Ведение бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus (конспект статьи)

Конспект статьи Tong S. et al. Management of Staphylococcus aureus Bacteremia. A Review. JAMA 2025; doi:10.1001/jama.2025.4288.

1. Значимость.

• Staphylococcus aureus является ведущей причиной смерти от бактериемии во всем мире.

• Смертность от бактериемии, вызванной S. aureus, составляет 15-30%. Ежегодно в мире регистрируется около 300 000 смертей от этой инфекции. В 2019 году Staphylococcus aureus был ведущей бактериальной причиной смерти в 135 странах.

2. Ключевые моменты.

2.1. Эпидемиология и факторы риска.

• Более чем в трети случаев S.aureus бактериемия приводит к метастатическим инфекциям, включая эндокардит (≈12%), септический артрит (7%), вертебральный остеомиелит (≈4%), спинальный эпидуральный абсцесс, абсцесс поясничной мышцы, абсцесс селезенки, септические эмболы легочной артерии и инфицирование имплантированных медицинских устройств.
• Пациенты со S.aureus бактериемией обычно имеют лихорадку или симптомы, связанные с метастатическими очагами инфекции, такие как боль в спине, суставах, животе или конечностях, и/или изменение психического статуса.
• Факторы риска включают:
  • внутрисосудистые устройства (имплантируемые кардиологические устройства, диализные сосудистые катетеры, центральные венозные катетеры)
  • недавние хирургические вмешательства
  • употребление инъекционных наркотиков
  • диабет
  • предшествующую инфекцию S.aureus и назальное носительство S.aureus
  • мужской пол
  • очень молодой или пожилой возраст (до 1 года и старше 70 лет)
  • низкий социально-экономический статус
  • применение глюкокортикостероидов
  • ВИЧ-инфекцию
• Среди полирезистентных инфекций у госпитализированных пациентов в США в 2017 году примерно 52% были вызваны метициллин-резистентным S.aureus (MRSA).
• Заболеваемость бактериемией S.aureus в странах с высоким уровнем дохода колеблется от 9,3 до 65 случаев на 100 000 человеко-лет.
• У 54,2% пациентов с бактериемией S.aureus имелись имплантированные протезирующие материалы, причем эта доля увеличилась с 40% в 1995 году до 54,7% в 2015 году.
• Среди лиц, употребляющих инъекционные наркотики, значительно выше вероятность развития инвазивных MRSA-инфекций.

2.2. Патофизиология.

• S.aureus является грамположительной бактерией, которая может существовать как комменсал в носу, на коже, в горле и желудочно-кишечном тракте примерно у 30% людей.
• При нарушении кожных или слизистых барьеров S. aureus может стать вирулентным патогеном и проникать в обычно стерильные участки, такие как кровоток.
• После попадания в кровоток S.aureus может прикрепляться к поверхности тканей хозяина (например, к собственным клапанам сердца) или имплантированным устройствам (например, к внутрисосудистым катетерам, кардиологическим устройствам, протезам суставов).
• Прикрепление опосредуется MSCRAMMs (микробными поверхностными компонентами, распознающими адгезивные молекулы матрикса), которые являются поверхностными белками, позволяющими S.aureus связываться со многими белками человека, включая фибронектин, фибриноген, коллаген, фактор фон Виллебранда и тромбоциты.
• После прикрепления к поверхности агрегаты клеток S.aureus могут образовывать биопленку из полисахаридов, белков и внеклеточной ДНК, которая защищает бактерии от обнаружения иммунной системой человека.
• S.aureus переходит в состояние сниженного метаболизма, что приводит к снижению восприимчивости к антибиотикам, активным против реплицирующихся бактерий.
• Бактериемия S.aureus может привести к образованию абсцессов, чему способствуют факторы свертывания крови, коагулаза и белок, связывающий фактор фон Виллебранда, которые способствуют образованию фибриновых сгустков и псевдокапсулы, защищающей центральный бактериальный агрегат от фагоцитарного клиренса. Разрыв абсцессов может привести к высвобождению S. aureus и образованию новых абсцессов.
• S.aureus использует различные механизмы для уклонения от иммунного ответа.

2.3. Клиническая картина.

• Бактериемия S.aureus может проявляться только лихорадкой, что требует для ее выявления диагностического посева крови.
• У пациентов могут наблюдаться симптомы, исходящие из очага инфекции, такие как инфекция кожи и мягких тканей или метастатический очаг инфекции (например, боль в спине при вертебральном остеомиелите).
• Приблизительно у 73% пациентов с бактериемией S. aureus наблюдается лихорадка, у 42% – озноб, а у 18% – изменения психического статуса.
• Частыми инфекционными очагами являются костно-суставные (14,4%), эндоваскулярные (например, инфекционный эндокардит, септический тромбофлебит) (17,8%) и легочные инфекции (5,9%).
• Кожно-слизистые проявления присутствуют примерно у 18% пациентов с бактериемией S. aureus и примерно у 33% пациентов с эндокардитом, вызванным S. aureus.
• S. aureus является нечастой причиной инфекции мочевыводящих путей, особенно при отсутствии катетеризации мочевыводящих путей или недавних инструментальных вмешательств; поэтому обнаружение S.aureus в моче должно вызывать подозрение на сопутствующую бактериемию S. aureus, особенно у госпитализированных пациентов и/или лиц с системными симптомами.
• Приблизительно у 20% пациентов источник бактериемии S. aureus остается невыявленным.
• При сборе анамнеза следует обратить внимание на наличие внутрисердечных устройств, протезов, центральных венозных катетеров, недавних медицинских процедур и травм, употребление инъекционных наркотиков, гемодиализ, диабет и предшествующие инфекции S. aureus.
• При физикальном осмотре следует оценивать суставы на предмет болезненности, эритемы и выпота, а позвоночник – на предмет болезненности. Боль является наиболее частым симптомом протезной инфекции сустава и вертебрального остеомиелита.
• Эндокардит может проявляться сердечными шумами, признаками сердечной недостаточности, эмболическими и васкулитическими проявлениями, такими как пятна Рота, конъюнктивальные петехии, подногтевые кровоизлияния, безболезненные пятна Дженуэя и болезненные узелки Ослера.
• Неврологическое обследование может выявить признаки очагового дефицита, вызванного септическими эмболами.

2.4. Диагностика.

• S.aureus бактериемия диагностируется при росте S.aureus в посеве крови.
• Традиционно окраска по Граму и биохимические тесты идентифицируют микроорганизм, после чего проводится тестирование на чувствительность к антибиотикам.
• Растущая доступность быстрых молекулярных диагностических тестов, проводимых на положительных образцах крови, может позволить идентифицировать вид в течение нескольких часов и обеспечить прямое выявление детерминант устойчивости к противомикробным препаратам, таких как ген mecA, который обусловливает резистентность к метициллину.
• Использование быстрых молекулярных диагностических тестов сокращает время до определения чувствительности к метициллину и время до начала целевой терапии.
• Сочетание быстрой диагностики с программами контроля за использованием антимикробных препаратов связано с улучшением выживаемости и сокращением времени до оптимальной антибиотикотерапии.
• Повторные посевы крови следует проводить каждые 24-48 часов до получения отрицательных результатов.
• Стойкая бактериемия (более 48 часов) связана с повышенным риском 90-дневной смертности (39%) и метастатических осложнений.
• Инфекции, соответствующие определенным критериям (исключение эндокардита, отсутствие протезов, отрицательные повторные посевы крови через 2-4 дня, разрешение лихорадки в течение 72 часов, отсутствие метастатических очагов), определяются как неосложненная бактериемия S. aureus.
• Внебольничная бактериемия S.aureus связана с повышенным риском осложненного течения.

2.4.1. Визуализация.

• Всем пациентам с бактериемией S. aureus следует проводить трансторакальную эхокардиографию (ТТЭ) для исключения эндокардита.
• Чреспищеводная эхокардиография (ЧПЭ) рекомендуется пациентам с высоким риском эндокардита, таким как пациенты с персистирующей бактериемией, стойкой лихорадкой, метастатическими очагами инфекции или имплантированными кардиологическими устройствами. ЧПЭ более чувствительна, чем ТТЕ, для выявления вегетаций и перивальвулярных осложнений.
• При наличии боли в спине рекомендуется магнитно-резонансная томография (МРТ) позвоночника с гадолинием как предпочтительный метод визуализации.
• Компьютерная томография (КТ) грудной клетки, брюшной полости и таза может быть полезна для выявления скрытых очагов инфекции, таких как абсцессы или септические эмболы легочной артерии, особенно у пациентов, состояние которых не улучшается на фоне начальной антибиотикотерапии.
• Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ)-КТ может рассматриваться для оценки метастатических очагов инфекции, но ее доступность и использование варьируют в зависимости от региона.

2.4.2. Шкала VIRSTA (VIRSTA Score)

• Разработаны клинические прогностические шкалы, такие как VIRSTA score, для определения необходимости проведения ЧПЭ путем количественной оценки риска эндокардита.
• Низкий балл VIRSTA (<3) имеет высокую отрицательную прогностическую ценность в отношении эндокардита. У пациентов с низким баллом VIRSTA (<3) целесообразно отказаться от ЧПЭ.

2.5. Лечение.

• Лечение бактериемии S. aureus требует адекватной антибиотикотерапии и контроля источника инфекции.

2.5.1. Выбор антибиотика.

• Эмпирическая антибиотикотерапия (до получения результатов чувствительности) должна быть основана на местной эпидемиологии и характеристиках пациента.
• В регионах с низким уровнем MRSA (<5%) можно начинать лечение бета-лактамными антибиотиками, такими как нафциллин/флуклоксациллин или цефазолин.
• В регионах с высоким уровнем MRSA (>5%), таких как США, или у пациентов с факторами риска MRSA следует начинать лечение антибиотиками, активными против MRSA, такими как ванкомицин или даптомицин.
• После определения чувствительности S. aureus антибиотикотерапию следует скорректировать.
• При метициллин-чувствительном S. aureus (MSSA) рекомендуется использовать цефазолин или антистафилококковый пенициллин (например, нафциллин, флуклоксациллин), которые являются более быстро бактерицидными in vitro и связаны с лучшими клиническими исходами.
• Недавние данные свидетельствуют о том, что цефазолин может быть связан с более низкой смертностью и меньшим количеством побочных эффектов, чем антистафилококковые пенициллины, при бактериемии, вызванной MSSA.
• Для лечения метициллин-резистентного S. aureus (MRSA) одобрены ванкомицин, даптомицин и цефтобипрол.
• В клинических исследованиях даптомицин не уступал стандартной терапии при MSSA и MRSA бактериемии.
• Цефтобипрол, цефалоспорин, активный как против MSSA, так и против MRSA, не уступал даптомицину по эффективности при MSSA и MRSA бактериемии и был одобрен FDA в апреле 2024 года.
• Преимуществами ванкомицина являются его доступность, знакомство врачей с его использованием и низкая стоимость. Однако он имеет узкое терапевтическое окно и требует лекарственного мониторинга для минимизации риска нефротоксичности.
• Даптомицин вводится один раз в день, но была зарегистрирована индуцированная назначением антибиотика резистентность S.aureus к даптомицину. Даптомицин не следует использовать при пневмонии, вызванной MRSA (разрушается сурфактантом легких).
• Комбинированная антибиотикотерапия (добавление второго антибиотика к стандартной терапии) для лечения S.aureus бактериемии не показала улучшения клинических исходов в большинстве исследований.

2.5.2. Длительность терапии.

• Неосложненная бактериемия MSSA и MRSA обычно лечится 2-недельным курсом антибиотиков.
• Осложненная бактериемия MSSA и MRSA требует лечения от 4 до 6 недель или дольше.

2.5.3. Переход на пероральные антибиотики.

• В тщательно отобранных случаях может рассматриваться переход на пероральные антибиотики после начального курса внутривенной антибиотикотерапии.
• Клинические исследования показали не меньшую эффективность раннего перехода на пероральные антибиотики у пациентов с неосложненной бактериемией S.aureus и инфекционным эндокардитом при соблюдении определенных критериев.
• Необходимы дополнительные исследования для более широкого внедрения пероральных антибиотиков, особенно при MRSA бактериемии.

2.5.4. Контроль источника инфекции.

• Контроль источника инфекции является критически важным компонентом лечения бактериемии S. aureus.
• Методы контроля источника инфекции могут включать вскрытие и дренирование абсцессов, хирургическую обработку инфицированных тканей и удаление имплантированных протезирующих материалов.
• Ранний контроль источника инфекции улучшает исходы.
• Внутрисосудистые катетеры следует незамедлительно удалять у пациентов со S.aureus бактериемией. Задержка удаления катетера связана с повышенным риском осложнений и рецидивов.
• Удаление кардиологических устройств обычно рекомендуется пациентам с бактериемией, вызванной S.aureus, и наличием такого устройства.
• Лечение пациентов с протезом сустава и бактериемией S.aureus должно быть индивидуальным и учитывать множество факторов, включая время возникновения инфекции после имплантации, путь инфицирования и сопутствующие заболевания пациента.

2.6. Прогноз.

• По данным метаанализа, смертность пациентов со S.aureus бактериемией составляет 10% через 7 дней, 13% через 2 недели, 18% через 1 месяц, 27% через 3 месяца и 30% через 1 год.
• 5-летняя смертность после бактериемии, ассоциированной со  S.aureus, может достигать 61%.
• Ключевыми предикторами смертности являются пожилой возраст, сопутствующие заболевания (сердечная недостаточность, алкоголизм, злокачественные новообразования, иммуносупрессия, зависимость от гемодиализа) и тяжесть заболевания при поступлении.
• Невыявленный источник инфекции связан с более высокой смертностью.
• MRSA бактериемия может быть связана с повышенной смертностью по сравнению с MSSA бактериемией, хотя это может быть обусловлено более старшим возрастом и сопутствующими заболеваниями у пациентов с MRSA.

2.7. Практические аспекты.

• Консультация инфекциониста у пациентов со S.aureus бактериемией связана с улучшением исходов.
• Преимущество консультации инфекциониста наблюдается преимущественно при непосредственном наблюдении за пациентом у постели больного и не было отмечено при телемедицинских консультациях.

3. Выводы.

• Бактериемия, вызванная S.aureus, имеет высокую заболеваемость и смертность во всем мире.
• Эмпирическая антибиотикотерапия должна включать ванкомицин или даптомицин, активные против MRSA.
• После определения чувствительности MSSA следует лечить цефазолином или антистафилококковым пенициллином.
• Дополнительное клиническое ведение включает выявление очагов метастатической инфекции и контроль источника выявленных очагов инфекции.

4. Ограничения.

• Существует ограниченное количество высококачественных данных для разработки рекомендаций по лечению S.aureus бактериемии.
• Гетерогенность бактериемии S.aureus означает, что рекомендации не могут охватывать все обстоятельства.
• Возможно, некоторые релевантные статьи были пропущены.

5. Продолжающиеся исследования (Ongoing Studies)

• Некоторые завершенные или активно набирающие участников рандомизированные контролируемые исследования изучают выбор антибиотиков, продолжительность и пути введения, а также новые терапевтические и диагностические средства при бактериемии, вызванной S. aureus.