Современный подход к нокардиозу: диагностика, лечение и неясности (конспект статьи)

Конспект статьи «Современный подход к нокардиозу: диагностика, лечение и неясности» (Yetmar Z. et al. State-of-the-Art Review: Modern Approach to Nocardiosis—Diagnosis, Management, and Uncertainties. Clinical Infectious Diseases 2025;80:e53).

Что такое нокардиоз и почему это важно?

Нокардиоз — это редкая, но потенциально разрушительная инфекция. Возбудитель, Nocardia, представляет собой род аэробных, частично кислотоустойчивых, грамположительных палочек, широко распространенных в окружающей среде. Инфекция имеет тенденцию поражать людей с хроническими заболеваниями легких или ослабленным иммунитетом, число которых растет. В связи с этим заболеваемость нокардиозом также возросла и, вероятно, продолжит увеличиваться, достигая годовых показателей до 0,87 на 100 000 человек в Северной Америке. Однако данные о заболеваемости ограничены и могут различаться, особенно в засушливом климате, где Nocardia более распространена в окружающей среде.

Диагностика и лечение нокардиоза сложны и требуют междисциплинарного подхода. Пациенты с этой инфекцией часто впервые обследуются пульмонологами, трансплантологами или специалистами по ведению пациентов с иммуносупрессией. Лабораторные методы идентификации и тестирования изолятов Nocardia являются узкоспециализированными и требуют тесного сотрудничества с микробиологической лабораторией. Управление антимикробной терапией также может быть сложным и лучше всего осуществляется в партнерстве между инфекционистами и фармацевтами.

Цель обзора — обозначить сложности диагностики и лечения нокардиоза у групп риска, выделить общие клинические проблемы при длительном наблюдении и предложить общую схему подхода к терапии, учитывая ответ и переносимость лечения.

Эпидемиология и клиническая картина.

Кто находится в группе риска?

При оценке пациента с возможным нокардиозом важно учитывать предрасполагающие состояния. Пациенты с нокардиозом обычно имеют хроническое заболевание легких или иммунокомпрометированное состояние, или и то, и другое.

Иммуносупрессия: Ятрогенная иммуносупрессия (вызванная трансплантацией, противоопухолевой терапией или лечением аутоиммунных заболеваний) является наиболее частой причиной иммунокомпрометированного статуса у пациентов с нокардиозом. Первичные иммунодефициты, в частности хроническая гранулематозная болезнь, также связаны с нокардиозом. Инвазивный нокардиоз требует нарушенного клеточного иммунитета, тогда как изолированное подавление гуморального иммунитета (например, антителами к CD20) не предрасполагает к нокардиозу. У людей с ВИЧ, получающих эффективную антиретровирусную терапию, частота нокардиоза невысока, хотя те, у кого развивается инфекция, обычно имеют сильно сниженное количество CD4-клеток.
Хронические заболевания легких: Сопутствующее заболевание легких обычно является одним из обструктивных заболеваний, таких как бронхоэктазы или хроническая обструктивная болезнь легких. Легочный альвеолярный протеиноз (ЛАП), хоть и редкий, ассоциируется с несколькими оппортунистическими патогенами, среди которых наиболее распространен Nocardia. Аутоиммунный ЛАП, самая частая форма у взрослых, ассоциируется с аутоантителами к гранулоцитарно-макрофагальному колониестимулирующему фактору (ГМ-КСФ). Это важно, поскольку антитела к цитокинам, включая антитела к ГМ-КСФ, ассоциируются с иммунодефицитом независимо от аутоиммунного ЛАП, и большинство пациентов с аутоантителами к ГМ-КСФ, у которых развивается нокардиоз, не имеют ЛАП.
Недиссеминированный кожный нокардиоз: Часто является результатом прямой инокуляции, например, через травму или повреждение кожи окружающей средой (например, контакт с шипом). Соответственно, пациенты с недиссеминированным кожным нокардиозом часто являются иммунокомпетентными и не имеют явных предрасполагающих состояний.

Характеристики проявления.

Виды Nocardia могут поражать практически любое анатомическое место, поэтому нокардиоз может иметь разнообразные проявления. Однако инфекция обычно приобретается либо путем вдыхания возбудителя, либо через травматическое повреждение кожи, и, соответственно, часто проявляется легочным или кожным заболеванием. Тем не менее, изолированное внелегочное, не кожное заболевание также встречается и может быть результатом диссеминации с нераспознанным или клинически разрешившимся первичным очагом.

Легочный нокардиоз: Часто проявляется прогрессирующими легочными симптомами, такими как кашель и одышка. Частые находки при КТ включают легочные узелки (с или без кавитации), консолидацию легочной ткани и утолщение стенок бронхов по типу “дерева в почках”. Часто наблюдается матовое стекло, но обычно в сочетании с другими находками. Могут присутствовать плевральные выпоты, что может указывать на инфекцию плевральной полости. Существует два распространенных фенотипа:
- Иммунокомпетентные пациенты с хроническим заболеванием легких могут иметь более вялое течение с прогрессированием респираторных симптомов в течение недель или месяцев. Это напоминает другие хронические легочные инфекции, такие как комплекс Mycobacterium avium, и может быть трудно отличить от прогрессирования основного заболевания легких на фоне колонизации.
- Иммунокомпрометированные пациенты, напротив, часто имеют более быстрое прогрессирование симптомов, обычно в течение дней или недель. Это может напоминать другие инвазивные инфекции, такие как инвазивные плесневые грибы. Однако существуют исключения из этих закономерностей, которые, вероятно, представляют спектр заболевания.
- Важно отметить, что виды Nocardia могут колонизировать дыхательные пути, особенно у пациентов с хроническим заболеванием легких. Выявление Nocardia при посеве респираторных культур или молекулярными методами само по себе не доказывает наличие легочной инфекции и должно рассматриваться в контексте симптоматики пациента, рентгенологических данных и сопутствующих заболеваний.
Первичный кожный нокардиоз: Имеет три основные формы: мицетома, лимфокожный нокардиоз и поверхностные кожные инфекции.
- Мицетома наиболее распространена в тропических регионах и проявляется как хроническое, прогрессирующее, разрушительное поражение, которое может затрагивать более глубокие структуры или образовывать свищи.
- Лимфокожная инфекция приводит к появлению узелков или пустул, распространяющихся проксимально по лимфатическим сосудам, обычно на конечности. Это также называют споротрихоидным распространением и наблюдается при различных грибковых и микобактериальных инфекциях.
- Поверхностные кожные инфекции описываются как неспецифический кожный абсцесс или целлюлит. Они могут быть клинически неотличимы от “типичного” бактериального целлюлита или абсцесса и должны рассматриваться у пациентов, которые не отвечают на терапию первой линии.
Диссеминированный нокардиоз: Другие формы нокардиоза чаще всего являются частью диссеминированной инфекции. Наиболее распространенным местом диссеминации является центральная нервная система (ЦНС), обычно проявляющаяся церебральными абсцессами. Нокардиоз ЦНС часто проявляется множественными супратенториальными абсцессами, обычно в лобных или височных долях. Однако у значительной части пациентов может быть одиночный абсцесс головного мозга, и абсцессы регистрировались во всех областях ЦНС. Нокардиоз ЦНС требует высокого индекса подозрения, поскольку до половины иммунокомпрометированных пациентов с поражением ЦНС не имеют неврологических симптомов. При наличии симптомов со стороны ЦНС они часто включают головную боль, очаговые неврологические дефициты, судороги или изменения ментального статуса.
Другие локализации: Nocardia может поражать практически любое другое место, хотя и реже, чем легкие, кожа и ЦНС. Другие локализации включают внутрибрюшные абсцессы, инфекционный эндокардит, остеомиелит, септический артрит, кератит и ретинит. Хотя диссеминация является результатом бактериемии, выявление Nocardia в кровотоке встречается редко, даже у пациентов с доказанной диссеминацией. Бактериемия, вызванная Nocardia, наблюдается менее чем у 10% всех пациентов, хотя у реципиентов аллогенных трансплантатов гемопоэтических стволовых клеток сообщалось о показателях до 29%. Пациенты, у которых Nocardia изолирована в культурах крови, должны пройти обследование на наличие других очагов инфекции, хотя первичная бактериемия, связанная с центральным венозным катетером, встречается редко. Кроме того, нокардиоз в необычных местах должен побудить к обследованию на наличие других очагов инфекции. Также сообщалось о небольших внутрибольничных вспышках.

Диагностический подход.

Стандартизированных критериев для диагностики нокардиоза не существует. Однако диагностический подход к легочному нокардиозу аналогичен таковому при легочном заболевании, вызванном нетуберкулезными микобактериями (НТМ).

Легочный нокардиоз: Диагноз легочного нокардиоза может быть установлен у пациентов с подходящими респираторными симптомами, узелковыми или другими характерными изменениями на рентгенограмме грудной клетки (предпочтительно на КТ), микробиологическим подтверждением Nocardia (посев или ПЦР с секвенированием) из респираторного образца, и отсутствием более вероятного объяснения находкам.
- В отличие от НТМ-заболевания, многократные посевы мокроты с ростом Nocardia могут не всегда требоваться. Однако повторные посевы мокроты могут быть полезны для подтверждения нокардиоза при неопределенности в отношении одиночного положительного посева.
- Важно отметить, что примерно 20% пациентов с ростом Nocardia при посеве будут классифицированы как колонизированные, а не клинически инфицированные. Пациенты, считающиеся колонизированными и не получающие лечения, имеют схожие исходы с теми, кто получал лечение от нокардиоза, что предполагает, что присутствие Nocardia не всегда является патогенным у пациентов с основным заболеванием легких. Полный сбор анамнеза, оценка симптомов и рентгенографический анализ необходимы для различения колонизации Nocardia и легочной инфекции, требующей терапии.
Внелегочный нокардиоз: Диагностика у пациентов с внелегочным нокардиозом, как правило, более проста. Выделение Nocardia из стерильного источника является диагностическим признаком нокардиоза. Кроме того, пациентам с признаками диссеминации не обязательно требуется диагностическое взятие образцов со всех участков клинической инфекции. Например, пациент с диагностированным легочным нокардиозом, у которого по данным визуализации есть подозрение на абсцесс головного мозга, не нуждается в взятии образца из абсцесса для диагностики, если нет диагностической неопределенности или отсутствует ожидаемый ответ на лечение. Однако инвазивное взятие образцов для посева или других микробиологических исследований необходимо, когда нет более доступных для взятия образцов мест, например, при изолированном абсцессе головного мозга. Если исходное микробиологическое окрашивание выявляет организмы, соответствующие видам Nocardia, может быть поставлен предварительный диагноз нокардиоза до подтверждения методами, основанными на посеве.
Сопутствующие инфекции: Важно учитывать возможность сопутствующих патогенов, особенно у иммунокомпрометированных пациентов. Примерно 20%–25% реципиентов после трансплантации солидных органов имеют коинфекции на момент постановки диагноза нокардиоза. Обычно это смесь других “типичных” бактериальных организмов, хотя могут присутствовать также инвазивные грибковые инфекции и оппортунистические вирусные инфекции, такие как цитомегаловирус. Коинфекции НТМ могут осложнять диагностику у пациентов с хроническим заболеванием легких, приводя к трудностям в определении, вызваны ли клинические и рентгенологические данные НТМ, Nocardia, или обоими.

Микробиологическая оценка.

При клиническом подозрении на нокардиоз образцы следует отправлять на целенаправленное окрашивание и посев.

Окрашивание: При окрашивании по Граму виды Nocardia будут выглядеть как нитчатые грамположительные палочки. Nocardia может быть заподозрена при окрашивании по модифицированному Киньону или Цилю-Нильсену (т.е. модифицированное кислотоустойчивое окрашивание), где она будет классически выглядеть как частично кислотоустойчивая с бусовидной или ветвящейся морфологией. Полезно дифференцировать Nocardia от других кислотоустойчивых бактерий. Многие микобактерии являются “полностью” кислотоустойчивыми и хорошо окрашиваются традиционными процедурами кислотоустойчивого окрашивания. Rhodococcus, еще один частично кислотоустойчивый организм, обычно имеет минимальную или не ветвящуюся морфологию.
Посев: Виды Nocardia хорошо растут на различных культуральных средах и могут быть выделены в бактериальных, грибковых и микобактериальных культурах. Микобактериальные культуры могут давать лучший результат, поскольку их инкубируют до 6 недель, и их следует использовать при клиническом подозрении на Nocardia. После роста колоний большинство видов Nocardia можно идентифицировать с помощью масс-спектрометрии с матрично-активированной лазерной десорбцией/ионизацией – времяпролетной (MALDI-TOF MS). При неудаче может быть выполнено секвенирование по Сэнгеру видоспецифической генетической последовательности (обычно гены 16S рРНК, gyrB, secA1, hsp65 или rpoB).
Тестирование чувствительности к антимикробным препаратам: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) установил стандарты для тестирования чувствительности Nocardia к антимикробным препаратам и критерии интерпретации, хотя существует ограниченное количество клинических данных, подтверждающих точки отсечения для Nocardia. Рекомендуемым методом тестирования чувствительности является микроразведение в бульоне. Идентификацию видов Nocardia, и тестирование чувствительности к антимикробным препаратам следует пытаться провести для всех клинически значимых изолятов.
Молекулярные методы диагностики: Клинически используются для более быстрой диагностики Nocardia, чем традиционные методы, основанные на посеве.
- Nocardia-специфичная ПЦР детектирует и амплифицирует сегмент 16S рРНК, который является родоспецифичным; для идентификации вида требуется последующее тестирование. По сравнению с методами, основанными на посеве, Nocardia-специфичная ПЦР имеет специфичность 74% и чувствительность 88%.
- Другой молекулярный подход, используемый в клинических микробиологических референс-лабораториях, — это широкодиапазонная бактериальная ПЦР по 16S рРНК в сочетании с идентификацией по последовательности, которая может детектировать и идентифицировать широкий спектр бактерий, включая виды Nocardia.
- Наконец, методы метагеномного секвенирования следующего поколения использовались для детекции видов Nocardia из плазмы, тканей и образцов жидкостей.
- Хотя молекулярные методы могут быть полезными вспомогательными средствами, в настоящее время они не вытесняют методы, основанные на посеве, как золотой стандарт диагностики Nocardia. Кроме того, Nocardia-специфичная ПЦР не широко доступна, а посев по-прежнему необходим для тестирования чувствительности к антимикробным препаратам. Молекулярные методы также не различают колонизацию и инвазивную инфекцию и должны интерпретироваться аналогично культуре, в которой растет Nocardia.
1,3-β-D-глюкан: Традиционно считался биомаркером инвазивной грибковой инфекции, но было продемонстрировано, что виды Nocardia имеют детектируемый 1,3-β-D-глюкан in vitro. Однако последующие ретроспективные исследования у реципиентов трансплантатов показали противоречивые результаты. В конечном итоге, учитывая возможности перекрестной реактивности из неинфекционных источников и грибковой коинфекции, 1,3-β-D-глюкан имеет небольшую диагностическую ценность для диагностики инфекции Nocardia.

Обследование на диссеминацию.

После установления диагноза нокардиоза следует рассмотреть возможность наличия очагов диссеминированной инфекции. Пациенты с иммунокомпрометированным статусом или инфицированные Nocardia farcinica имеют самый высокий риск диссеминации.

Кожа: Следует провести тщательный осмотр кожи для выявления нокардиальных кожных поражений.
Грудная клетка: Если первым выявленным очагом не являются легкие, следует рассмотреть КТ грудной клетки, особенно при наличии респираторных симптомов.
ЦНС: До половины иммунокомпрометированных пациентов с нокардиозом ЦНС не имеют неврологических симптомов. Соответственно, всем иммунокомпрометированным пациентам следует провести визуализацию головного мозга для оценки диссеминации в ЦНС. Пациентам без явных предрасполагающих состояний к нокардиозу также следует провести визуализацию головного мозга, поскольку у таких пациентов может быть нераспознанный иммунодефицит и они имеют заметную частоту поражения ЦНС. МРТ предпочтительнее КТ, поскольку КТ может не выявить более мелкие поражения, вызванные Nocardia. Однако КТ (в идеале с внутривенным контрастированием), вероятно, все же выявит более крупные абсцессы, которые чаще подвергаются терапевтическому вмешательству, и является приемлемой альтернативой для пациентов, не способных пройти МРТ. Поражение ЦНС встречается редко у пациентов с легочным нокардиозом, у которых единственным предрасполагающим состоянием является хроническое заболевание легких. Поэтому визуализация ЦНС не является обязательной для таких пациентов, если нет симптомов со стороны ЦНС или других признаков, указывающих на поражение ЦНС.

Терапевтический подход.

Нокардиоз — сложное заболевание, которое лучше всего лечится с помощью междисциплинарного подхода. В идеале, должны быть задействованы специалисты с опытом в антимикробной терапии, оптимизации основного сопутствующего заболевания или предрасполагающего состояния, а также в процедурном лечении.

Эмпирическая терапия.

Первоначальный выбор эмпирической антибиотикотерапии зависит от тяжести и распространенности нокардиоза. Хотя не существует валидированной системы оценки тяжести нокардиоза, пациенты с легким нокардиозом часто лечатся амбулаторно, имеют хроническое течение, приведшее к диагностике, и недиссеминированную инфекцию. В отличие от этого, пациенты с тяжелым нокардиозом обычно госпитализируются и имеют более быстрое течение от начала до диагностики.

Комбинированная терапия vs. Монотерапия: Традиционно эмпирическая терапия включает 1–3 отдельных антибиотика. Решение об использовании комбинированной терапии или монотерапии при нокардиозе обусловлено необходимостью охвата широкого спектра потенциальных видов Nocardia и их вариабельных профилей чувствительности, а также клиническим статусом пациента. Хотя данных в целом мало, ни одно исследование убедительно не продемонстрировало, что комбинированная антибиотикотерапия улучшает исходы по сравнению с монотерапией. Вместо этого, основная цель начального комбинированного лечения — минимизировать риск назначения неактивного режима в ожидании результатов тестирования чувствительности к антимикробным препаратам. Другими соображениями являются профиль безопасности и опубликованная эффективность отдельных антимикробных препаратов. Это особенно важно при тяжелых формах нокардиоза (например, диссеминированной или прогрессирующей легочной инфекции), где обычно эмпирически начинают 2 или 3 различных агента. Антибиотики, к которым большинство изолятов Nocardia демонстрируют чувствительность, включают амикацин, имипенем, линезолид и триметоприм-сульфаметоксазол (ТМП-СМКС). Напротив, при легкой инфекции можно начинать с одного антибиотика, который с высокой вероятностью является активным.
Предпочтительный агент для монотерапии: ТМП-СМКС является наиболее изученным и предпочтительным агентом для монотерапии.
Мониторинг: Кроме того, отдельные иммунокомпетентные пациенты с легким легочным нокардиозом (обычно те, у кого есть хроническое заболевание легких) могут находиться под тщательным наблюдением до получения результатов чувствительности.

Определение чувствительности и переход к этиотропной терапии.

Nocardia демонстрирует вариабельную межвидовую антимикробную чувствительность, которую можно хотя бы частично предсказать на основе идентификации вида.

Например, Nocardia nova демонстрирует высокие показатели чувствительности к амикацину, имипенему и ТМП-СМКС и с высокой вероятностью будет чувствительна по крайней мере к одному часто используемому эмпирическому антибиотику.
Напротив, Nocardia pseudobrasiliensis значительно реже чувствительна к амикацину (62%), имипенему (0%) и ТМП-СМКС (33%) и вместо этого обычно чувствительна к фторхинолонам и макролидам.

Идентификация вида позволяет своевременно корректировать эмпирическую антибиотикотерапию по мере необходимости, чтобы минимизировать риск неэффективного лечения до получения результатов чувствительности. Хотя виды Nocardia присутствуют по всему миру, существуют некоторые региональные различия в распространенности видов, которые можно учитывать.

Этиотропная терапия.

После определения чувствительности Nocardia, антибиотикотерапия может быть дополнительно скорректирована. Если эмпирически была начата комбинированная терапия, лечение может быть сужено до монотерапии, особенно при наличии признаков клинического улучшения. Общие варианты терапии нокардиоза перечислены в Таблице 3 в оригинале публикации. Антибиотики были классифицированы как бактериостатические и бактерицидные; однако эта разница не была связана с различиями в исходах. Аналогично, использование внутривенного введения антибиотиков по сравнению с пероральным не было связано с лучшими терапевтическими исходами.

ТМП-СМКС: Наиболее часто используемое и хорошо изученное лечение нокардиоза. Несмотря на это, сохраняются неопределенности относительно оптимальной дозировки. ТМП-СМКС традиционно дозируется из расчета 15 мг/кг/день триметоприма, разделенных на несколько суточных доз. Дозировка ТМП-СМКС корректируется в зависимости от функции почек, а более высокие дозы часто используются при поражении ЦНС. Это дозирование экстраполировано из лечения пневмоцистной пневмонии, дозировка ТМП-СМКС для которой также подвергается сомнению. Немного исследований сравнивали различные схемы дозирования ТМП-СМКС для нокардиоза, хотя данные свидетельствуют о том, что пациенты, которые изначально получали лечение в более низких дозах, не имели худших исходов. ТМП-СМКС также связан с высокой частотой раннего прекращения лечения из-за побочных эффектов, примерно 15%–30%. Пациенты, изначально получающие >10 мг/кг/день ТМП-СМКС, имеют значительно более высокую частоту раннего прекращения лечения и часто требуют снижения дозы из-за проблем с переносимостью.
- Авторы обычно начинают терапию ТМП-СМКС в дозе 10–15 мг/кг/день триметоприма в разделенных дозах и тщательно наблюдают за признаками токсичности. При развитии токсичности дозировка ТМП-СМКС может быть снижена у пациентов с начальным клиническим улучшением или более легкой инфекцией. Пациентам с токсичностью ТМП-СМКС и тяжелой инфекцией без улучшения может быть лучше перейти на альтернативную терапию, поскольку пациенты с тяжелым нокардиозом недостаточно представлены в доступных данных. Пиковые концентрации ТМП-СМКС не показали корреляции с эффективностью при пневмоцистной пневмонии или нокардиозе, хотя некоторые исследования предполагают, что повышенные концентрации ТМП-СМКС могут коррелировать с токсичностью и могут быть учтены при оценке риска непереносимости.
Амикацин: Часто используется в комбинации для лечения тяжелого нокардиоза. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТДМ) является важным для оптимизации эффективности и минимизации токсичности. При ежедневном внутривенном введении амикацина ТДМ должен быть нацелен на экстраполированную пиковую концентрацию в сыворотке 35–45 мкг/мл и остаточную концентрацию <5 мкг/мл. Некоторые эксперты рекомендуют использовать более высокие дозы для достижения пиковых концентраций 60–80 мкг/мл у пациентов с нокардиозом ЦНС, хотя клинических данных, подтверждающих эту более высокую стратегию дозирования, недостаточно. Пиковая концентрация может быть экстраполирована по концентрациям через 2 и 6 часов после инфузии, учитывая равновесие препарата между сывороткой и тканями. Если можно получить только одну концентрацию в сыворотке, приемлема пиковая концентрация, взятая через 1 час после инфузии, с целевым значением 25–35 мкг/мл.
Линезолид: Уникально чувствителен in vitro практически ко всем изолятам Nocardia. Тедизолид использовался как потенциально менее миелосупрессивный альтернативный препарат, хотя клинический опыт использования этого препарата при нокардиозе ограничен.
Карбапенемы: Среди карбапенемов имипенем обычно является предпочтительным эмпирическим выбором из-за более постоянной активности in vitro против видов Nocardia. Однако существуют межвидовые различия, и меропенем может быть более активным в некоторых случаях.
Другие антибиотики (Таблица 3 в оригинале публикации): включают амоксициллин-клавуланат, азитромицин, цефтриаксон, ципрофлоксацин, кларитромицин, доксициклин, левофлоксацин, миноциклин, моксифлоксацин, сульфадиазин, тедизолид, тобрамицин. Чувствительность к большинству из них вариабельна и требует подтверждения.

Длительность терапии.

Пациенты с локализованным легочным нокардиозом традиционно лечатся до 6 месяцев, в то время как пациенты с диссеминированным заболеванием (особенно с поражением ЦНС) обычно лечатся не менее 12 месяцев (Рисунок 2 в оригинале публикации). Недиссеминированный кожный нокардиоз может лечиться всего 3 месяца, хотя мицетома обычно лечится значительно дольше. Оптимальная продолжительность лечения недиссеминированного нокардиоза, поражающего места, отличные от кожи или легких, неясна и может зависеть от процедурных вмешательств и конкретных мест инфекции. Например, остеоартикулярный нокардиоз часто лечится в течение более длительных периодов (≥6 месяцев), хотя другие формы, такие как кератит, обычно лечились более короткие сроки (1–3 месяца).

Неопределенность: Важно понимать текущую неопределенность относительно оптимальной продолжительности лечения нокардиоза. Нет проспективных интервенционных исследований, изучающих какой-либо аспект лечения Nocardia, включая продолжительность, количество антибиотиков или выбор конкретного антибиотика. Таким образом, рекомендации по лечению основаны на мнении экспертов и ретроспективных исследованиях.
Данные исследований: Одно небольшое исследование легочного нокардиоза выявило связь между более длительной продолжительностью лечения ТМП-СМКС и более низкой частотой рецидивов или смерти в течение 2 лет. Другое исследование показало, что пациенты с рецидивом после лечения, как правило, имели более короткую продолжительность терапии, хотя эта тенденция была в основном среди пациентов с легочным нокардиозом. Напротив, появляются данные о продолжительности лечения <120 дней, даже при диссеминированном заболевании. Исходы, как правило, были благоприятными при коротком курсе терапии, с низкой частотой смерти или рецидива. Однако рецидивы случались, и неясно, кто является идеальным кандидатом для короткого курса терапии.
Определение конечной точки: В конечном итоге, при определении конечной точки терапии следует учитывать клинический и рентгенографический ответ, а также побочные эффекты. Вышеупомянутые продолжительности лечения, как правило, используются в качестве первоначальных целей, а окончательная продолжительность корректируется в соответствии с ответом и переносимостью. Пациенты с заболеванием легких или ЦНС должны проходить повторную КТ грудной клетки или МРТ головного мозга, соответственно, для оценки ответа на лечение. Легочные изменения, такие как узелки, могут сохраняться, несмотря на лечение. Пациенты с поражением ЦНС обычно лечатся до рентгенографического разрешения, хотя поражения ЦНС могут полностью не разрешиться, и данные, подтверждающие эту практику, отсутствуют. При предполагаемом адекватном терапевтическом ответе лечение может быть прервано досрочно, если токсичность или другие осложнения являются причиной прекращения. В таких случаях пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет ранних признаков рецидива. Наконец, продолжительность лечения при редких формах нокардиоза должна быть индивидуализирована в каждом конкретном случае с учетом первичного очага, процедурного подхода и ответа во время терапии.

Хирургическое вмешательство.

Примерно у 10%–20% пациентов с нокардиозом проводится хирургическое вмешательство, чаще всего удаление мягких тканей или нейрохирургические процедуры. При нокардиозе ЦНС, в частности, примерно у половины пациентов выполняет удаление абсцесса или стереотаксическая игольная аспирация. Пациенты с более крупными церебральными абсцессами могут получить пользу от раннего нейрохирургического вмешательства. Однако данные ограничены и подвержены искажению из-за показаний, когда пациенты с более тяжелым заболеванием (и, по сути, более высоким риском неблагоприятных исходов) чаще подвергаются операции.

Роль хирургии: Пациентам с нокардиозом ЦНС может потребоваться операция для установления диагноза, и в идеале проводится максимальная аспирация или удаление, технически осуществимое и безопасное. Однако диагноз часто устанавливается по другим очагам инфекции, что оставляет неопределенность в отношении того, кому следует проводить чисто терапевтические процедуры. Это решение должно быть индивидуализировано, учитывая характеристики инфекции у конкретного человека и его риск осложнений от операции. Пациенты, не проходящие терапевтические процедуры, должны тщательно наблюдаться на предмет осложнений или неэффективности медикаментозной терапии, и хирургическое вмешательство может быть переоценено, если клинический прогресс замедляется.
Другие локализации: Еще меньше данных о вмешательствах при других формах нокардиоза, хотя пациенты с костно-мышечным или глазным нокардиозом обычно подвергаются операции.

Оптимизация легочной функции.

Пациентам с хроническим заболеванием легких полезно оптимизировать прием респираторных препаратов, включая бронхопульмональную гигиену и другие ингаляционные методы лечения. Бронхоэктазы без муковисцидоза являются наиболее частым предрасполагающим легочным состоянием для нокардиоза, вероятно, из-за нарушенного мукоцилиарного клиренса, повышающего риск инфекции. Это также может привести к колонизации дыхательных путей видами Nocardia. Поэтому таким пациентам могут быть полезны методы очистки дыхательных путей и легочная реабилитация. Типичный режим очистки дыхательных путей включает дыхательные техники, ингаляционные бронходилататоры и мукоактивные средства (например, сальбутамол и гипертонический раствор, соответственно), а также осцилляционные устройства для дыхательных путей.

Эффективность: Хотя данных конкретно по Nocardia мало, пациенты с бронхоэктазами, включая тех, у кого НТМ-заболевание легких, получающие терапию по очистке дыхательных путей, отмечают улучшение эвакуации мокроты, уменьшение респираторных симптомов и обструкции периферических дыхательных путей, улучшение переносимости физической нагрузки и даже конверсию культур мокроты без антибиотикотерапии.
Ингаляционные кортикостероиды: Любая связь между ингаляционными кортикостероидами и легочным нокардиозом неубедительна; однако руководства рекомендуют избегать ингаляционных кортикостероидов у пациентов с бронхоэктазами из-за отсутствия клинической пользы и повышенного риска осложнений, включая пневмонию. Тем не менее, ингаляционные кортикостероиды сохраняют свою роль у пациентов с сопутствующей астмой и у некоторых пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Поэтому ингаляционные препараты следует пересмотреть и оптимизировать в соответствии с основным заболеванием.

Оценка других предрасполагающих состояний.

У пациентов без явных предрасполагающих состояний следует рассмотреть недиагностированный иммунодефицит. Наиболее частые состояния, которые могут проявляться оппортунистической инфекцией, такой как Nocardia, — это хроническая гранулематозная болезнь, ЛАП и аутоантитела к ГМ-КСФ. Следует рассмотреть скрининг на недиагностированную ВИЧ-инфекцию. Эти синдромы следует исследовать в соответствующем клиническом контексте, особенно поскольку лечение основного заболевания может помочь в лечении нокардиоза и предотвращении будущих инфекционных осложнений. Однако пациенты с очевидным предрасполагающим состоянием, таким как иммуносупрессирующие препараты, не обязательно требуют обследования на иммунодефицит и, в частности, маловероятно, что у них есть аутоантитела к ГМ-КСФ.

Снижение иммуносупрессии: Часто проводится при тяжелом заболевании, хотя данные, подтверждающие это, ограничены. Иммуносупрессию следует снизить или отменить, если это можно сделать безопасно, осознавая конкурирующие риски отторжения и реакции “трансплантат против хозяина” у трансплантированных пациентов.

Адъювантная терапия: Адъювантный интерферон-гамма успешно использовался у ограниченного числа пациентов с тяжелым нокардиозом, рефрактерным к стандартной медикаментозной терапии, хотя это лечение остается недоказанным за пределами пациентов с хронической гранулематозной болезнью.

Профилактика.

Первичная профилактика.

Частота нокардиоза относительно низка, даже среди групп высокого риска с ослабленным иммунитетом, что делает специфическую первичную профилактику, направленную на Nocardia, нечастой практикой. Однако иммунокомпрометированные пациенты часто получают ТМП-СМКС в качестве профилактики пневмоцистной пневмонии, что может снизить риск нокардиоза. Большинство данных у реципиентов трансплантации солидных органов смешаны, хотя недавний мета-анализ выявил 70%-ное снижение вероятности нокардиоза у реципиентов трансплантации солидных органов, получающих профилактику ТМП-СМКС. Среди реципиентов трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, несколько исследований более четко указывают на более низкую частоту нокардиоза при профилактике ТМП-СМКС. Однако пациенты в этих исследованиях получали различные дозы ТМП-СМКС, и исследования часто не учитывали исходную функцию почек, что делает оптимальную дозу ТМП-СМКС для профилактики нокардиоза неясной.

Перекрытие факторов риска: Факторы риска Nocardia перекрываются с факторами риска Pneumocystis, и профилактика ТМП-СМКС может снизить риск этих и других инфекций. Таким образом, пациентам с показаниями для профилактики Pneumocystis следует предпочтительно получать ТМП-СМКС.
Переносимость ТМП-СМКС: Профилактика ТМП-СМКС часто прекращается после предполагаемых побочных реакций; однако многие пациенты могут переносить ТМП-СМКС при повторном назначении. Кроме того, большинство пациентов, использующих альтернативную профилактику и у которых развивается нокардиоз, переносят ТМП-СМКС в лечебной дозе, что предполагает, что ТМП-СМКС часто избегается без необходимости в медицинской практике. Пациентам с сообщенной аллергией на сульфаниламиды следует оценить истинный аллергический статус, и при показаниях к профилактике следует рассмотреть десенсибилизацию или градуированный подход.

Хотя ТМП-СМКС может снизить частоту нокардиоза, он не исключает риск этой инфекции. Пациентов, у которых развивается совместимый клинический синдром, следует обследовать на нокардиоз, независимо от профилактики. У тех, у кого развивается прорывная инфекция Nocardia, частота резистентности к ТМП-СМКС, по-видимому, не зависит от предшествующей профилактики, и ТМП-СМКС остается разумным вариантом эмпирического лечения в этой ситуации.

Вторичная профилактика.

Примерно у 5% пациентов, завершивших терапию нокардиоза, развивается второй эпизод. Эти рецидивы, как правило, происходят либо вскоре после завершения лечения (в течение 1 года, но часто в течение нескольких месяцев), либо через несколько лет, что, вероятно, отражает рецидив против реинфекции, соответственно. Эти ограниченные зарегистрированные случаи предполагают, что внелегочный нокардиоз (наиболее заметно ЦНС) чаще рецидивирует рано, тогда как легочный нокардиоз может рецидивировать в любое время.

Назначение: Вторичная профилактика против Nocardia часто назначается для предотвращения рецидива, но остается недостаточно изученной. Примерно 25% пациентов получают вторичную профилактику, в основном среди людей с ослабленным иммунитетом.
Выбор препарата: Вторичная профилактика в основном проводится ТМП-СМКС, хотя использовались и другие препараты, такие как макролиды и фторхинолоны. Выбор вторичной профилактики обычно учитывает спектр чувствительности первичного изолята.
Эффективность: Немного исследований оценивали эффективность вторичной профилактики, и ни одно не продемонстрировало явной пользы. Однако, учитывая редкость рецидивирующего нокардиоза, исследования недостаточно мощные и не могут определить, могут ли ключевые популяции получить пользу от вторичной профилактики.

В конечном итоге, вторичную профилактику можно рассмотреть в отдельных случаях у иммунокомпрометированных пациентов. Большинство не испытывают рецидивирующего нокардиоза, и многие пациенты вряд ли получат пользу от профилактики. Важно учитывать последствия рецидива, и большинство пациентов в текущей литературе имеют благоприятные исходы, несмотря на второй эпизод нокардиоза. Однако некоторые факторы пациента, включая более высокое бремя сопутствующих заболеваний, предрасполагают к неблагоприятным исходам после нокардиоза. Множественные показатели иммуносупрессии, включая лимфопению и более высокую экспозицию иммуносупрессии, были связаны с развитием первичного эпизода Nocardia. Эти факторы формально не изучались в отношении рецидивирующего нокардиоза, но могут быть экстраполированы конкретно на реинфекцию. Факторы, предсказывающие риск рецидива Nocardia и последующих неблагоприятных исходов, следует тщательно рассмотреть и обсудить, чтобы разработать индивидуальное решение относительно вторичной профилактики. Более того, многие пациенты с риском реинфекции также имеют показания для профилактики Pneumocystis, и ТМП-СМКС должен быть приоритетным в этой ситуации, как и при первичной профилактике.

Консультирование пациентов и последующее наблюдение.

Обучение пациентов и составление долгосрочного плана ухода необходимы для успешной терапии нокардиоза. Пациенты должны тщательно наблюдаться, особенно на ранних этапах терапии, на предмет ответа на лечение и признаков токсичности от антимикробных препаратов. Пациентов следует проинструктировать об общих побочных эффектах их антимикробной терапии, и должны быть разработаны планы на случай их возникновения для смягчения или перехода на другую терапию, если необходимо. Продолжение лечения основных заболеваний или иммуносупрессии пульмонологами, трансплантологами или ревматологами имеет первостепенное значение и также должно быть приоритетным.

Длительность лечения: Общая продолжительность лечения основана на данных низкого качества и должна рассматриваться как общее руководство, а не жесткие сроки. Конечная дата лечения должна быть индивидуализирована в зависимости от ответа пациента и переносимости терапии и не обязательно должна соответствовать традиционным 6–12 месяцам.
Неопределенность диагноза: Кроме того, может существовать неопределенность относительно патогенности изолята Nocardia в культуре респираторных путей, особенно поскольку клинические и рентгенографические находки перекрываются с предрасполагающими хроническими заболеваниями легких. Если соответствующее лечение начато и клиническое улучшение не наблюдается, следует пересмотреть первоначальный диагноз легочного нокардиоза. Если лечение не начато, пациенты должны тщательно наблюдаться для выявления клинического или рентгенографического прогрессирования, которое указывает на необходимость терапии нокардиоза.

После завершения лечения пациенты должны наблюдаться на предмет признаков рецидива и оперативно обследоваться при возникновении беспокойства. Долгосрочное, часто пожизненное, наблюдение соответствующими специалистами необходимо для оптимального лечения основных хронических состояний и предотвращения будущих эпизодов нокардиоза или других инфекционных осложнений.

Заключение.

Нокардиоз — сложное состояние, которое в первую очередь поражает пациентов с хроническими заболеваниями легких и ослабленным иммунитетом. Диагностика основана на модифицированном кислотоустойчивом окрашивании и методах, основанных на посеве, хотя появляются молекулярные методы диагностики, такие как ПЦР. Лечение часто состоит из нескольких эмпирических антибиотиков, которые могут быть скорректированы на основе идентификации вида, а затем — по результатам тестирования чувствительности к антимикробным препаратам. Лечение часто длительное, но должно быть персонализировано в зависимости от клинического и рентгенографического ответа, а также переносимости терапии. Наконец, успешное лечение требует скоординированного, междисциплинарного подхода для обеспечения эффективной и переносимой антимикробной терапии и оптимизации связанных предрасполагающих состояний.