких сыров), сырой рыбы, готовых мясных деликатесов, паштетов и предварительно упакованных салатов, если они не были нагреты до ≥74 °C.
• Безопасность пищевых продуктов: регулярная санитарная обработка кухонных поверхностей, раздельное хранение сырых и готовых продуктов, строгое соблюдение холодовой цепи (при температуре ≤4 °C).
• Превентивное лечение беременных: аминопенициллин должен быть назначен любой беременной женщине с недифференцированной лихорадкой, особенно после употребления пищи высокого риска. Профилактическое лечение также показано бессимптомным беременным, подвергшимся воздействию отозванных контаминированных продуктов.

1. Лечение (антимикробная терапия).

Лечение инвазивного листериоза основано на комбинации антибиотиков, обладающих бактерицидной активностью.

1. Основные принципы лечения.

• Препараты выбора: аминопенициллины (ампициллин или амоксициллин).
• Синергизм: эффективные β-лактамы и аминогликозиды (гентамицин) обладают синергическим и высоко бактерицидным действием. Комбинация амоксициллина/ампициллина с гентамицином показала более высокую выживаемость, чем монотерапия β-лактамами.
• Длительность: рекомендуемая общая продолжительность лечения составляет 21 день для большинства форм инвазивного листериоза, хотя при абсцессах мозга ее можно продлить до 4–6 недель.

2. Схемы Лечения (таблица 1)

Клиническая Форма	Первая Линия	Вторая Линия (При аллергии на β-лактамы)
Септицемия / Нейролистериоз	Амоксициллин 21 день + Гентамицин 3–5 дней	Ко-тримоксазол 21 день + Гентамицин 3–5 дней (или Меропенем + Гентамицин)
Материнский листериоз	Амоксициллин 14–21 день +/− Гентамицин 3–5 дней	Ко-тримоксазол (исключая I триместр)
Неонатальный листериоз	Амоксициллин 21 день +/− Гентамицин 3–5 дней	Меропенем или Ванкомицин

Примечание: Ко-тримоксазол противопоказан новорожденным и в первом триместре беременности.

3. Антимикробная резистентность

• L. monocytogenes обладает естественной устойчивостью к цефалоспоринам, монобактамам и оксациллину.
• На данный момент приобретенная антимикробная резистентность не является клинически значимой угрозой в отношении препаратов выбора (аминопенициллины и аминогликозиды).
• Приобретенная резистентность наблюдалась лишь у 2,23% изолятов (чаще пищевых, чем клинических) к таким классам как тетрациклины, триметоприм, макролиды и фениколы.

4. Дополнительные меры (спорные)

• Роль адъювантных кортикостероидов (дексаметазона) при нейролистериозе остается предметом дебатов. Некоторые данные, включая французское исследование MONALISA, указывают на возможную связь с повышенной смертностью. Однако недавнее голландское когортное исследование предполагает потенциальную пользу при длительном приеме (не менее 4 дней).

1. Исходы и перспективы.
2. Смертность и заболеваемость

• Неврологические последствия: у 44% пациентов, выздоровевших после нейролистериоза, наблюдаются стойкие неврологические нарушения, такие как очаговый моторный дефицит, потеря чувствительности, судороги или потеря памяти.
• Неонатальный листериоз: хотя смертность в стационаре снизилась (до 5%), 66% выживших детей имеют стойкие неврологические нарушения (включая когнитивные нарушения и задержку психомоторного развития). Основным определяющим фактором неврологических нарушений является недоношенность, вызванная инфекцией.

2. Перспективы и открытые вопросы.

• Необходимо определить глобальное бремя листериоза в странах, где нет обязательной системы отчетности (Азия, Африка, Латинская Америка).
• Требуется улучшить понимание динамики популяции L. monocytogenes и путей передачи, расширяя сбор штаммов из диких животных и разнообразных сред.
• Крайне важно идентифицировать новые факторы риска (включая (эпи)геномные факторы хозяина) у пациентов, заболевающих без известного иммунодефицита.
• Необходимо определить оптимальный терапевтический режим для повышения выживаемости, включая подтверждение пользы гентамицина и кортикостероидов при нейролистериозе, а также оптимальную продолжительность лечения.