Оптимизация дозирования колистина у пациентов, находящихся на продленной почечно-заместительной терапии (конспект статьи)

Конспект статьи об оптимизации дозирования колистина у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии (ЗПТ) (Honore P. et al. Optimizing colistin dosing in patients undergoing continuous kidney replacement therapy. Critical Care 2025; 29:184).

1. Введение и актуальность.

• Ограниченная доступность новых антимикробных препаратов против полирезистентных грамотрицательных бактерий (MDR-GNB) привела к необходимости переоценки более старых антибиотиков.
• Полимиксины, включая колистин (полимиксин E) и полимиксин B, были впервые открыты в 1949 году.
• В 2012 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) переклассифицировала их как критически важные средства для лечения инфекций, вызванных MDR-GNB, что возродило к ним клинический интерес.

2. Механизм действия и свойства колистина.

• Колистин является поликатионным антимикробным средством.
• Он взаимодействует с отрицательно заряженными фосфатными группами субъединиц липида А в липополисахаридном слое грамотрицательных бактерий.
• Это взаимодействие нарушает внешнюю мембрану бактерий путем вытеснения катионов (в основном Mg2⁺ и Ca2⁺), что в конечном итоге приводит к утечке содержимого мембраны и гибели бактерий.
• Таким образом, полимиксины остаются важными терапевтическими средствами для инфекций, вызванных MDR-GNB.
• Колистин вводится в виде неактивного пролекарства — колистина метансульфоната (CMS).

3. Ограничения применения колистина.

• Клиническое использование колистина ограничено узким терапевтическим окном.
• Первичными дозолимитирующими факторами являются нефротоксичность и нейротоксичность.
• Оба этих типа токсичности зависят от концентрации препарата.

4. Фармакокинетика и фармакодинамика колистина

• Колистин проявляет как концентрационно-, так и времязависимую активность.
• Основной фармакодинамической целью является площадь под кривой “концентрация-время” в плазме (AUC).
• Рекомендуемая 24-часовая целевая AUC при равновесной концентрации составляет примерно 50 мг·ч/л.
• Это соответствует средней равновесной концентрации в плазме ~ 2 мг/л (~ 2 мкг/мл).

5. Устойчивость к колистину

• Появление устойчивости к колистину впервые было зарегистрировано в 2015 году.
• Это было связано с опосредованным плазмидами мобильным геном устойчивости к колистину (mcr-1), который кодирует фосфоэтаноламинтрансферазу, обеспечивающую устойчивость у некоторых грамотрицательных бактерий.
• Изначально ген mcr-1 был обнаружен в изолятах Escherichia coli от сельскохозяйственных животных, сырого мяса и людей в Китае.
• Последующие исследования подтвердили его глобальное распространение среди Enterobacteriaceae.
• Это подчеркивает срочность скоординированных международных усилий по борьбе с устойчивостью.

6. Оптимизация дозирования у пациентов на непрерывной заместительной почечной терапии (CKRT)

• Для оптимизации терапевтических исходов необходимо, чтобы дозы колистина превышали минимальную ингибирующую концентрацию (MIC).
• Критически больные пациенты, нуждающиеся в CKRT, подвержены риску недостаточного воздействия колистина из-за его экстракорпорального выведения.
• Фармакокинетика колистина характеризуется низким объемом распределения (0,3–0,4 л/кг).
• Свободная фракция препарата колеблется в широких пределах (59–74%).
• Точные стратегии дозирования имеют решающее значение для поддержания баланса между эффективностью и токсичностью.

7. Факторы, влияющие на дозирование колистина при CKRT

• Потребность в более высоких дозах колистина при CKRT может объясняться экстенсивной канальцевой реабсорбцией колистина в почках, опосредованной носителями. Этот физиологический механизм не воспроизводится экстракорпоральными устройствами, используемыми в настоящее время в клинической практике.
• У пациентов с почечной недостаточностью концентрации колистиметата натрия (CMS) в плазме значительно выше, чем концентрации активного колистина, из-за сниженной эффективности конверсии CMS в активный колистин. При этом CMS значительно выводится во время непрерывной вено-венозной гемодиафильтрации (CVVHDF).
• Диализируемой является только несвязанная фракция колистина A и B (которая колеблется от 30 до 60%).
• Межиндивидуальная вариабельность потребности в дозировании колистина при CKRT может быть связана с различными факторами:
  • Истинная несвязанная фракция колистина, на которую влияет концентрация его основного носителя — альфа-1-кислого гликопротеина.
  • Параметры эффективности диализа, включая скорость кровотока и скорость потока диализата.
  • Адсорбционное выведение препарата некоторыми экстракорпоральными мембранами (например, из полиметакрилата и акрилонитрила) из-за гидрофобной природы колистина.

8. Исследование De Pascale et al. и его результаты

• Недавнее исследование De Pascale et al. предоставило ценные данные о дозировании колистина во время CKRT.
• В это исследование были включены все последовательные пациенты, поступившие в три отделения интенсивной терапии (ОИТ), которым проводилось лечение колистином в течение не менее 48 часов.
• Схема лечения в исследовании включала нагрузочную дозу 9 млн МЕ, затем 6,75 млн МЕ каждые 12 часов (q12h), вводимые во время CKRT.
• Серийный забор крови проводился после седьмой дозы в течение 24 часов.
• Всего было включено 20 пациентов с вентилятор-ассоциированной пневмонией, вызванной карбапенем-резистентными Acinetobacter baumannii.
• Исследование сфокусировалось на фармакодинамическом параметре fAUC0-24/MIC (свободная AUC за 24 часа, деленная на MIC), с целевым значением ≥ 12.
• Полученные результаты показали 100% эффективность для MIC ≤ 2 мкг/мл и 85% эффективность для MIC = 4 мкг/мл.
• Однако использованные дозы превысили порог токсичности.
• Наблюдаемая средняя равновесная концентрация в плазме была выше рекомендованной (которая упоминается как 3–4 мкг/мл в этом контексте, что, вероятно, относится к порогу токсичности, а не к терапевтической цели ~ 2 мкг/мл, упомянутой ранее).

9. Дополнительные наблюдения исследования De Pascale et al.

• Авторы исследования также наблюдали, что равновесные концентрации колистина были значительно ниже у пациентов, у которых восстановилась функция почек, по сравнению с теми, у кого этого не произошло.
• Хотя это наблюдение носит характер описательный, оно предполагает потенциальную связь между восстановлением функции почек и фармакокинетикой колистина.
• Другим потенциальным фактором, способствующим повышенным концентрациям колистина у пациентов на CKRT, может быть одновременное введение высоких доз небулизированного CMS (5 млн МЕ каждые 8 часов) с помощью вибрационных сетчатых небулайзеров.
• Авторы исследования отметили, что эта адъювантная терапия могла способствовать неожиданно высоким равновесным уровням колистина. Эта стратегия ранее была предложена Boisson et al.

10. Выводы исследования и клинические рекомендации.

• Исследование De Pascale et al. пришло к выводу, что введение высоких доз CMS у критически больных пациентов на CKRT привело к равновесным концентрациям, превышающим MIC90 часто изолируемых бактерий, но также превысившим пороги безопасности.
• Эти результаты предполагают, что, за пределами фазы эмпирического лечения, следует рассматривать более низкие поддерживающие дозы CMS в клинической практике, особенно в отсутствие терапевтического лекарственного мониторинга (TDM) или альтернативных антимикробных опций.
• Дозирование колистина должно учитывать как внутривенное (IV), так и небулизированное введение.
• Требуется тщательный мониторинг уровней колистина в плазме и диализном эффлюенте для оптимизации эффективности при одновременном снижении токсичности.
• Точный и индивидуализированный подход к дозированию имеет решающее значение для улучшения исходов у пациентов и минимизации побочных эффектов, связанных с колистином, у критически больных пациентов на CKRT.

11. Практические рекомендации для врачей.

Публикация предлагает следующие практические рекомендации для клиницистов:

• Только внутривенное введение колистина:
  • Нагрузочная доза: 12 млн МЕ.
  • Поддерживающая доза: 6,75–7,5 млн МЕ каждые 12 часов.
  • Более высокие дозы могут использоваться в основном в эмпирической фазе из-за риска переэкспозиции.
  • Целевая равновесная концентрация: 2–3 мкг/мл.
  • Терапевтический лекарственный мониторинг в плазме и диализном эффлюенте является важным для минимизации токсичности и недостаточного дозирования.
• Комбинированное внутривенное и небулизированное введение колистина:
  • Нагрузочная доза: 9 млн МЕ.
  • Поддерживающая доза: 6,75 млн МЕ каждые 12 часов (q12).
  • Высокие дозы небулизированного CMS: 5 млн МЕ каждые 8 часов с помощью вибрационных сетчатых небулайзеров.
  • Тщательный мониторинг системных уровней колистина имеет решающее значение для предотвращения избыточного накопления препарата.

В целом, конспект охватывает ключевые аспекты использования колистина, особенно в сложной популяции пациентов на CKRT, подчеркивая необходимость индивидуализации дозирования и мониторинга для достижения баланса между терапевтической эффективностью и безопасностью.