Тяжелая форма болезни легионеров (конспект статьи)

Конспект статьи «Тяжелая форма болезни легионеров» (Rello J. et al. Severe Legionnaires’ disease . Annals of Intensive Care 2024;14: 51).

Аудиообзор статьи

Аннотация.

Актуальность и предпосылки. Болезнь легионеров (БЛ) является распространенной, но зачастую недостаточно диагностируемой причиной внебольничной пневмонии. Значительному улучшению диагностики в последнее время способствуют экспресс-тесты на выявление антигена в моче и достижения в области молекулярного тестирования. Тяжесть заболевания подчеркивается тем, что почти в трети случаев болезнь легионеров требует госпитализации пациента в отделение интенсивной терапии (ОИТ), а общий уровень смертности варьируется в широких пределах — от 4% до 40%. Цель данного обзора заключается в обсуждении последних достижений в изучении этого состояния и предоставлении актуализированных данных по диагностике, патогенезу и практическому ведению тяжелых форм БЛ.

Основные результаты:

В последние годы общая заболеваемость болезнью легионеров во всем мире неуклонно возрастает. Это связано как с увеличением числа пациентов с факторами риска (особенно с состояниями иммуносупрессии), так и с объективным улучшением методов диагностики. Несмотря на то, что на долю БЛ приходится лишь около 5% всех случаев внебольничной пневмонии, она стабильно входит в тройку наиболее частых причин ВП, требующих перевода пациента в реанимацию.
У пациентов, находящихся в ОИТ, лиц с ослабленным иммунитетом, а также у больных с внутрибольничным (нозокомиальным) источником инфекции смертность может достигать 40%, и это происходит даже на фоне проведения адекватной антимикробной терапии.
На сегодняшний день не выявлено специфических факторов вирулентности самих бактерий Legionella, которые были бы напрямую связаны с тяжестью течения болезни. Тем не менее, согласно последним данным, в наиболее тяжелых случаях регистрируются крайне высокая бактериальная нагрузка (высокие уровни ДНК Legionella в легких), выраженные нарушения иммунного ответа и нарушения баланса легочного микробиома.
Симптоматика тяжелой БЛ включает глубокое повреждение легких, требующее оказания респираторной и/или гемодинамической поддержки, наличие экстрапульмональных (внелегочных) симптомов, а также неспецифические отклонения в лабораторных показателях.
Диагностические подходы улучшились благодаря широкому внедрению тестов на антиген в моче (UAT) и развитию молекулярных методов (ПЦР), которые позволяют выявлять все серогруппы Legionella pneumophila (Lp). Основой современной терапии являются антибиотики групп макролидов, хинолонов или их комбинация. Важным условием для тяжелых случаев является длительный курс медикаментозного лечения.

Выводы. На показатель летальности при болезни легионеров влияет множество взаимосвязанных факторов, таких как сам факт госпитализации в ОИТ, фоновый иммунный статус пациента и наличие внутрибольничного источника заражения. Особенности иммунного ответа хозяина — в частности, развитие гипервоспаления и/или иммунопаралича — также могут быть ассоциированы с повышением тяжести течения. С учетом тенденции к росту заболеваемости, огромный интерес для клинической практики представляют исследования специфических биомаркеров тяжести заболевания. В настоящее время существует острая необходимость в проведении дальнейших оценок, которые позволят сравнить эффективность различных схем терапии и/или изучить потенциал методов лечения, направленных на сам организм хозяина.

Введение.

Актуальность проблемы:

Легионеллез— это заболевание, передающееся через воду, которое становится все более серьезной проблемой общественного здравоохранения во всем мире.
Несмотря на то, что данное заболевание считается недостаточно диагностируемым и неполностью регистрируемым, уровень заболеваемости им неуклонно растет.
Уровни заболеваемости и смертности, а также связанные с ними расходы на здравоохранение остаются высокими. В связи с этим раннее распознавание болезни и адекватное клиническое ведение являются строго обязательными мерами.
Пневмония, вызванная бактериями Legionella, также известная как болезнь легионеров (БЛ), представляет собой важную причину развития как внебольничной, так и внутрибольничной (нозокомиальной) пневмонии.

Тяжесть течения и госпитализация в ОИТ:

Значительная часть пациентов с болезнью легионеров нуждается в госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ / ICU) для проведения терапии, замещающей или поддерживающей функции органов.
Частота перевода в ОИТ составляет от 20% до 40% в зависимости от конкретного исследования.
Наиболее частыми причинами госпитализации в ОИТ при БЛ являются:
- острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС);
- септический шок;
- острая почечная недостаточность.

Ключевые факторы риска. Повышенный риск развития болезни легионеров наблюдается у следующих групп пациентов:

лица с историей курения (независимо от возраста);
лица с хроническими заболеваниями легких;
пациенты в возрасте старше 50 лет;
пациенты с иммунокомпрометирующими состояниями (ослабленным иммунитетом), к которым авторы относят:
- хроническое применение стероидных препаратов;
- статус после трансплантации паренхиматозных (солидных) органов;
- наличие солидной опухоли или гематологического заболевания.

Цель обзора и ограничения.

Главная цель данного обзора — изложить последние достижения в области диагностики и терапии тяжелых форм болезни легионеров.
Вопросы, касающиеся профилактики инфекций и инфекционного контроля, выходят за рамки данной статьи и в ней не рассматриваются.

Эпидемиология.

Микробиология и особенности патогена:

Виды бактерий Legionella представляют собой грамотрицательные бактерии со строгими требованиями к условиям роста: для выявления колоний требуется инкубация продолжительностью от 3 до 5 дней. Исторически этот возбудитель представлял собой серьезную проблему для диагностики.
Бактерия способна вызывать тяжелую пневмонию (болезнь легионеров), доброкачественную не пневмоническую форму, известную как лихорадка Понтиак, а также внелегочный легионеллез.
Средой обитания легионелл являются водные резервуары, почва и системы водоснабжения. Дополнительную защиту от факторов внешней среды им обеспечивает способность выживать и размножаться внутри простейших (амеб), а также пролиферировать внутри биопленок.

Этиологическая структура и география распространения:

Зарегистрировано более 65 видов легионелл, но не все они одинаково патогенны для человека.
В Европе и США: Абсолютным лидером является Legionella pneumophila (Lp), на долю которой приходится 80–90% всех случаев заболевания. Наиболее часто встречается серогруппа 1 (Lp1), за ней следуют серогруппы 3 и 6.
В Австралии и Новой Зеландии: Преобладающим видом является L.longbeachae, на долю которого приходится до 51% всех возбудителей легионеллеза, в то время как L.pneumophila составляет лишь 31%. Такая гетерогенность отчасти объясняется тем, что в Новой Зеландии более систематически применяется ПЦР-скрининг, а также тем, что кластеры инфекций L.longbeachae возникают ранней весной и летом и связаны с активным садоводством.

Механизм передачи и источники инфекции:

Инфицирование человека происходит при вдыхании (ингаляции) или аспирации аэрозолей, содержащих патоген. После попадания в легкие легионелла вторгается в альвеолярные макрофаги, подавляет их бактерицидную активность и превращает их в нишу для собственного размножения (по аналогии с тем, как она выживает внутри простейших). Передача инфекции от человека к человеку не происходит (за исключением одного единственного задокументированного в истории случая).
Основные источники загрязнения: водопроводные сети, спа-бассейны и градирни (охладительные башни).
Специфические источники:
- L.longbeachae тесно ассоциирована с садоводством, использованием горшечной почвы, коммерческого грунта в мешках и компостных материалов.
- L.anisa связана со стоматологической практикой. Температура выше 20°C в стоматологических установках является значимым фактором риска колонизации оборудования легионеллами.
Биопленки в загрязненных трубах могут стать причиной инфицирования в отделениях диализа или среди госпитализированных пациентов.

Контроль и профилактика в системах водоснабжения. Для минимизации рисков необходимо регулярное мониторирование качества воды на наличие легионелл и проведение рутинной дезинфекции. Требуется строгое соблюдение температурного режима:

Минимальная температура горячей воды: для хранения > 60°C, для распределения > 50°C.
Максимальная температура холодной воды: < 20°C. Обо всех эпизодах болезни легионеров (БЛ) необходимо уведомлять органы общественного здравоохранения для выявления источника заражения.

Статистика заболеваемости и сезонность:

Доля L.pneumophila среди возбудителей внебольничной пневмонии (ВП) оценивается в 4,6%, а у пациентов, госпитализированных в отделения интенсивной терапии (ОИТ), эта цифра почти в два раза выше.
Исторически легионеллез входит в тройку наиболее частых причин тяжелой ВП, требующей перевода в реанимацию, однако за последнее десятилетие благодаря достижениям в области профилактики и ранней терапии частота таких случаев снизилась.
Легионелла также является причиной тяжелой внутрибольничной пневмонии, но нет никаких данных о ее связи с аспирационной пневмонией.
Сезонность. В умеренном климате пик заболеваемости приходится на период с поздней весны до ранней осени, тогда как в тропических регионах случаи регистрируются круглогодично.
Тенденции и влияние климата. В последние годы в Европе, США, Канаде и Австралии наблюдается общий рост заболеваемости легионеллезом (особенно в возрастной группе старше 60 лет) с усилением сезонных трендов. Исследования показывают, что увеличение количества осадков, повышение температуры и относительной влажности положительно коррелируют с возникновением БЛ. Наиболее опасна последовательность: устойчивое повышение температуры, за которым следует период интенсивных осадков, высокой относительной влажности и слабого ветра. Усиление экстремальных метеорологических явлений, связанное с изменением климата, потенциально создает благоприятные условия для размножения бактерий и ведет к дальнейшему росту заболеваемости.

Патогенез болезни легионеров.

Патогенез тяжелой формы болезни легионеров все еще остается недостаточно изученным. Тем не менее, авторы обзора подробно описывают механизмы поражения легких, реакцию иммунной системы и факторы, влияющие на тяжесть заболевания.

Гистопатологическая картина:

Посмертные исследования пациентов показывают, что при БЛ преимущественно поражаются терминальные бронхиолы, в которых наблюдается обширная внутриальвеолярная экссудация макрофагами, нейтрофилами, эритроцитами и фибрином.
Характерным признаком заболевания является отек, приводящий к расширению альвеолярных перегородок.
Бактерии активно пролиферируют внутри альвеолярных макрофагов, а также в эпителиальных клетках легких, что в итоге приводит к некротическому повреждению легочной ткани. Именно выраженный тропизм легионелл к альвеолярным макрофагам диктует необходимость глубокого забора легочного материала для точной бактериологической диагностики.

Механизмы инфицирования на клеточном уровне:

Клетки легких предоставляют бактериям внутриклеточную нишу для размножения и защиты.
Для развития инфекции L.pneumophila использует один из своих ключевых факторов вирулентности — систему секреции IV типа (T4SS).
С помощью этой системы в цитозоль клетки-хозяина транслоцируется около 300 эффекторных белков, которые перестраивают пути созревания эндосом и транспорт везикул, подготавливая условия для бактериальной репликации.

Иммунный ответ хозяина:

Чтобы справиться с инфекцией, иммунная система запускает мощный воспалительный ответ, распознавая патоген множеством способов.
На поверхности макрофагов, моноцитов и дендритных клеток (DCs) находятся Toll-подобные рецепторы (TLRs), которые реагируют на бактериальный липополисахарид (ЛПС) и жгутиковый белок флагеллин (FlaA). Это приводит к активации транскрипционного фактора NF-κB и последующему выбросу провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-8) и хемокинов.
Внутриклеточные сенсоры, такие как NOD-подобные и RIG-I-подобные рецепторы, распознают бактериальные компоненты (двухцепочечную ДНК, пептидогликан и флагеллин) непосредственно в цитозоле зараженной клетки.
В защитной реакции также участвуют нейтрофилы (PNNs) и естественные киллеры (NK-клетки). Избыточность (множественность) этих рецепторов гарантирует, что врожденный иммунитет будет активирован, даже если один из путей распознавания окажется дисфункциональным.

Особенности экспериментального изучения (проблема моделей):

Большая часть данных об иммунном ответе против легионелл получена на животных (мышиных) моделях или клеточных линиях.
Проблема заключается в том, что мыши дикого типа от природы невосприимчивы к инфекции, так как Legionella не может реплицироваться внутри их клеток.
Успешное инфицирование возможно только у мышей линии A/J с дефектом в сигнальном пути NAIP5 (отвечающем за распознавание флагеллина), либо при использовании бактерий с нефункциональным флагеллином. Поэтому животные модели являются лишь приблизительным (несовершенным), хотя и полезным, отражением реального патогенеза у людей.

Факторы вирулентности и маркеры тяжести:

Среди выделяемых и ассоциированных с поверхностью факторов вирулентности важную роль играют цинковая металлопротеаза (ProA), потенцирующий фактор инфицирования макрофагов (Mip) и флагеллин (FlaA). Например, внеклеточная протеазная активность ProA способствует разрушению легочной ткани и диссеминации бактерий, что может усугублять тяжесть пневмонии.
При этом авторы подчеркивают: в клинической практике не описано ни одного специфического фактора вирулентности легионелл, который был бы достоверно связан с тяжестью течения болезни.
Вместо этого главным маркером тяжести является исходная бактериальная нагрузка (количество копий ДНК легионеллы в дыхательных путях) — она напрямую коррелирует с тяжестью пневмонии, потребностью в реанимации и продолжительностью госпитализации. Количественное определение патогена рекомендуется включить в стандарты мониторинга пациентов.

Нарушение микробиома и иммунопаралич:

При тяжелой форме БЛ баланс микробиома дыхательных путей нарушается. У пациентов на инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) выявляется низкое микробное разнообразие на фоне присоединения оппортунистических патогенов (грибов, архей, простейших), что может усугублять течение пневмонии. Сама по себе ИВЛ и применение антибиотиков также нарушают легочный микробиом.
У пациентов с тяжелой формой заболевания (в частности, находящихся на ИВЛ) наблюдается сложная иммунная картина: на старте отмечается гипервоспаление (резкий рост 7 провоспалительных медиаторов в кровотоке), за которым следует гипореактивность лейкоцитов — неспособность секретировать 16 важнейших цитокинов, что свидетельствует о развитии иммунопаралича.

Эволюционный тупик:

В природе легионеллы эволюционировали в тесном взаимодействии со своими хозяевами — простейшими организмами. Для человека это случайный патоген.
Болезнь легионеров представляет собой «эволюционный тупик» для самой бактерии: она либо уничтожается иммунной системой, либо приводит к гибели хозяина.
Поскольку передача инфекции от человека к человеку отсутствует (или крайне редка), любые мутации и адаптации, возникающие в человеческом организме in vivo, не могут закрепиться в популяции бактерий. Именно этот факт во многом объясняет низкий уровень устойчивости легионелл к антибиотикам.

Клиническая картина.

Пациенты с болезнью легионеров имеют более высокую вероятность развития тяжелой формы внебольничной пневмонии (ВП), чем пациенты, инфицированные другими атипичными респираторными патогенами.

Факторы риска развития легионеллезной пневмонии:

Курение (независимо от возраста).
Предшествующие хронические заболевания легких.
Сахарный диабет.
Гематологические злокачественные новообразования или солидные опухоли (особенно на фоне цитотоксической химиотерапии).
Трансплантация органов.
Иммуносупрессивная терапия (глюкокортикоиды или ингибиторы ФНО-α / TNF-α).
Повышенные показатели заболеваемости отмечаются у мужчин и лиц пожилого возраста.

Клинические симптомы. Начальные симптомы БЛ неспецифичны и могут имитировать другие виды пневмонии, однако специфичность клинико-лабораторной картины значительно возрастает при оценке комплекса параметров. Поскольку инфекция может возникнуть без явного эпидемиологического источника, врачам крайне важно обращать внимание на отличительные признаки. Наличие экстрапульмональных (внелегочных) проявлений на фоне респираторных симптомов — классический маркер болезни легионеров. К ним относятся:

Желудочно-кишечные расстройства (в частности, диарея).
Неврологические расстройства (острая спутанность сознания).
Острая почечная недостаточность.
Высокая лихорадка, сопровождающаяся относительной брадикардией. Авторы отмечают, что эти симптомы бывает крайне сложно отличить от септических осложнений.

Лабораторные показатели (неспецифические, но наводящие на диагноз):

Гипонатриемия (снижение натрия в крови).
Снижение уровня фосфора в сыворотке крови.
Рабдомиолиз (разрушение мышечной ткани) с повышенным уровнем креатинкиназы.
Нарушение функции почек и микроскопическая гематурия (кровь в моче).
Гиперлейкоцитоз, сопровождающийся лимфопенией.
Повышение уровня ферритина и С-реактивного белка (СРБ) в сыворотке крови.

Лучевая диагностика. Для болезни легионеров не существует патогномоничных (абсолютно специфичных) рентгенологических признаков, но некоторые паттерны показательны:

Рентгенография грудной клетки. Наиболее частым ранним признаком являются очаговые однодолевые инфильтраты. По мере нарастания гипоксемии они могут быстро прогрессировать в двустороннюю интерстициальную пневмонию. Двусторонние затемнения наблюдаются у 50% взрослых пациентов в ОИТ.
Плевральный выпот. Встречается в 15–50% случаев. Является парапневмоническим, бактерии из плевральной жидкости выделяются редко. Эмпиема нехарактерна, но ее появление ассоциировано с более тяжелым течением у лиц с ослабленным иммунитетом.
Критически важное наблюдение. Рентгенологическая картина имеет тенденцию к ухудшению (особенно в течение первой недели) даже на фоне явного клинического улучшения состояния пациента. Врачам необходимо помнить об этом, чтобы избежать необоснованной смены начатой антибиотикотерапии или назначения дополнительных инвазивных исследований.
Компьютерная томография (КТ). Зоны консолидации на КТ обычно выглядят более обширными, чем можно было бы предположить по рентгенограмме, и окружены участками затемнения по типу «матового стекла».

Внелегочный легионеллез. Тяжелые внелегочные поражения чаще встречаются у пациентов с ослабленным иммунитетом и развиваются преимущественно вторично (вследствие распространения Legionella из легких с кровотоком). Реже они возникают из-за прямого занесения инфекции из внешней среды (например, кожная инфекция после работы в саду). Возможные осложнения:

Сердечно-сосудистая система: миоперикардит и эндокардит.
Неврологические: энцефалит, абсцесс мозга, мозжечковая атаксия.
ЖКТ: панкреатит, колит, поражение печени и селезенки.
Другие: поражение суставов, повреждения кожи (целлюлит, некротизирующий фасциит) и ДВС-синдром.

Особенности у иммунокомпрометированных пациентов:

Ослабление клеточного иммунитета — важнейший фактор риска. В этой популяции легионеллез имеет необычную клиническую картину: инфекцию в равной степени могут вызывать как L.pneumophila, так и другие виды легионелл.
Согласно 15-летнему исследованию в центре трансплантологии, болезнь легионеров оказалась фатальной для одной трети реципиентов трансплантатов, несмотря на адекватное лечение.
Среди пациентов после трансплантации солидных органов 56% попадают в реанимацию. У них чаще фиксируются отрицательные тесты на антиген в моче (UAT), выраженная лимфопения и нетипичные рентгенологические проявления (узелковые затемнения). Даже при адекватной антибиотикотерапии примерно в 10% случаев происходит кавитация (образование полостей в легких).

Тяжелое течение в ОИТ и факторы прогноза:

Большинству пациентов в ОИТ требуется инвазивная искусственная вентиляция легких (ИВЛ). Часто развиваются полиорганная недостаточность и септический шок.
Предикторы смертности или неблагоприятного исхода: возраст, женский пол, почечная недостаточность, длительный прием кортикостероидов, уровень СРБ > 500 мг/л, высокая тяжесть состояния при поступлении (APACHE II > 15 или SAPS II > 46), тяжелая гипоксемия (требующая ИВЛ или высокопоточной кислородной терапии), рабдомиолиз, наличие злокачественных новообразований, иммуносупрессия, внутрибольничный (нозокомиальный) источник инфекции, а также задержка с введением надлежащей терапии более чем на 24 часа.

Смертность и ко-инфекции:

Общая смертность при болезни легионеров составляет 4–18%, но достигает почти 40% у лиц с ослабленным иммунитетом и пациентов в ОИТ.
Смертность при БЛ ниже, чем при пневмококковой пневмонии (отчасти потому, что пациенты с легионеллезом изначально имеют меньше коморбидных патологий).
Тем не менее, при госпитализации в ОИТ с тяжелой гипоксемией или ОРДС смертность может превышать 30%. Предикторами 30-дневной летальности выступают возраст старше 50 лет, балл по шкале SOFA > 6 и задержка старта терапии. Задержка начала лечения может увеличить смертность в ОИТ более чем в два раза.
Ко-инфекции ранее описывались редко, но в период пандемии COVID-19 были зафиксированы случаи одновременного заражения Legionella и SARS-CoV-2 (7/49 пациентов в течение месяца во время первой волны), что значительно усугубляло тяжесть состояния. Также возможно наложение вируса гриппа или присоединение оппортунистических патогенов (Pseudomonas, Stenotrophomonas, Candida, Aspergillus).
Особую опасность представляет триада: БЛ + рабдомиолиз + острое повреждение почек (ОПП). В одном из когортных исследований ОПП развилось почти у 80% пациентов с легионеллезом в ОИТ, причем половине из них потребовалась заместительная почечная терапия (медиана баллов SOFA составила 6, а двум третям больных требовались вазоактивные препараты для купирования шока).
Стратегия “test and treat” (ранняя диагностика и точная терапия с первого раза) является краеугольным камнем оптимального ведения таких пациентов.

Диагностика болезни легионеров.

Для ранней диагностики болезни легионеров (БЛ) в клинической практике наибольший интерес представляют два основных метода: определение антигена в моче и молекулярно-генетическое исследование (ПЦР) респираторных образцов.

Определение антигена в моче (Urine antigen tests / UATs):

Статус и распространенность. Это диагностический тест первой линии. На его долю приходится 70–80% всех диагностированных случаев в Европе и США.
Принцип действия и сроки. Тест выявляет компонент структуры бактериального липополисахарида (ЛПС). Важнейшее преимущество UAT заключается в том, что антиген начинает определяться на очень ранних сроках — от 1 до 3 дней после появления первых симптомов, и может сохраняться в моче в течение нескольких недель или даже месяцев.
Преимущества. Тест выполняется крайне быстро (результат готов через 15–30 минут), что позволяет оперативно скорректировать антибиотикотерапию. Кроме того, на результат UAT, как правило, не влияет предшествующий прием антибиотиков.
Чувствительность и специфичность. Согласно метаанализам, UAT обладает умеренной чувствительностью (70–90%) и почти абсолютной специфичностью (~100%) для диагностики БЛ, вызванной Legionella pneumophila серогруппы 1 (Lp1).
Зависимость от тяжести заболевания. Диагностическая ценность теста выше у пациентов с более тяжелым течением пневмонии. В ходе двух крупных вспышек чувствительность UAT составила менее 50% у пациентов с легкой формой БЛ и более 85% у больных с тяжелой формой.
Ограничения UAT:
- Тест разработан специально для выявления исключительно серогруппы 1 L.pneumophila (Lp1). Он не способен обнаруживать другие серогруппы или виды легионелл.
- Чувствительность теста значительно снижается у пациентов с внутрибольничной формой БЛ и у лиц с ослабленным иммунитетом, так как в этих популяциях инфекцию чаще вызывают non-Lp1 штаммы легионелл или штаммы Lp1, чей ЛПС хуже распознается коммерческими тест-системами. Это приводит к существенной гиподиагностике заболевания.
Рекомендации IDSA/ATS. Общество инфекционных болезней Америки и Американское торакальное общество рекомендуют проводить UAT только взрослым пациентам с тяжелой формой внебольничной пневмонии (ВП), например, при наличии септического шока или потребности в ИВЛ, либо если ВП связана с известной вспышкой легионеллеза или недавним путешествием. Такое ограничение повышает экономическую эффективность тестирования, но может приводить к недооценке общей заболеваемости легкими формами БЛ. Тестирование также показано при наличии неспецифических критериев, таких как гипонатриемия и диарея.

Молекулярная диагностика (полимеразная цепная реакция / ПЦР):

Охват патогенов. В отличие от UAT, ПЦР способна выявлять все известные виды Legionella и все 16 серогрупп L.pneumophila.
Чувствительность в зависимости от биоматериала:
- ПЦР обладает отличными показателями при исследовании образцов из нижних дыхательных путей: чувствительность 97,7% и специфичность 98,6% для бронхоальвеолярного лаважа; чувствительность 96,8% и специфичность 99,4% для мокроты.
- Напротив, ПЦР мочи и сыворотки крови имеет крайне низкую чувствительность (14–70% для мочи и 41–50% для сыворотки), что делает эти жидкости непригодными для ПЦР-диагностики.
- При внелегочных формах ПЦР может выполняться на локализованных образцах (плевральная жидкость, биоптаты, суставная жидкость).
Клиническое значение бактериальной нагрузки. Количественное определение ДНК легионеллы в легких имеет важное прогностическое значение. Высокая нагрузка ассоциирована с более тяжелым баллом по шкале Fine, более частым переводом в ОИТ и длительной госпитализацией. Кроме того, если ПЦР остается положительной длительное время, это может указывать на развитие абсцесса легкого или медленное разрешение инфекции.
Сравнение ПЦР и UAT. Тесты дополняют друг друга. Использование ПЦР позволило переклассифицировать (подтвердить) 18–30% симптоматических случаев БЛ, у которых ранее UAT был отрицательным. И наоборот, 11–22% пациентов с подтвержденным по UAT диагнозом Lp1 имели отрицательный результат ПЦР. Поэтому для повышения выявляемости рекомендуется использовать более одного метода, если первый тест оказался отрицательным.

Культуральное исследование (бактериологический посев):

Посев образцов из нижних дыхательных путей остается «золотым стандартом» диагностики, позволяющим выявлять все штаммы всех видов Legionella.
Это крайне трудоемкий метод. Выращивание колоний занимает несколько дней и требует использования сложных питательных сред.
Роль полногеномного секвенирования (WGS). Наличие выделенного штамма бактерии позволяет провести WGS. Это важнейший инструмент для выявления источника заражения во время вспышек, понимания путей передачи и механизмов появления новых патогенных клонов. Также систематическое WGS является мощным средством для высокопроизводительного скрининга антибиотикорезистентности.

Антимикробная терапия и ведение пациентов.

Основные принципы терапии. Существует консенсус, что ранний клинический диагноз (менее чем за 24 часа) и незамедлительное начало антибиотикотерапии имеют решающее значение для управления заболеванием и ассоциированы с лучшими клиническими исходами. Эффективность антибактериальной терапии против видов Legionella зависит от способности препарата накапливаться в альвеолярных макрофагах, поскольку именно альвеолы являются первичным очагом инфекции. Системная антибиотикотерапия, нацеленная на Legionella, должна быть в обязательном порядке включена в схему эмпирического лечения любого пациента с тяжелой пневмонией. Исследование Falcone et al. показало, что назначение макролида или левофлоксацина в течение первых 24 часов после госпитализации защищало пациентов от клинического ухудшения и необходимости перевода в ОИТ.

Ключевые рекомендации по ведению тяжелых пациентов. Авторы приводят сводную таблицу (Таблица 1) из 7 главных правил управления тяжелой формой болезни легионеров (БЛ):

№	Рекомендация
1	Ранняя адекватная антибиотикотерапия (в течение 24 ч после госпитализации и 8 ч после поступления в ОИТ) ассоциирована с лучшими исходами.
2	Используйте бактерицидный препарат с хорошим проникновением в легочную ткань, активный против всех видов, вызывающих инфекцию у человека, и достигающий высоких внутриклеточных концентраций. Предпочтительные препараты для тяжелой БЛ: внутривенный левофлоксацин или азитромицин. Новые макролиды (кларитромицин, спирамицин) — альтернативные варианты.
3	Рассмотрите комбинацию левофлоксацина и макролидов, если требуются вазоактивные препараты, у пациентов с ослабленным иммунитетом или в случае неэффективности монотерапии. Добавление рифампицина не улучшает исходы, но увеличивает частоту побочных эффектов. Терапия кортикостероидами (КС) не рекомендуется.
4	Тяжелая пневмония часто требует более 10 дней терапии, а пациентам с ослабленным иммунитетом требуется более 14 дней.
5	Полезность прокальцитонина у пациентов с БЛ четко не установлена.
6	Рассмотрите вероятность суперинфекции, эмпиемы (требуется оценка с помощью УЗИ легких) и причины не разрешающейся пневмонии в случае задержки выздоровления.
7	Оповестите органы общественного здравоохранения для поиска источника заражения или в случае внутрибольничных (нозокомиальных) случаев.

Выбор препаратов и дозирование. Согласно рекомендациям IDSA, в качестве терапии первой линии следует использовать фторхинолоны или макролиды, поскольку они обладают схожей эффективностью в снижении смертности.

Легкие формы: короткие курсы терапии (пероральный азитромицин) рекомендуются только для нетяжелых эпизодов.
Тяжелые формы: рекомендуется внутривенная монотерапия фторхинолонами или новыми макролидами (азитромицин/кларитромицин), либо их комбинация. Макролиды, отличные от азитромицина, действуют на Legionella бактериостатически и кажутся менее эффективными. Спирамицин используется как альтернатива в странах, где недоступна внутривенная форма азитромицина, или при наличии межлекарственных взаимодействий с циклоспорином.

Таблица 2. Рекомендуемые дозировки при тяжелой болезни легионеров

Категория

Препарат и дозировка

Предпочтительные варианты

Азитромицин: 500 мг внутривенно (ВВ) 1 раз в день

Левофлоксацин: 750 мг ВВ 1 раз в день ИЛИ 500 мг 2 раза в день (максимально)

Альтернативные варианты

Кларитромицин: 500 мг ВВ 2 раза в день

Спирамицин: 3 млн МЕ ВВ 3 раза в день

Спорные вопросы терапии (Фторхинолоны vs Макролиды):

Метаанализ Kato et al. показал превосходство фторхинолонов над макролидами с точки зрения снижения смертности и сокращения сроков госпитализации.
Однако другой метаанализ (Jasper et al.) не выявил разницы в смертности между этими группами.
Недавний систематический обзор взрослых пациентов показал сопоставимый общий клинический ответ и смертность (7,4%). При объединении данных только по тяжелой пневмонии результаты применения одних только хинолонов статистически превосходили применение одних макролидов. Авторы обзора настоятельно призывают интерпретировать эти данные с осторожностью из-за небольших размеров выборок и гетерогенного обсервационного характера исследований. Необходимы дальнейшие РКИ.

Монотерапия против комбинированной терапии:

Монотерапия азитромицином или хинолоном остается стандартом лечения БЛ.
Тем не менее, комбинированная терапия (хинолон + азитромицин) рекомендуется для пациентов в критическом состоянии с тяжелой пневмонией, особенно при наличии значимых сопутствующих заболеваний, у пациентов с ослабленным иммунитетом и при рефрактерности к монотерапии.
У пациентов в ОИТ комбинация макролида и фторхинолона может рассматриваться при развитии шока (сообщалось о более низких показателях смертности по сравнению с монотерапией).
Рифампицин: ранее рекомендовалось добавлять рифампицин к эритромицину, но в настоящее время это не рекомендуется, так как новые макролиды и фторхинолоны превосходят старые схемы по эффективности и имеют меньше побочных эффектов.

Продолжительность лечения и мониторинг:

Инфекции, вызванные внутриклеточными патогенами, медленнее реагируют на антибиотики: клиническое улучшение обычно наступает не ранее чем через 5–7 дней.
Для предотвращения рецидивов требуются длительные курсы: тяжелая БЛ требует применения антибиотиков >10 дней, а для лиц с ослабленным иммунитетом обычно рекомендуется 21-дневный курс.
Прокальцитонин: его уровни при БЛ не повышаются в той же степени, что и при других бактериальных пневмониях, поэтому его диагностическая ценность не определена.
Переход на пероральную терапию возможен, когда пациент больше не получает вазоактивные препараты, дыхательная недостаточность купируется и желудочно-кишечный тракт нормально переносит лекарства.
При задержке выздоровления следует провести УЗИ легких для исключения эмпиемы (при которой необходим хирургический контроль источника инфекции). Абсцесс легкого встречается редко, но следует учитывать возможность бактериальной суперинфекции.

Роль кортикостероидов при тяжелой БЛ. Несмотря на то, что недавние испытания (включая ESCAPe) изучали пользу стероидов как адъювантной терапии при тяжелой ВП, в контексте легионеллеза их применение требует крайней осторожности. Предшествующая терапия кортикостероидами сама по себе является серьезным фактором риска развития БЛ. Поскольку клетками-мишенями для бактерии являются макрофаги, применение стероидов у таких пациентов может привести к прогрессированию инфекции или ее рецидиву. Доказательная база пользы стероидов именно при БЛ на данный момент отсутствует.

Респираторная поддержка в ОИТ. Частота тяжелого ОРДС, требующего интубации, в ОИТ высока и составляет от 50% до 80%. Большинство пациентов развивают ОРДС и многоочаговую пневмонию. Зафиксирован высокий уровень неудач неинвазивной поддержки (двухуровневой вентиляции или высокопоточных канюль) — в одном из исследований две трети пациентов, получавших неинвазивную вентиляцию, в итоге нуждались в интубации (ИВЛ). Пациентам с рефрактерным ОРДС следует рассматривать проведение вено-венозной экстракорпоральной мембранной оксигенации (ЭКМО), выживаемость при которой превышает 70%.

Внутрибольничная (нозокомиальная) инфекция. Эмпирическое лечение Legionella не рекомендуется в качестве стартовой терапии внутрибольничной пневмонии, за исключением учреждений с постоянными эндемичными вспышками. Однако доказано, что внутрибольничный источник заражения легионеллой является независимым фактором, повышающим 30-дневную смертность пациентов.

Антибиотикорезистентность и определение чувствительности к антимикробным препаратам.

К счастью, устойчивость к антибиотикам пока не является серьезной проблемой при инфекциях, вызванных Legionella. Бактерии остаются чувствительными к антибиотикам, которые традиционно используются в терапии (макролидам, фторхинолонам и рифампицину). Тем не менее, в литературе очень редко, но встречаются сообщения о рецидивах или повторных эпизодах болезни легионеров (БЛ) у пациентов, получавших адекватное лечение.

Проблемы тестирования на чувствительность. В настоящее время систематическое проведение тестов на чувствительность к антимикробным препаратам (AST) для легионелл серьезно ограничено. Этому препятствует отсутствие единых международных руководств и недостаток коммерчески доступных стандартизированных инструментов. Проведение такого тестирования может быть рекомендовано лишь в специфических клинических контекстах — например, в случаях медленно разрешающихся или вовсе не разрешающихся инфекций.

Разница между формированием резистентности in vitro и in vivo:

Ряд исследований наглядно продемонстрировал, что в лабораторных условиях (in vitro) антибиотикорезистентные мутанты легионелл отбираются (селекционируются) с большой легкостью, и молекулярные механизмы этого процесса уже хорошо изучены.
Однако в реальных условиях (in vivo) формирование и закрепление устойчивости критически затруднено. Отсутствие (или практически полное отсутствие) передачи инфекции от человека к человеку, а также отсутствие выявленных на сегодняшний день здоровых носителей — все это не способствует возникновению и закреплению in vivo резистентных мутантов легионелл в человеческой популяции.

Зарегистрированные случаи устойчивости:

Фторхинолоны: на момент написания обзора в условиях реальной инфекции был описан лишь один клинический штамм L. pneumophila серогруппы 1 (Lp1), устойчивый к фторхинолонам (выявлен в 2014 году). В данном отчете так и осталось неясным, был ли этот резистентный мутант отобран в организме пациента на фоне антибиотикотерапии, или же пациент изначально заразился уже устойчивым штаммом из окружающей среды. Помимо этого, с использованием таргетного секвенирования нового поколения, был зафиксирован отбор мутаций устойчивости к фторхинолонам in vivo еще у двух пациентов: в процессе лечения доля мутантных копий возбудителя у них возрастала.
Макролиды. Недавно из системы водоснабжения отеля, в ходе расследования очередного случая БЛ, был выделен первый штамм Lp1 с высокой степенью устойчивости к макролидам. К счастью, заболевший пациент получал терапию фторхинолонами, поэтому макролидная резистентность бактерии никак не повлияла на клиническое течение его болезни.

Значение полногеномного секвенирования (WGS). Несмотря на то, что терапевтические неудачи из-за антибиотикорезистентности легионелл все еще остаются исключительными явлениями, сам факт обнаружения высокоустойчивых экологических штаммов (как в случае с отелем) вызывает серьезные вопросы. Возникает необходимость понять, какие именно факторы окружающей среды стимулируют приобретение и распространение подобных мутаций. Этот факт наглядно демонстрирует огромную ценность систематического скрининга на антибиотикорезистентность с применением полногеномного секвенирования (WGS) как в экологических, так и в клинических условиях, тем более что доступность секвенирования бактериальных штаммов в последние годы значительно возросла.

Направления будущих исследований.

В связи с ростом заболеваемости болезнью легионеров (БЛ) во многих странах, авторы обзора выделяют несколько критически важных векторов для будущих научных и клинических изысканий:

Эпидемиология и факторы окружающей среды:

Рост заболеваемости, вероятно, обусловлен постоянным развитием систем водоснабжения, связанных с жизнедеятельностью человека (они являются мощными векторами и предоставляют среду для размножения бактерий), а также определенными метеорологическими условиями (жара и обильные осадки).
В связи с этим в настоящее время крайне необходимы исследования по изучению новых, нетипичных источников заражения.
Также при эпидемиологическом моделировании необходимо обязательно учитывать общую тенденцию к старению населения и все более широкое применение иммуносупрессивных методов лечения, так как курение, возраст и иммуносупрессия остаются главными факторами риска БЛ.

Улучшение и расширение диагностики:

Несмотря на явный рост заболеваемости, БЛ, вероятно, по-прежнему остается недостаточно диагностируемой патологией. В первую очередь это касается инфекций, вызванных Legionella pneumophila (Lp), не относящихся к серогруппе 1 (non-Lp1), а также видов Legionella non-pneumophila.
Для решения этой проблемы необходимо активно внедрять и расширять использование молекулярной диагностики (ПЦР), нацеленной как на Lp, так и на другие виды легионелл, особенно среди пациентов, поступающих в отделения интенсивной терапии (ОИТ) с диагнозом пневмония.

Терапевтические стратегии и клинические испытания:

Существует серьезная клиническая проблема: несмотря на своевременно назначенную антибиотикотерапию и практическое отсутствие проблемы антибиотикорезистентности у легионелл, частота терапевтических неудач и уровень смертности в ОИТ остаются неприемлемо высокими.
В этой связи существует острая потребность в проведении масштабных рандомизированных клинических испытаний (РКИ) у тяжелых пациентов для прямого сравнения эффективности различных схем монотерапии и комбинированной терапии.

Иммунный ответ и пути персонализированной медицины:

Дисрегуляция иммунного ответа хозяина — в частности, развитие выраженной провоспалительной фазы (гипервоспаления), за которой следует иммунопаралич, — по-видимому, является ведущим механизмом, приводящим к неблагоприятным клиническим исходам.
Требуются дальнейшие исследования с тщательной оценкой иммунологических параметров в рамках клинических испытаний. Их цель — научиться выявлять различные иммунофенотипы пациентов.
Определение иммунофенотипа позволит оценить ценность персонализированного лечения в качестве дополнения (адъювантной терапии) к стандартным антибиотикам.
Одним из важнейших и наиболее конкретных вопросов, требующих скорейшего изучения, является оценка влияния терапии гидрокортизоном на выживаемость и исходы у пациентов с тяжелой формой болезни легионеров.

Заключение.

В заключительном разделе авторы подводят итоги обзора, выделяя ключевые аспекты, определяющие тяжесть течения и стратегию ведения болезни легионеров (БЛ):

Факторы, влияющие на смертность. На показатель летальности при БЛ оказывают влияние множество факторов, среди которых наиболее значимыми являются сам факт необходимости госпитализации в отделение интенсивной терапии (ОИТ), исходный иммунный статус пациента (наличие иммуносупрессии) и внутрибольничный (нозокомиальный) источник инфекции.
Роль иммунного ответа. Особенности реакции иммунной системы хозяина, в частности развитие гипервоспаления и/или последующего иммунопаралича, также могут быть напрямую связаны с повышенной тяжестью течения заболевания.
Потребность в новых биомаркерах. Учитывая постоянный рост заболеваемости болезнью легионеров во всем мире, огромный интерес для клинической практики представляют исследования по поиску специфических биомаркеров тяжести заболевания.
Достижения в диагностике. Диагностические возможности значительно улучшились благодаря широкому внедрению экспресс-тестов на антиген в моче (UAT) и развитию молекулярно-генетических методов (ПЦР), которые, в отличие от UAT, позволяют обнаруживать все виды и серогруппы Legionella.
Терапевтические подходы. Основу современного лечения составляют препараты из групп макролидов и хинолонов (или их комбинация). Важнейшим условием для тяжелых случаев является длительная продолжительность курса терапии.
Предпочтения авторов при тяжелых формах. В случаях тяжелого течения авторы обзора отдают предпочтение проведению длительной системной терапии с использованием новых макролидов, левофлоксацина или их комбинации.
Клинические испытания. В настоящее время существует острая необходимость в проведении дальнейших исследований для сравнения различных терапевтических схем. В частности, крайне востребованы масштабные рандомизированные клинические испытания (РКИ), которые смогут достоверно сравнить безопасность и эффективность различных антимикробных режимов, а также оценить потенциал методов лечения, направленных на сам организм хозяина, при тяжелых формах легионеллеза.