Морбиллиформные высыпания: дифференциация лекарственных высыпаний низкого риска, тяжелых кожных побочных реакций на лекарства, вирусной экзантемы и острого заболевания “трансплантат против хозяина” (конспект статьи)

Конспект статьи “Морбиллиформные высыпания: дифференциация лекарственных высыпаний низкого риска, тяжелых кожных побочных реакций на лекарства, вирусной экзантемы и острого заболевания “трансплантат против хозяина” (Yan A. et al. Morbilliform Eruptions: Differentiating Low‑Risk Drug Eruptions, Severe Cutaneous Adverse Reactions, Viral Eruptions, and Acute Graft‑Versus‑Host Disease. American Journal of Clinical Dermatology (2025) 26:379–393).

Аннотация. Морбиллиформные высыпания — это клиническая реакция, характеризующаяся эритематозными макулами и папулами, сливающимися в пятна, покрывающие большую часть поверхности кожи. Это одно из наиболее распространенных кожных проявлений в стационарных условиях. В большинстве случаев в больничной среде они являются доброкачественными и вызваны лекарственными экзантемами низкого риска. Однако морбиллиформные высыпания также могут быть признаком  заболеваний высокого риска, таких как синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами/лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (DRESS/DiHS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и болезнь “трансплантат против хозяина” (GVHD). Правильная идентификация этиологии и стратификация риска морбиллиформного высыпания критически важны для обеспечения надлежащего лечения и оптимизации результатов для пациента. В данном обзоре обсуждаются ключевые особенности, которые отличают морбиллиформные высыпания высокого риска от высыпаний с низким риском, а также специфические характеристики, которые дифференцируют различные высыпания высокого риска. Также предлагается клинический алгоритм, который может быть применен при ведении пациента с морбиллиформной сыпью.

Ключевые моменты

• Лекарственные экзантемы низкого риска являются наиболее частыми причинами морбиллиформных высыпаний в больничных условиях.
• Ранняя диагностика  паттернов высокого риска, включая синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN), лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами/лекарственно-индуцированный синдром гиперчувствительности (DRESS/DiHS), острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP) и болезнь “трансплантат против хозяина” (GVHD), является критически важной.
• Признаки морбиллиформных высыпаний высокого риска включают поражение лица, вовлечение дистальных участков конечностей, поражение слизистых оболочек и морфологические особенности, такие как легкая синюшность (duskiness), пустулы или везикулы/буллы.
• Правильная стратификация риска морбиллиформных высыпаний необходима для определения показаний к госпитализации и дополнительных лабораторных анализов или биопсии кожи.

Введение.

Морбиллиформные высыпания представляют собой клиническую реакцию, характеризующуюся эритематозными макулами и папулами, которые сливаются в пятна и обычно распространяются центробежно по большей части поверхности кожи. Этот паттерн является наиболее распространенной кожной морфологией, выявляемой дерматологами в больничных условиях. Хотя большинство проявлений соответствуют доброкачественным лекарственным экзантемам низкого риска, данный паттерн реакции также может предвещать смертельно опасные заболевания, включая SJS/TEN, DRESS/DiHS, AGEP и GVHD.

Идентификация этиологии морбиллиформного высыпания является сложной задачей из-за обширного клинического и гистологического перекрытия. Ранняя и точная диагностика и лечение необходимы для снижения заболеваемости и смертности, а также для дифференциации пациентов, которым требуется госпитализация или длительное пребывание в стационаре. Пациентов с тяжелыми кожными побочными реакциями (SCARs) и GVHD необходимо дифференцировать на ранних стадиях для стратификации риска госпитализации и лечения. Лекарственные высыпания в этом контексте связаны с увеличением продолжительности пребывания в стационаре и ухудшением самооценки пациента, его диеты, психического здоровья и доверия к системе здравоохранения. Затраты, связанные с неверными диагнозами в этом контексте, приводят к неадекватным схемам лечения и значительному увеличению расходов на здравоохранение.

Цель данного обзора — ранняя стратификация морбиллиформных высыпаний на «высокорисковые» (включая SCARs и GVHD) и «низкорисковые» (чаще всего лекарственные экзантемы). Это обеспечивает основу для ранней дифференциации этиологий морбиллиформной сыпи.

Эпидемиология морбиллиформных высыпаний. Эпидемиология низкорисковых морбиллиформных высыпаний, AGEP и DRESS-синдрома плохо изучена из-за отсутствия единого диагностического кода Международной классификации болезней (МКБ) для отслеживания распространенности и смертности в больших популяциях.

• Одно старое проспективное когортное исследование в одном центре, включающее госпитализированных пациентов, выявило 35 случаев лекарственных реакций; более половины из них были морбиллиформными высыпаниями.
• Один ретроспективный обзор пациентов, госпитализированных с AGEP в Сингапуре, выявил 43 вероятных или определенных случая за 10-летний период. Во всех случаях предполагаемый препарат-виновник был незамедлительно отменен, и смертность, связанная с AGEP, не наблюдалась.
• Один ретроспективный обзор пациентов, госпитализированных с DRESS-синдромом в Марокко, выявил 62 случая возможного, вероятного или определенного DRESS за 14-летний период. Во всех случаях предполагаемый препарат-виновник был незамедлительно отменен; зарегистрировано три смерти.

Существуют более надежные данные по SJS/TEN, учитывая наличие специфических кодов МКБ. Одно исследование, изучавшее частоту госпитализаций по поводу SJS/TEN в США, выявило 51 040 (0,1%) госпитализаций по поводу SJS, TEN или SJS/TEN-синдрома за 10 лет, с показателями смертности 5,4%, 14,4% и 15,3% соответственно. Было также установлено, что пожилой возраст, хроническая болезнь почек, пневмония, сепсис и злокачественные новообразования были связаны с повышенными шансами на смертельный исход, а белая раса была связана со сниженными шансами на смертельный исход.

Дифференциация морбиллиформных высыпаний.

Морбиллиформный паттерн реакции является наиболее распространенной кожной морфологией, наблюдаемой в стационаре, охватывая 50–95% всех типов лекарственных реакций. Хотя большинство лекарственных высыпаний самоограничены и не приводят к  значительной заболеваемости при отмене причинного препарата, подмножество кожных реакций может быть тяжелым и угрожающим жизни. Эти SCARs (тяжелые кожные нежелательные реакции) включают AGEP, DRESS/DiHS и SJS/TEN. Хотя большинство морбиллиформных реакций определяются как связанные с лекарственными высыпаниями, крайне сложно дифференцировать такие заболевания, как острая болезнь «трансплантат против хозяина» (aGVHD).

Риск развития морбиллиформного высыпания связан как с факторами пациента, так и с экзогенными факторами. Лица с повышенным риском развития морбиллиформного лекарственного высыпания включают тех, у кого

(1) увеличено количество сопутствующих заболеваний,

(2) начато множество лекарств во время госпитализации и

(3) получают химиотерапию.

Определенные аллели человеческого лейкоцитарного антигена (HLA) также были связаны с повышенным риском SCARs. Что касается медикаментозных факторов, существует несколько классов, связанных с более высокими показателями гиперчувствительности, включая антимикробные средства (триметоприм-сульфаметоксазол, пенициллины и фторхинолоны), противоэпилептические средства (ламотриджин, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), антиретровирусные препараты и аллопуринол.

В отличие от многих воспалительных дерматозов и морфологических классификаций, биопсия кожи имеет ограниченную ценность при морбиллиформных высыпаниях, особенно когда клинический дифференциальный диагноз включает лекарственное высыпание, GVHD и/или вирусную экзантему, все из которых характеризуются вакуолярными изменениями на границе, дискератозом и дермальным инфильтратом, который может включать эозинофилы. Некоторые исследования предполагают, что существуют некоторые гистологические различия между морбиллиформными лекарственными высыпаниями и другими морбиллиформными высыпаниями. Дифференциация зависит от степени изменений, таких как большая экзоцитоз лимфоцитов и дермальный инфильтрат (которые более сильно связаны с лекарственными высыпаниями, чем с вирусными экзантемами), а не от полного присутствия или отсутствия этих признаков. Эти признаки трудно классифицировать, и слепое исследование двух экспертов-дерматопатологов показало, что биопсия кожи имела только 62,9% чувствительности и 41,1% специфичности для лекарственно-индуцированных экзантем, и не было статистически значимой связи с конкретными гистопатологическими признаками. Это исследование пришло к выводу, что биопсия была полезна только у пациентов с AGEP, где пустулы последовательно обнаруживались двумя дерматопатологами.

Биопсия кожи может быть полезна для исключения имитаторов морбиллиформных высыпаний, таких как высыпания, связанные с дефицитом питательных веществ, кожная Т-клеточная лимфома, экзематозный дерматит и эритродермический псориаз. Она поможет дифференцировать поздние стадии SJS/TEN и aGVHD по наличию полнослойного эпидермального некроза и интерфейсного дерматита. Аналогично, тест на прямую иммунофлуоресценцию может быть использован для дифференциации SJS/TEN от линейного IgA буллезного дерматоза, оба из которых могут возникнуть у пациента, получающего несколько антибиотиков.

Дифференциация высокорисковых от низкорисковых морбиллиформных высыпаний.

Дифференциация высокорисковых от низкорисковых морбиллиформных высыпаний является первым и решающим шагом в оценке (Таблица 1). Высокорисковые проявления включают те, которые указывают на ранние SCARs, вирусные высыпания и aGVHD, которые важно дифференцировать, поскольку они имеют подтверждающие диагностические тесты и/или значительные прогностические и лечебные последствия. Морфологические признаки, которые должны повысить уровень подозрения на высокорисковый паттерн реакции, включают наличие пустул, легкую синюшность (duskiness) и везикул или волдырей. Особенности локализации, которые указывают на высокорисковые лекарственные высыпания, включают поражение лица, слизистых оболочек, а также ладоней и/или подошв. Эти особенности должны определять следующие диагностические шаги, включая дифференциальную диагностику, лабораторные оценки, рассмотрение биопсии кожи, валидированные диагностические алгоритмы, оценки причинности лекарственного средства и последующее наблюдение.

Таблица 1: Особенности высокорисковых и низкорисковых морбиллиформных высыпаний

Характеристика	Высокий риск	Низкий риск
Локализация	Лицо и туловище; Ладони/подошвы; Слизистые/гениталии	Преимущественно туловище; Без поражения ладоней/подошв; Без поражения слизистых/гениталий
Второстепенные морфологические признаки	Синюшность или пурпура; Везикулы/буллы; Пустулы; Отек лица, ушей и кистей; «Косая складка мочки уха»	Однотонная эритема; Без везикул/булл; Без пустул; Без отека лица, ушей или кистей

Большинство кожных экзантем представляют собой низкорисковые морбиллиформные реакции. Типичная сыпь морбиллиформного лекарственного высыпания обычно появляется через 2–21 день после начала приема причинного препарата и может сопровождаться легким зудом и субфебрильной лихорадкой; симптомы обычно самоограничены. При отсутствии высокорисковых признаков дополнительное обследование не требуется. Однако следует тщательно выявить и рассмотреть возможность отмены наиболее вероятного причинного препарата(ов). Диагностика и определение причинности препарата в этом случае сложны; однако, учитывая количество переменных, влияющих на госпитализацию пациента, знание данных клинических исследований для определения общих показателей лекарственно-ассоциированных высыпаний имеет решающее значение. В этом контексте не является необоснованным продолжение предполагаемого препарата при необходимости. Обычно пациенты полностью избавляются от этого типа высыпаний через 2 недели, и при необходимости можно рассмотреть повторный прием препарата.

После выявления признаков, указывающих на высокорисковый подтип, включая поражение лица, ладоней/подошв и ротовой/генитальной области, а также второстепенные морфологические признаки, такие как пустулы, везикулы, волдыри и/или синюшность, следующим шагом является дифференциация SCARs, а также рассмотрение вирусных высыпаний и GVHD. Морфология самой сыпи имеет значительную важность, но дополнительные клинические данные, включая демографические данные пациента, сроки появления и лабораторные значения, также могут быть информативными. Хотя результаты лабораторных анализов и биопсии не должны влиять на дифференциацию высокорисковых и низкорисковых высыпаний, на этом этапе эти тесты используются для подтверждения подтипа высокорискового высыпания.

Рисунок 1: Алгоритм подхода к морбиллиформному высыпанию/ Предлагаемый клинический алгоритм подхода к пациенту с морбиллиформным высыпанием. На схеме обозначены сокращения: AGEP (острый генерализованный экзантематозный пустулез), DRESS/DiHS (лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами/лекарственно-индуцированная реакция гиперчувствительности), Dx (диагноз), SJS/TEN (синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз), GVHD (болезнь “трансплантат против хозяина”), CBC (общий анализ крови), AST/ALT (аспартатаминотрансфераза/аланинаминотрансфераза), BUN (азот мочевины крови), ANA (антиядерные антитела), HIV (вирус иммунодефицита человека), RegiSCAR (Регистр тяжелых кожных побочных реакций), EuroSCAR (Европейский регистр тяжелых кожных побочных реакций), ALDEN (алгоритм причинности лекарственного средства при эпидермальном некролизе). Алгоритм начинается с выявления морбиллиформных высыпаний и разделяет их на высокорисковые и низкорисковые на основе клинических признаков. Для высокорисковых случаев предлагаются дальнейшие диагностические шаги, включая лабораторные тесты и консультации для подтверждения специфического высокорискового состояния.

-Дифференциация высокорисковых морбиллиформных лекарственных высыпаний

В этом разделе обсуждаются клинические особенности, которые приводят к окончательному диагнозу высокорисковых высыпаний; основные находки обобщены в Таблице 2.

Таблица 2: Дифференциация высокорисковых высыпаний

Характеристика	AGEP	DRESS/DiHS	SJS/TEN
Морфология	Папулы, сливающиеся в эритематозные бляшки, и мелкие, не фолликулярные пустулы, прогрессирующие в диффузную генерализованную эритему с наложенными пустулами; усиление в интертригинозных областях.	Диффузное морбиллиформное высыпание, отек лица и положительный признак косой складки мочки уха; кожные поражения полиморфны и могут быть эритродермическими, экзематозными, везикулобуллезными, пустулезными и т.д.	Синюшность, переходящая в буллезные поражения, крупные буллы и отслойка эпидермиса; участки денудации и шелушения; частое поражение слизистых оболочек и глаз; положительный признак Асбое-Хансена; положительный признак Никольского.
Время появления	Обычно в течение 2 дней	Может быть >2 дней для бета-лактамных антибиотиков, гидроксихлорохина, ингибиторов протонной помпы и тербинафина; Обычно в течение 2–8 недель; Может быть <2 недель для бета-лактамных антибиотиков и радиоконтрастных веществ.	5–21 день
Частые лабораторные находки	Лейкоцитоз с нейтрофилией	Периферическая эозинофилия, атипичные лимфоциты, цитопении, повышенные трансаминазы и повышенный креатинин	Анемия и лейкопения
Диагностические критерии	EuroSCAR	Bocquet et al., RegiSCAR Japanese Consensus Group, Sontheimer и Houpt	Отсутствуют
Критерии причинности препарата	Отсутствуют	Отсутствуют	Алгоритм причинности лекарственного средства для эпидермального некролиза (ALDEN)
Прогностические критерии	Отсутствуют	Шкала тяжести DRESS/DiHS (DDS)	SCORTEN, ABCD-10, и CRISTEN
Другие соображения	Чаще встречается у пациентов с ожирением (по сравнению с DRESS/DiHS)	Цитопении могут наблюдаться у пожилых пациентов	Лейкопения связана с худшими исходами

AGEP. На ранних стадиях AGEP отличается от других морбиллиформных высыпаний появлением эритематозных пустул, которые могут быть спутаны с точечными папулами или везикулами, на фоне эритематозных пятен. Поражение ладоней или подошв встречается редко. Обычно пациенты будут иметь высокорисковое поражение, включая лицо, но пустулы сначала будут обнаружены в интертригинозных областях, включая шею, подмышечные впадины и подгрудные складки (Рис. 2). Тщательный осмотр пораженных участков часто требуется для выявления этого характерного признака, который часто появляется на ранних стадиях заболевания. В более пигментированных тонах кожи также может наблюдаться фиолетовая гиперпигментация. Наконец, по мере разрешения этого состояния в областях, где ранее присутствовали пустулы, можно заметить шелушащиеся воротнички и обширное поверхностное отшелушивание.

Рисунок 2: Характерные пустулы AGEP в интертригинозных областях. Эритематозные пустулы в подгрудной складке или других интертригинозных областях характерны для острого генерализованного экзантематозного пустулеза (AGEP).

Клинически пациенты, как правило, проявляют симптомы раньше после начала приема препарата по сравнению с другими SCARs, часто в течение 48 часов после начала приема лекарства, с конституциональными симптомами, включая лихорадку и недомогание. Однако у них, как правило, отсутствуют такие признаки, как поражение слизистых оболочек, которые могут наблюдаться при других сложных высыпаниях. Демографические факторы также могут быть учтены, поскольку предыдущие исследования показали, что лица с ожирением и те, кто имеет анамнез предыдущей лекарственной аллергии, подвержены повышенному риску развития AGEP по сравнению с другими SCARs. Антибиотики являются наиболее частой причиной AGEP, что отражает тот факт, что это состояние часто развивается у пациентов, проходящих лечение от бактериальных инфекций. Что касается лабораторных показателей, то часто (более чем у 80% пораженных лиц) присутствует лейкоцитоз с нейтрофилией, при этом сопутствующая эозинофилия встречается реже.

Для диагностического подтверждения могут быть использованы диагностические критерии Европейского регистра тяжелых кожных побочных реакций (EuroSCAR) для определения вероятности диагноза AGEP. Эта система подсчета баллов учитывает морфологию, клиническое течение и гистологию, при этом наличие типичных пустул и эритемы, лихорадки, нейтрофилии и типичных гистологических находок приносит больше баллов. Эта система показала хорошие результаты в дифференциации AGEP от других SCARs и низкорисковых лекарственных высыпаний. Существуют исключения из классической картины AGEP. Описано локализованное поражение кожи (часто с изолированным поражением головы и шеи); термин «острый локализованный экзантематозный пустулез» («ALEP») был предложен для характеристики таких пациентов. Кроме того, хотя AGEP обычно развивается в течение 2–3 дней после начала приема препарата, некоторые препараты чаще связаны с отсроченным проявлением, включая бета-лактамные антибиотики, гидроксихлорохин, ингибиторы протонной помпы и тербинафин. Хорошо описаны синдромы перекрытия, включая пациентов с AGEP, имитирующим SJS/TEN и DRESS/DiHS.

DRESS/DiHS. DRESS/DiHS характерно проявляется диффузным морбиллиформным высыпанием с сопутствующим отеком лица и ушей. Хотя отек в этой области может быть трудноразличимым, наличие косой складки мочки уха показывает чувствительность и специфичность в дифференциации DRESS/DiHS синдрома от других SCARs и низкорисковых реакций (Рис. 3). Кроме того, пациенты с DRESS/DiHS часто жалуются на лихорадку, недомогание и шейную лимфаденопатию, хотя это может быть поздним признаком. Наконец, пурпура нижних конечностей чаще встречается у пациентов с тяжелым течением заболевания и может указывать на более плохой прогноз.

Рисунок 3: Признак косой складки мочки уха. Признак косой складки мочки уха наблюдается при лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами/лекарственно-индуцированном синдроме гиперчувствительности (DRESS/DiHS) (A), но не при других морбиллиформных высыпаниях, таких как синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN; B) или низкорисковые морбиллиформные высыпания (C).

В отличие от AGEP и SJS/TEN, DRESS/DiHS характерно имеет наиболее отсроченное начало, со средней латентностью 23,5 дня и диапазоном 2–8 недель. Противосудорожные средства и аллопуринол, по-видимому, имеют более длительные латентные периоды по сравнению с другими препаратами, вызывающими DRESS/DiHS, и могут проявляться через 10–12 недель после начала приема. Однако более быстрое начало симптомов не исключает этот диагноз, поскольку некоторые классы лекарств, включая бета-лактамные антибиотики и радиоконтрастные вещества, могут вызывать клинические симптомы ранее 14 дней, что также может произойти в случае повторного воздействия лекарства. Также следует отметить, что пациенты с DRESS/DiHS часто демонстрируют необъяснимую перекрестную реактивность к нескольким препаратам с различными химическими структурами, включая те, которые используются после начала заболевания.

Системное поражение часто наблюдается у пациентов с DRESS/DiHS, при этом наиболее частым является поражение печени. Хотя описано поражение почек, следует быть осторожным, чтобы избежать неправильной атрибуции, поскольку ванкомицин и аллопуринол чаще связаны с прямой нефротоксичностью, а не с синдромом DRESS/DiHS. Периферическая эозинофилия является распространенным лабораторным отклонением, наблюдаемым у большинства пациентов с DRESS/DiHS, с частотой от примерно 50% до более 90% случаев в международных когортах. Атипичные лимфоциты также являются классическим признаком, хотя их присутствие варьирует. Кроме того, наличие лейкопении или лейкоцитоза часто зависит от времени проведения анализа крови. Лейкопения часто наблюдается раньше, а лейкоцитоз — позже в течение DRESS/DiHS. У пожилых пациентов с DRESS/DiHS цитопении встречаются чаще.

Множественные диагностические критерии, включая те, которые были установлены Bocquet et al., исследовательской группой Registry of Severe Cutaneous Adverse Reactions (RegiSCAR), Японской консенсусной группой, а также Sontheimer и Houpt, могут быть использованы для определения вероятности диагноза DRESS/DiHS (Таблица 3). Ни одни критерии не доказали свое превосходство, хотя существует широкое согласие, что одна из этих систем должна быть использована для подтверждения диагноза DRESS/DiHS. Следует отметить, что некоторые критерии используют реактивацию вируса герпеса человека через 2–4 недели после появления сыпи для помощи в диагностике синдрома DRESS/DiHS. Однако данные США показывают, что реактивация редка на момент постановки диагноза и не должна использоваться для ранней диагностики. В настоящее время не существует критериев для выяснения причинности препарата. Оценка тяжести DRESS-DiHS (DDS) является валидированным инструментом, который может быть использован для оценки тяжести DRESS/DiHS, прогнозирования клинического прогноза и стратификации риска осложнений.

Таблица 3: Сравнение различных диагностических критериев для DRESS/DiHS

Диагностические критерии	Bocquet et al.	RegiSCAR	J-SCAR
Кожные проявления и витальные показатели	(1) Кожное высыпание	(1) Кожная сыпь > 50% площади поверхности тела (BSA); (2) Разрешение сыпи ≥ 15 дней; (3) Лихорадка ≥ 38.5 °C	(1) Макулопапулезная сыпь, развивающаяся > 3 недель после начала терапии; (2) Лихорадка ≥ 38 °C
Лабораторные отклонения	(2) Эозинофилия крови (≥ 1.5 × 10^3/мкл) ИЛИ наличие атипичных лимфоцитов	(4) Эозинофилия ≥ 0.7 × 10^9/л или ≥ 10% при WBC < 4 × 10^9/л; (5) Атипичный лимфоцитоз	(3) Лейкоцитоз (≥ 10,000/мм^3) ИЛИ атипичный лимфоцитоз ИЛИ эозинофилия
Системное поражение	(3) Аденопатия > 2 см ИЛИ гепатит ИЛИ интерстициальный нефрит ИЛИ интерстициальная пневмония ИЛИ кардит	(6) Увеличенные лимфатические узлы; (7) Поражение органов	(4) Лимфаденопатия; (5) Аномалии печени
Другое	N/A	(8) Биопсия кожи, указывающая на DRESS/DiHS; (9) Исключение других причин	(6) Реактивация HHV-6
Подсчет баллов	Все три критерия должны быть соблюдены для диагностики DRESS/DiHS.	Начисление 1 балла за наличие лимфаденопатии, эозинофилии, атипичного лимфоцитоза, кожной сыпи > 50% BSA, сыпи, указывающей на DRESS/DiHS, поражения органов (1 за каждый орган; максимум 2) и исключения других причин. Вычитание 1 балла за отсутствие лихорадки, биопсию кожи, указывающую на DRESS/DiHS, или разрешение сыпи через 15 дней или более. Определенный, если > 5; вероятный, если 4–5; возможный, если 2–3; и не DRESS/DiHS, если < 2.	Из 6 критериев 5 должны быть соблюдены для диагностики DRESS/DiHS.

SJS/TEN. Локализация поражений, их цвет и симптомы, как правило, являются самыми ранними отличительными признаками для дифференциации SJS/TEN от других высокорисковых высыпаний. Морбиллиформное высыпание при SJS/TEN часто сопровождается болью в коже еще до образования волдырей. Далее, начальная эритема становится синюшной и в конечном итоге переходит в везикулобуллезные поражения; часто развиваются атипичные мишеневидные поражения, характеризующиеся двумя или более зонами цвета. Поражение чаще затрагивает ладони, а позже — подошвы стоп по сравнению с другими SCARs. Хотя поражение лица встречается, как и при всех SCARs, поражение половых органов и слизистых оболочек гораздо более вероятно при SJS/TEN. На ранних стадиях развития это проявляется в виде эритемы и отека глаз, полости рта и/или половых органов с сопутствующей болью и фотофобией. По мере прогрессирования заболевания наблюдается явный десквамативный мукозит с эрозиями, и могут развиваться псевдомембраны глаз. На поздних стадиях могут возникать более крупные буллы и отслойка эпидермиса, с участками оголения и шелушения. Часто присутствует положительный признак Асбое–Хансена, определяемый как распространение волдыря на соседнюю неповрежденную кожу при надавливании. Связанная дисфункция может сохраняться даже после разрешения острой фазы заболевания, причем более 50% пациентов развивают долгосрочные оральные и глазные осложнения.

Временные рамки для SJS/TEN характерно находятся между более быстрым развитием AGEP и отсроченным началом DRESS/DiHS, при этом сообщаемая медианная продолжительность составляет 12 дней от воздействия до начала в одной крупной американской когорте (диапазон 5–21 день). В отличие от DRESS/DiHS, эозинофилия относительно редка при SJS/TEN. Вместо этого чаще наблюдаются анемия и лейкопения. Лейкопения чаще встречается у пациентов с SJS/TEN с большим поражением площади поверхности тела, сопутствующим злокачественным новообразованием и заболеванием соединительной ткани; она также связана с повышенным риском бактериемии, пневмонии и увеличенной продолжительностью пребывания в стационаре.

В настоящее время нет формальных диагностических критериев, которые можно было бы использовать для определения вероятности SJS/TEN; однако, весьма подозрительные признаки включают морбиллиформное высыпание с поражением слизистых оболочек, волдыри и поражение ладоней/подошв. Важно поставить диагноз до появления волдырей, так как болезнь наиболее поддается лечению на этой стадии. Наличие нескольких оттенков пигментации (синюшности) при отсутствии пустул является критически важным ранним признаком.

Рисунок 4: Характерная синюшность SJS/TEN на туловище у пациента с цветной кожей Наличие синюшности, которую может быть труднее заметить у пациентов с цветной кожей, должно вызывать беспокойство по поводу высокорисковых морбиллиформных высыпаний, таких как синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз (SJS/TEN).

Перекрывающиеся проявления. Следует отметить, что существуют случаи с перекрывающейся физиологией. К ним относятся случаи SJS/TEN с пустулами, мишеневидными поражениями и/или эпидермальным некролизом, которые также имеют дисфункцию внутренних органов и/или отсроченное начало. В таких случаях предлагается лечить более тяжелое заболевание, то есть при перекрытии SJS/TEN и AGEP лечить SJS/TEN, или при перекрытии DRESS/DiHS и AGEP лечить синдром DRESS/DiHS.

Причинность лекарственного средства.

Определение точной причинности лекарственного средства является ключевым во всех SCARs. Следует проявлять осторожность при оценке причинности, учитывая, что прекращение лечения и отмеченные «аллергии» могут быть связаны со значительным влиянием на будущее лечение, а также с увеличением стоимости лечения. Использование стандартизированного инструмента для оценки вероятности виновности препарата, такого как критерии Наранхо, специфические для SCARs инструменты (например, шкала ALDEN для SJS/TEN) или базы данных фармаконадзора/известности лекарств, может помочь повысить точность определения причинности.

Морбиллиформные высыпания у цветных пациентов (POC).

Важно распознавать тонкие вариации в диагностике морбиллиформных высыпаний у цветных пациентов (POC). При оценке POC на предмет морбиллиформных высыпаний эритема может быть более едва заметной на ранних стадиях. Увеличение освещенности, пальпация кожи, оценка бледности, сравнение с непораженной кожей и использование дерматоскопии являются полезными инструментами во время физикального осмотра для оценки эритемы. Кроме того, пациенты или близкие члены семьи могут подсказать клиницисту, имеет ли пациент больше эритемы, чем обычно. Пальпация кожи может дать ценные подсказки, которые невозможно визуально определить, такие как изменения текстуры, инфильтрация, повышение температуры кожи, а также поверхностный дискомфорт/боль. В частности, у POC, у которых развивается DRESS/DiHS, синюшность и отек чаще наблюдаются, чем эритема. Кроме того, акцент на высокорисковых местах поражения при оценке высоко- или низкорисковых морбиллиформных высыпаний может быть чрезмерно подчеркнут в этой популяции для помощи в стратификации риска. А именно, определение эритемы на относительно гипопигментированной области, такой как ладони/подошвы, быстро дает необходимую информацию о высокорисковом подтипе высыпания. Аналогично, инъекция роговицы и/или поражение слизистых оболочек не должны зависеть от пигментации кожи. По мере прогрессирования эритемы контраст синюшности или нескольких оттенков эритемы становится более легко визуализируемым в этой популяции как ключ к высокорисковому морбиллиформному паттерну и, в частности, SJS/TEN (Рис. 4).

Использование определенных лекарств может быть связано с более высоким риском лекарственных высыпаний у POC. Причины, вероятно, многофакторны и включают генетическую предрасположенность, структурные неравенства в здравоохранении, задержки в диагностике и отмене причинного препарата. Дефицит глутатион-S-трансферазы был предложен как этиология того, почему афроамериканцы чаще развивают DRESS/DiHS после использования миноциклина. Другие фармакогеномные причины включают более высокую распространенность высокорисковых подтипов HLA, таких как HLA-B58:01 (у лиц африканского и азиатского происхождения), HLA-B15:02 (у лиц азиатского происхождения) и HLA-B*13:01 (у лиц азиатского происхождения) в сочетании с конкретными причинными препаратами аллопуринолом, карбамазепином и дапсоном соответственно. Кроме того, чернокожие, латиноамериканские и коренные гавайские/тихоокеанские островитяне, получавшие медицинскую помощь по программе Medicaid, реже принимали новые противоэпилептические препараты по сравнению с белыми пациентами; POC также чаще развивают противоэпилептическую DRESS/DiHS. Множественные исследования сообщают, что время до отмены предполагаемого причинного препарата после появления симптомов было дольше для POC, особенно для чернокожих пациентов. В случаях поздней диагностики у POC поверхностное отслоение и шелушение могут быть преобладающими физическими признаками. Как при DRESS/DiHS, так и при SJS/TEN, сообщалось о более высокой смертности среди чернокожих пациентов по сравнению с белыми.

Дифференциация острой болезни “трансплантат против хозяина” (GVHD) от других морбиллиформных высыпаний у пациентов после трансплантации стволовых клеток.

После диагностики высокорисковых морбиллиформных признаков в условиях недавней трансплантации костного мозга, периферической крови или даже солидного органа, необходимо немедленно рассмотреть исключение aGVHD. Тип лечения, факторы риска пациента, данные физического осмотра, признаки поражения нескольких органов и результаты биопсии должны быть учтены для дифференциации морбиллиформных высыпаний в этой ситуации (см. Рис. 1).

aGVHD поражает от 40% до 60% всех пациентов, перенесших аллогенную трансплантацию стволовых клеток. Быстрое распознавание GVHD является обязательным из-за значительного риска смертности. aGVHD может редко возникать после переливания продуктов крови и трансплантации солидных органов. HLA-несоответствие является самым сильным фактором риска развития aGVHD; другие факторы риска включают пожилой возраст, миелоаблативные режимы кондиционирования, половое несоответствие между реципиентом и донором, множество беременностей у донора, нетрадиционную профилактику GVHD и использование периферических стволовых клеток в качестве источника трансплантата.

Классическая клиническая картина кожного aGVHD включает фолликулярную эритему и морбиллиформное высыпание, акцентированное на лице, ушах, ладонях и подошвах; в тяжелых случаях может наблюдаться распространенный эпидермолиз, имитирующий TEN. Зуд и дизестезия являются потенциальными симптомами, но на ранних стадиях пациенты могут быть бессимптомными. Поражение полости рта связано с более тяжелым aGVHD; однако, поражение полости рта само по себе не является диагностическим, так как другие состояния, которые могут непропорционально влиять на пациентов с трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), такие как химиотерапевтический мукозит и обострения вируса простого герпеса, также могут вызывать поражения полости рта. Наличие секреторной диареи и/или гипербилирубинемии может быть полезным для дифференциации aGVHD от других морбиллиформных высыпаний. Среди этих признаков, в одном исследовании, наиболее сильная связь с риском наблюдалась со временем от трансплантации, в частности, морбиллиформное высыпание, развивающееся между 20 и 40 днями после трансплантации.

Пациенты после HSCT также подвержены риску других морбиллиформных высыпаний, возникающих в посттрансплантационном периоде, включая синдром приживления, высыпания при восстановлении лимфоцитов, вирусные экзантемы и лекарственные высыпания. Как и при aGVHD, синдром приживления может проявляться неинфекционной лихорадкой, морбиллиформным высыпанием, диареей и печеночной дисфункцией; однако синдром приживления может быть дифференцирован по времени его появления, частому поражению легких и часто самоограниченному характеру. Это высыпание, как правило, возникает за несколько дней до приживления, измеряемого как абсолютное количество нейтрофилов более 500 клеток/мкл в течение 3 последовательных дней, обычно через 1–3 недели после трансплантации. Высыпание при восстановлении лимфоцитов является аналогичным состоянием, начинающимся с обнаружения лимфоцитов в периферической крови, что также происходит в течение 1–3 недель после трансплантации. В отличие от aGVHD, высыпание при восстановлении лимфоцитов характеризуется изолированной лихорадкой и морбиллиформным высыпанием без системного поражения органов и является самоограниченным, разрешающимся в течение нескольких дней с десквамацией и легкой остаточной гиперпигментацией.

Дифференциация вирусных высыпаний.

Вирусные морбиллиформные высыпания, которые включают высыпания, вызванные корью, краснухой, болезнью «рука-нога-рот», внезапной экзантемой, скарлатиной и инфекционным мононуклеозом, исторически являются наиболее часто наблюдаемыми заболеваниями, которые следует дифференцировать от лекарственно-индуцированных морбиллиформных высыпаний. Хотя обычно они имеют низкий риск, большинство вирусных высыпаний, как правило, имитируют морфологии высокорисковых морбиллиформных высыпаний. Многие особенности локализации и морфологии, такие как поражение полости рта, схожи между высокорисковыми высыпаниями и вирусными заболеваниями. Самый важный аспект — это распознавание перекрытия, и, если выявлены клинические признаки высокорисковых морбиллиформных высыпаний, то использование лабораторной и лекарственной истории для определения этиологии.

Вирусные экзантемы обычно затрагивают те же области, что и высокорисковые лекарственные высыпания, включая поражение рук, ног, лица и ягодиц. Признаки, такие как более яркая эритема и меньший зуд, обычно связаны с вирусными высыпаниями, но их трудно количественно оценить. Основным отличием вирусных и лекарственных высыпаний обычно является локализация: акральное вовлечение, поражение лица и ягодиц связаны с вирусными высыпаниями. Также следует учитывать сезонность; вирусные высыпания чаще встречаются весной и летом. Наконец, системные симптомы, такие как конъюнктивит, кашель, головная боль, раздражительность и рвота, чаще наблюдаются при вирусных высыпаниях, но могут предшествовать сыпи на недели.

После того, как была сделана высокорисковая идентификация и после оценки потенциальных SCARs, следует рассмотреть оценку вирусных причин. Дополнительное обследование должно быть адаптировано на основе клинического подозрения. Например, при наличии симптомов инфекции верхних дыхательных путей следует заказать респираторную панель. Симптомы инфекционного мононуклеоза требуют специфического тестирования на цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Артралгии должны побудить к обследованию на парвовирус B19 и, у пациентов с соответствующей историей путешествий, на вирус Денге, вирус Зика и вирус Чикунгунья. Поражение периферических участков конечностей и полости рта должно вызывать подозрение на энтеровирус, вирус Коксаки и эховирус. Наконец, тех, кто не был иммунизирован или был недостаточно иммунизирован, следует протестировать на вирусы кори и краснухи. Вирусное тестирование особенно важно, если вирус, о котором идет речь, такой как ВИЧ, влияет на исходы для пациента.

Иммунотерапевтически-индуцированные морбиллиформные высыпания.

Ингибиторы иммунных контрольных точек (ICIs) используются для лечения различных злокачественных новообразований. Блокада CTLA-4-CD80/86 и PD1-PDL-1 являются ключевыми механизмами, посредством которых ICIs позволяют усилить иммунологическую активацию, которая может нацеливаться на раковые клетки и уничтожать их. Однако неспецифическая активация Т-клеток также может повредить нормальные ткани, что приводит к множеству различных иммуноопосредованных побочных явлений (irAE). Кожное поражение часто является первым irAE у пациентов и встречается более чем у одной трети пациентов. Клиническая картина irAEs широко варьируется, но морбиллиформные высыпания являются наиболее распространенными, при этом исследования показывают, что 20–30% пациентов, принимающих ингибиторы CTLA-4 или PD-1, страдают от них.

Иммунотерапевтически-индуцированный DRESS/DiHS проявляется аналогично классическому DRESS/DiHS. Критически важно дифференцировать, реагирует ли пациент на малую молекулу, стимулированную иммунотерапией, или на саму иммунотерапию. SCARs в этом контексте обычно являются реакцией «двух ударов», при которой ингибирование иммунных контрольных точек стимулирует реакцию гиперчувствительности замедленного типа на гаптен малой молекулы, такой как сопутствующий триметоприм/сульфаметоксазол. В этом контексте определение причинности лекарственного средства имеет решающее значение для поддержания максимально возможного количества линий терапии для онкологических пациентов. Следует отметить, что если у пациентов, принимающих ингибитор PD-1, развивается DRESS/DiHS, они все еще могут переносить новый ингибитор PD-1 вместе с низкими дозами стероидов, при этом одно исследование сообщило о 80% успехе при такой смене лекарств. Не рекомендуется проводить повторный курс лечения пациентам с SJS/TEN в этом случае. Несмотря на отказ от повторного лечения, крайне важно обеспечить правильную диагностику SJS/TEN, поскольку синдром Роуэлла/подострый кожный волчаночный эритематоз будет встречаться в этом контексте и будет трудно дифференцироваться, но должен быть дифференцирован по положительному результату антител SSA и/или прямому иммунофлюоресцентному тестированию. Прогрессирующая иммунотерапевтически-связанная мукокожная сыпь (PIRME) была названа некоторыми авторами отдельной тяжелой реакцией. Однако неясно, является ли она sui generis. PIRME, однако, вероятно, отличается от SJS/TEN по нескольким признакам. Например, пациенты с PIRME успешно проходили повторное лечение.

Выводы.

Морбиллиформные реакции являются наиболее распространенным кожным паттерном реакции, наблюдаемым у госпитализированных пациентов. Использование структуры для ранней диагностики и стратификации риска имеет решающее значение. Предлагается дифференцировать высокорисковые, сразу видимые признаки с самого начала оценки, включая поражение лица, ладоней/подошв, слизистых оболочек и морфологические признаки, такие как едва заметная синюшность, пустулы или везикулы/буллы. Эта стратификация риска может быть использована для определения необходимости госпитализации и дополнительных лабораторных анализов или биопсии кожи. Использование последующих тестов затем разделяет высокорисковые высыпания на конкретные диагнозы, включая AGEP, aGVHD, DRESS/DiHS или SJS/TEN.