Врожденная цитомегаловирусная инфекция: обновление по скринингу, диагностике и лечению (конспект статьи)

Конспект статьи “Врожденная цитомегаловирусная инфекция: обновление по скринингу, диагностике и лечению” (Khalil A. et al. Congenital Cytomegalovirus Infection: Update on Screening, Diagnosis and Treatment. BJOG 2025;132:e42-e52).

Краткое изложение.

Цитомегаловирус (ЦМВ) — это наиболее распространенная вирусная инфекция у новорожденных, поражающая 1 из 200 живорожденных младенцев в странах с высоким уровнем дохода и 1 из 71 в странах с низким и средним уровнем дохода. Он является основной причиной потери слуха и повреждения головного мозга.

Женщины могут впервые заразиться ЦМВ во время беременности (первичная инфекция) или столкнуться с “не первичной” инфекцией, которая может быть вызвана реактивацией предыдущей ЦМВ-инфекции или новой инфекцией другим штаммом вируса. Наиболее распространенным источником инфекции для беременных женщин являются слюна и моча маленьких детей. Поэтому всем беременным женщинам, особенно тем, кто регулярно контактирует с маленькими детьми, следует сообщать о мерах гигиены, таких как мытье рук, для снижения рисков.

Национальный комитет по скринингу Великобритании не рекомендует всеобщий антенатальный или неонатальный скрининг на ЦМВ. Тестирование на ЦМВ обычно предлагается только женщинам, у которых во время беременности развиваются симптомы гриппа, мононуклеоза (железистой лихорадки) или гепатита (воспаления печени), или тем, у кого при рутинном ультразвуковом исследовании (УЗИ) обнаружены аномалии плода, предполагающие возможную ЦМВ-инфекцию.

Риск вреда для плода наибольший при первичной ЦМВ-инфекции женщины на ранних сроках беременности и, по-видимому, очень низкий при инфекции после 12 недель беременности. Младенцы с ЦМВ-инфекцией при рождении могут иметь желтуху, сыпь, увеличенную печень или селезенку, микроцефалию или быть маленькими для своего гестационного возраста. Примерно у 1 из 8 младенцев, рожденных с ЦМВ-инфекцией, при рождении будут клинически определяемые признаки. У остальных не будет никаких признаков, обнаруживаемых только при клиническом осмотре. Поэтому все младенцы с ЦМВ-инфекцией при рождении должны наблюдаться как минимум до 2-летнего возраста или дольше, в зависимости от статуса заболевания, для проверки слуха и развития мозга.

После первичной ЦМВ-инфекции в первые 12 недель беременности, если женщина начинает принимать противовирусный препарат валацикловир, это снижает риск заражения ребенка. При подтвержденной ЦМВ-инфекции плода в утробе матери (например, с помощью амниоцентеза) следует предлагать регулярные УЗИ каждые 2–3 недели до родов. Детальная оценка мозга плода является важной частью этих УЗИ. Если материнская ЦМВ-инфекция произошла, но фетальная инфекция не подтверждена, повторные УЗИ плода следует предлагать каждые 2–3 недели до родов.

У инфицированных плодов, помимо УЗИ, МРТ головного мозга должна быть предложена на 28–32 неделях беременности (и иногда повторяться через 3–4 недели) для оценки любых признаков вреда для мозга плода. Все младенцы, рожденные женщинами с подтвержденной или подозреваемой ЦМВ-инфекцией, должны быть протестированы на ЦМВ с образцом мочи или слюны в течение первых 21 дня жизни.

Введение.

Цитомегаловирус (ЦМВ) — это двухцепочечный ДНК-вирус из семейства герпесвирусов человека, наиболее частая вирусная причина врожденной инфекции, поражающая 0,48% всех живорожденных младенцев в странах с высоким уровнем дохода и 1,42% в странах с низким и средним уровнем дохода. Он вызывает значительную заболеваемость, особенно у младенцев, у которых симптомы проявляются в неонатальном периоде. Это основная не генетическая причина сенсоневральной потери слуха (СНПС) и главная причина неврологических нарушений. Данный научный документ обобщает вопросы, касающиеся скрининга, диагностики, профилактики и лечения ЦМВ во время беременности, используя наилучшие доступные данные и освещая последние достижения с момента публикации предыдущего издания.

Целевая аудитория.

Данное руководство предназначено для медицинских работников, оказывающих помощь женщинам, не бинарным и трансгендерным людям. В документе используются термины “женщина” и “женское здоровье”, однако важно признать, что не только женщины нуждаются в доступе к услугам по женскому здоровью и репродуктивным услугам для поддержания гинекологического здоровья и репродуктивного благополучия. Гинекологические и акушерские услуги и их оказание должны быть соответствующими, инклюзивными и чувствительными к потребностям людей, чья гендерная идентичность не совпадает с полом, назначенным при рождении.

Эпидемиология.

Типы инфекции. ЦМВ-инфекция может быть приобретена впервые во время беременности (первичная инфекция), или женщины могут столкнуться с не первичной инфекцией, вызванной реактивацией ранее существовавшей ЦМВ-инфекции или новой инфекцией другим штаммом вируса.
Источники и группы риска. Наиболее частым источником инфекции для беременных является слюна и моча маленьких детей. Поэтому те, кто регулярно контактирует с маленькими детьми, подвергаются более высокому риску заражения ЦМВ во время беременности.
Симптомы у беременных. Большинство женщин с первичной ЦМВ-инфекцией остаются бессимптомными. Однако меньшинство (около 10%) испытывают симптомы, похожие на инфекционный мононуклеоз (железистая лихорадка), включая лихорадку, боли в суставах, недомогание, миалгию, шейную лимфаденопатию и, реже, гепатит и пневмонию, но немногие страдают от долгосрочных последствий. Как и другие герпесвирусы, ЦМВ может оставаться в спящем состоянии на протяжении всей жизни в определенных местах, в основном в слюнных железах, но может реактивироваться в любое время, включая беременность, когда выделение вируса может быть частым (до 43% в мета-анализе). Не первичная ЦМВ-инфекция обычно протекает бессимптомно.
Клинические признаки у новорожденных. Клинические признаки врожденной ЦМВ при рождении включают желтуху, петехиальную сыпь, сыпь типа “черничный кекс”, гепатоспленомегалию, микроцефалию и рождение младенцев маленькими для гестационного возраста. Примерно у 13% младенцев, рожденных с врожденной ЦМВ-инфекцией, эти клинически определяемые признаки обнаруживаются при рождении. У остальных 87% не будет никаких признаков, обнаруживаемых только при клиническом осмотре. Однако 6–23% этих бессимптомных новорожденных позже разовьют ту или иную степень потери слуха. Слуховые и неврологические последствия схожи у младенцев после первичной и не первичной материнской инфекции.
Пути передачи и риски по триместрам. Передача вируса плоду может произойти антенатально трансплацентарным путем, во время родов и рождения при прямом контакте с цервиковагинальными выделениями или кровью, или постнатально через грудное молоко. Передача более вероятна после первичной материнской инфекции во время беременности, чем после не первичной инфекции. Если у женщины первичная ЦМВ в первом триместре, ее шансы родить ребенка с симптомами составляют 3,9–5,2%. После не первичной ЦМВ-инфекции во время беременности риск врожденной инфекции ниже, порядка 1–2%; однако не первичные инфекции могут составлять до половины симптоматических врожденных ЦМВ-инфекций, как сообщается в крупных когортных исследованиях. Несмотря на то, что передача ЦМВ от матери к младенцу более вероятна у женщин с первичной инфекцией на популяционном уровне, особенно в популяциях с высокой серопревалентностью ЦМВ, большинство (около половины-две трети) младенцев с врожденной ЦМВ-инфекцией рождаются от женщин с предсуществующим ЦМВ-иммунитетом, то есть после не первичной инфекции.

Риск передачи вируса младенцу и, следовательно, врожденной ЦМВ-инфекции варьирует в зависимости от гестационного возраста, в котором произошла первичная материнская инфекция, как показано в Таблице 1. Несколько исследований показали, что, хотя риск вирусной передачи ниже на ранних сроках беременности, доля случаев с пренатальной диагностикой тяжелой фетальной инфекции выше, если инфекция происходит в первом триместре по сравнению с третьим триместром беременности.

Таблица 1: Вертикальная передача и последствия после первичной материнской ЦМВ-инфекции (по данным Chatzakis et al.23)

	Передача вируса	*Поражение плода если плод инфицирован**	*Поражение плода если передача неизвестна**	Симптоматика при рождении если плод инфицирован	Симптоматика при рождении если передача неизвестна	СНПС или нарушение нейроразвития если плод инфицирован	СНПС или нарушение нейроразвития если передача неизвестна
Периконцепционный период (между 1 нед. до и 5 нед. после последних месячных)	21% (95% ДИ, 8.4–33.6)	28.8% (95% ДИ, 2.4–55.1)	6.0%	1.3% (95% ДИ, 0–4.5)	0.3%	9.1% (95% ДИ, 2.7–15.6)	1.9%
Первый триместр	36.8% (95% ДИ, 31.9–41.6)	19.3% (95% ДИ, 12.2–26.4)	7.1%	9.1% (95% ДИ, 2.7–15.6)	3.3%	22.8% (95% ДИ, 15.4–30.2)	8.4%
Второй триместр	40.3% (95% ДИ, 35.5–45.1)	0.9% (95% ДИ, 0–2.4)	0.4%	0.3% (95% ДИ, 0–1.1)	0.1%	0.1% (95% ДИ, 0–0.8)	0%
Третий триместр	66.2% (95% ДИ, 58.2–74.1)	0.4% (95% ДИ, 0–1.5)	0.3%	0.4% (95% ДИ, 0–1.6)	0.3%	0% (95% ДИ, 0–2.1)	0%

*Сокращения: СНПС, сенсоневральная потеря слуха. *Поражение плода было определено как наличие симптомов у младенцев при рождении или прерывание беременности из-за наличия связанных с ЦМВ изменений в центральной нервной системе (ЦНС) при ультразвуковом или магнитно-резонансном обследовании.

Диагностика врожденной цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ).

Показания к серологическому тестированию у беременных. Серологическое тестирование на ЦМВ следует предлагать людям, у которых во время беременности проявляются гриппоподобные симптомы, симптомы железистой лихорадки (с отрицательными результатами теста на вирус Эпштейна–Барр [ВЭБ]) или симптомы гепатита. Также тестирование рекомендуется тем, у кого при рутинном УЗИ обнаруживаются аномалии плода, предполагающие возможную ЦМВ-инфекцию, такие как вентрикуломегалия, микроцефалия, кальцификаты, внутрижелудочковые синехии, внутричерепное кровоизлияние, перивентрикулярные кисты, гипоплазия мозжечка, кортикальные аномалии, эхогенный кишечник, задержка роста плода/ожидаемая масса плода менее третьего процентиля, перикардиальный выпот, асцит или водянка плода.
Ограничения IgM. Для других вирусных инфекций, таких как краснуха, наличие иммуноглобулина (Ig) M часто является диагностическим признаком недавней первичной инфекции. Однако для ЦМВ это не так по нескольким причинам:
- IgM может сохраняться в течение многих месяцев после первичной ЦМВ-инфекции.
- IgM может быть обнаружен во время не первичной инфекции.
- Возможна перекрестная реактивность с IgM из-за другой вирусной инфекции, например, ВЭБ.
- IgM может быть обнаружен в результате неспецифической поликлональной стимуляции иммунной системы.
Тестирование авидности IgG. Тестирование авидности IgG часто используется для более точного определения времени инфицирования (т.е. до или во время беременности). Уровни авидности количественно оцениваются индексом авидности, который описывает долю IgG, связанного с антигеном после обработки денатурирующими агентами.
- Высокий индекс авидности (более 60%) очень сильно указывает на прошлую (более 3 месяцев) или не первичную инфекцию.
- Низкий индекс авидности (менее 30%) очень сильно указывает на недавнюю первичную инфекцию (т.е. в течение последних 3 месяцев).
- Если индекс авидности составляет 30–60% (т.е. “серая зона”), первичная материнская ЦМВ-инфекция не может быть исключена.
Диагностика первичной ЦМВ-инфекции у матери. Диагноз первичной ЦМВ-инфекции во время беременности может быть поставлен на основании одного из следующих данных:

Появление ЦМВ-специфических IgG у женщины, которая ранее была серонегативной.
Обнаружение антител ЦМВ IgM с низкой авидностью IgG, что указывает на недавнюю первичную инфекцию.

Материнская серология по-прежнему является основой для диагностики первичной материнской инфекции. Вирусологические тесты (ПЦР) сыворотки или мочи матери плохо коррелируют со временем инфицирования или исходами у новорожденных, поэтому менее полезны в клинической практике.

Диагностика не первичной ЦМВ-инфекции. Диагностика не первичной ЦМВ-инфекции невозможна с помощью серологии. Повышение уровня IgG не подтверждает не первичную инфекцию, так как это может быть результатом неспецифической поликлональной стимуляции иммунной системы. На практике, таким образом, единственный способ подтвердить не первичную ЦМВ-инфекцию (будь то реинфекция или реактивация) — это инвазивное тестирование.
Диагностика фетальной инфекции. Основным методом диагностики фетальной инфекции является идентификация вируса или вирусного генома (ДНК) в амниотической жидкости после амниоцентеза. Наиболее часто используемый вирусологический тест — ПЦР, обычно ПЦР в реальном времени. Обнаружение ДНК ЦМВ в амниотической жидкости/пуповинной крови является диагностическим признаком фетальной инфекции. Отрицательный результат ПЦР не исключает полностью возможность врожденной инфекции (чувствительность составляет 85–95%), так как сообщалось о позднем трансплацентарном прохождении. Однако у новорожденных, у которых была обнаружена инфекция при рождении после отрицательного пренатального амниоцентеза, как правило, нет последствий, вероятно, потому что они были инфицированы после первого триместра. Время проведения амниоцентеза очень важно; появление вируса в амниотической жидкости зависит от выделения вируса с мочой плода. Поэтому его следует предлагать после не менее 17 недель гестации, когда установится мочеиспускание плода, и в идеале после 20 недель гестации. Амниоцентез также следует отложить на 6–8 недель после времени материнской инфекции, чтобы избежать ложноотрицательного результата.
Биопсия хориона. Было продемонстрировано, что диагностика плацентарной инфекции после первичной материнской инфекции на ранних сроках беременности возможна с использованием ПЦР-амплификации генома ЦМВ, полученного при биопсии хориона (CVS). Это обещает, что отрицательный ЦМВ-ПЦР в трофобласте после 12 недель может быть использован для исключения ЦМВ-ассоциированной эмбриопатии, приводящей к последствиям. Однако для подтверждения этой гипотезы требуются дальнейшие долгосрочные исследования.

Рутинный антенатальный скрининг на ЦМВ.

Причины отказа от всеобщего скрининга. Универсальный рутинный скрининг на ЦМВ во время беременности не рекомендуется, так как само заболевание, доступный скрининговый тест и доступное лечение не соответствуют критериям Всемирной организации здравоохранения для эффективной скрининговой программы. Трудности рутинного скрининга связаны с тем фактом, что высокий уровень симптоматического врожденного ЦМВ-заболевания является результатом материнской не первичной инфекции, которая не поддается серологической диагностике. Более того, доступный скрининговый тест не может точно определить время материнской инфекции и, следовательно, не может надежно предсказать риск заболевания плода.
Вызовы и потенциальные выгоды. Хотя существуют убедительные доказательства того, что валацикловир может быть эффективной профилактической терапией, данные остаются ограниченными. Поэтому рутинный пренатальный скрининг пока не рекомендуется за пределами исследовательских учреждений. Хотя серологический скрининг на первичную материнскую ЦМВ-инфекцию надежен, невозможно диагностировать не первичную инфекцию с помощью материнской серологии. Это означает, что программа рутинного скрининга будет иметь ценность только примерно в половине случаев ЦМВ, т.е. при первичной инфекции. Однако, поскольку женщины с первичной инфекцией в первом триместре представляют наибольший риск врожденной ЦМВ и ее последствий (в 24 и 6 раз выше, чем в общей популяции соответственно), эти люди потенциально могут значительно выиграть от такой скрининговой программы. Окно от обнаружения материнской ЦМВ-виремии до положительной серологии (IgM, затем IgG) составляет 1–2 недели. Это означает, что к моменту положительной серологии плацентарная/фетальная инфекция, возможно, уже произошла. Учитывая, что основная цель программы скрининга — предотвратить фетальную инфекцию, это представляет собой серьезную проблему, и, возможно, любая программа скрининга потребует раннего и частого материнского серологического тестирования в первом триместре. Тем не менее, в последние годы в этой области произошли значительные достижения, в частности: (1) понимание того, что значительные неонатальные последствия возникают только после инфекции в первом триместре; и (2) лечение валацикловиром может значительно снизить риск врожденной ЦМВ и неврологических последствий, приближая перспективу программы рутинного пренатального скрининга. Однако польза и экономическая эффективность такой программы скрининга будут зависеть от местной эпидемиологии ЦМВ-инфекции и потребуют оценки на национальном уровне.

Профилактика и лечение.

Общий подход к ведению (интеграция данных из Рис. 1 в оригинале публикации):
- При подозрении на ЦМВ-инфекцию у матери:
  - Выполнить серологическое исследование (IgM, IgG, авидность IgG) для подтверждения первичной инфекции.
  - При первичной ЦМВ-инфекции в первом триместре, рекомендуется предложить лечение валацикловиром для снижения риска трансплацентарной передачи.
  - При обнаружении аномалий плода, подозрительных на ЦМВ-инфекцию, или при первичной материнской инфекции, подтвердить фетальную инфекцию с помощью амниоцентеза (ПЦР ЦМВ в амниотической жидкости) после 17-й недели гестации и через 6-8 недель после предполагаемой даты материнской инфекции.
- При подтвержденной ЦМВ-инфекции плода:
  - Регулярные УЗИ каждые 2–3 недели до родов с детальной оценкой головного мозга плода.
  - На 28–32 неделе беременности (и иногда через 3–4 недели) рекомендуется МРТ головного мозга плода.
  - Рассмотреть забор фетальной крови для оценки вирусной нагрузки, бета-2-микроглобулина и количества тромбоцитов, особенно при умеренном прогнозе (не мозговые ультразвуковые аномалии).
  - Прогноз для инфицированных плодов может быть классифицирован как благоприятный (бессимптомный), неопределенный (легкие/умеренные симптомы) или плохой (тяжелые симптомы).
  - При легких или умеренных симптомах обсуждаются терапевтические варианты, такие как противовирусная терапия (валацикловир) на индивидуальной основе, а также возможность прерывания беременности.
  - При тяжелых симптомах обсуждается возможность прерывания беременности.
- При материнской ЦМВ-инфекции, но не подтвержденной фетальной:
  - Серийные УЗИ плода каждые 2–3 недели до родов.
Первичная профилактика ЦМВ-инфекции:
- Вакцины. В настоящее время нет лицензированной вакцины против ЦМВ. Два рандомизированных контролируемых исследования (РКИ) показали лишь умеренную (40–50%) эффективность в снижении риска ЦМВ у молодых женщин. Кандидатные вакцины проходят клинические испытания, и есть надежда, что вакцина для рутинной клинической практики может стать доступной в течение следующего десятилетия.
- Меры гигиены. Альтернативная и дополнительная стратегия по снижению риска ЦМВ-инфекции — это модификация поведения, направленная на минимизацию прямого контакта со слюной и мочой других людей, особенно маленьких детей. Несколько исследований показали, что меры гигиены могут снизить риск заражения ЦМВ. Меры гигиены можно свести к трем простым сообщениям:
  - Делитесь с осторожностью (избегайте совместного использования посуды, напитков или пищи, которую уже пробовал кто-то другой).
  - Целуйте с осторожностью (старайтесь целовать маленьких детей в лоб, а не прямо в губы).
  - Мойте руки после контакта с мочой или слюной.
  - Всем беременным следует предлагать информацию о врожденной ЦМВ и мерах гигиены в первом триместре. Однако, поскольку первые визиты и рутинные анализы крови часто приходятся на конец первого триместра, усилия должны быть направлены на женщин, планирующих беременность, и на момент самостоятельной записи на антенатальный учет.
Вторичная профилактика ЦМВ-инфекции:
- Противовирусные препараты (Валацикловир). У иммунокомпрометированных (не беременных) людей противовирусные препараты, лицензированные для использования при ЦМВ-инфекции, включают ганцикловир, валганцикловир, цидофовир, фоскарнет и валацикловир. Однако, за исключением валацикловира, тератогенные и токсические эффекты этих препаратов исключают их использование во время беременности. Валацикловир является пролекарством, которое in vivo превращается эстеразами в печени в активное лекарство ацикловир. Валацикловир предпочтителен, так как он имеет большую биодоступность при пероральном приеме, чем ацикловир (55% против 10–20%). Ацикловир имеет отличный профиль безопасности во время беременности. Однако как ацикловир, так и валацикловир обладают ограниченной противовирусной активностью против ЦМВ.
  - Снижение риска трансплацентарной передачи. Двойное слепое контролируемое исследование рандомизировало 90 беременных женщин с признаками первичной ЦМВ-инфекции в периконцепционный период и первый триместр на валацикловир 8 г/день или плацебо. Лечение валацикловиром было связано со снижением частоты фетальной инфекции на 71% с 29,8% до 11,1%. Интересно, что лечение после первичной материнской инфекции в первом триместре было связано со снижением фетальной инфекции (48% против 22%), но лечение тех, кто был инфицирован в периконцепционный период, не было (14% против 8%), возможно, из-за большего интервала между материнской инфекцией и началом терапии. В обсервационном исследовании заболеваемость врожденной ЦМВ-инфекцией составила 19% у леченных по сравнению с 44% у нелеченных. В другом обсервационном исследовании сообщалось о снижении риска трансплацентарной передачи на 60% после первичной материнской ЦМВ-инфекции в первом триместре.
  - Случаи острой почечной недостаточности были зарегистрированы во время беременности в течение нескольких недель после начала пероральной терапии валацикловиром, но они разрешились в течение нескольких дней после прекращения лечения.
- Гипериммунный глобулин (ГИГ). Другим терапевтическим средством, которое было исследовано, является ЦМВ-гипериммунный глобулин (ГИГ). Два РКИ, опубликованные в 2014 и 2021 годах, исследовали способность ГИГ предотвращать врожденную ЦМВ-инфекцию и включали 123 и 394 пациента соответственно. Оба исследования не смогли продемонстрировать сниженную частоту врожденной ЦМВ у женщин, получавших ГИГ. Исследование Kagan et al. (2019) использовало более высокую дозу ГИГ (200 МЕ/кг по сравнению с 100 МЕ/кг в других исследованиях), вводимую чаще (каждые 2 недели по сравнению с каждыми 4 неделями), и сообщило о значительном снижении фетальной передачи по сравнению с исторической нелеченной когортой (7,5% против 35,2%). Однако это не было рандомизированным исследованием, и разница могла быть связана с более высокой дозой/частым режимом или с тем, что лечение ГИГ было начато вскоре после предполагаемой первичной инфекции. Учитывая эти противоречивые данные, ГИГ не рекомендуется рутинно для лечения женщин с первичной ЦМВ-инфекцией во время беременности и должен быть зарезервирован для использования в исследовательских условиях.
- Моноклональные антитела к ЦМВ. Vlahava et al. исследовали использование человеческих моноклональных антител (мАБ) к ЦМВ. Они выделили мАБ от серопозитивного донора и оптимизировали их для антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЦТК), которая может активировать естественные киллеры до образования новых вирионов. Клонированные антитела, нацеленные на один антиген (UL141), были достаточны для опосредования АЦТК против ЦМВ-инфицированных клеток, что предполагает потенциальную будущую иммунотерапевтическую стратегию против ЦМВ (и других патогенов).
Третичная профилактика (лечение врожденной ЦМВ-инфекции).
- Валацикловир для лечения внутриутробной инфекции. Jacquemard et al. лечили беременных женщин с первичной ЦМВ во время беременности пероральным валацикловиром 8 г/день в пилотном исследовании 21 случая. Терапевтические концентрации препарата были достигнуты как в материнской, так и в фетальной крови, и снижение вирусной нагрузки в крови плода было связано с лучшим исходом (более низкий риск неблагоприятных исходов, связанных с ЦМВ). 13 живорожденных младенцев, 10 из которых имели нормальное клиническое обследование в 6 месяцев, двое имели изолированную одностороннюю СНПС, и один имел потерю слуха, микроцефалию и недержание пигмента (incontinentia pigmenti). В другом исследовании (CYMEVAL) лечение валацикловиром было связано со значительно большей долей новорожденных, родившихся бессимптомными (82% с лечением против 43% без лечения из исторической когорты). Это исследование также предоставило обнадеживающие данные о безопасности и переносимости валацикловира во время беременности.
- Послеродовое лечение/ У новорожденных с симптоматической врожденной ЦМВ-инфекцией при рождении следует рассмотреть и начать лечение противовирусными препаратами (валганцикловиром или ганцикловиром) в течение первых 4 недель жизни. Существуют данные, что лечение валганцикловиром или ганцикловиром может уменьшить или предотвратить прогрессирование СНПС у 5 из 6 младенцев (до 84% случаев) и улучшить долгосрочные неврологические исходы у некоторых.

Пренатальные прогностические индикаторы при врожденной ЦМВ-инфекции.

Сложности прогнозирования. Точное пренатальное предсказание плохого прогноза для пораженных младенцев оказалось сложной задачей; оценки основываются в основном на времени инфицирования, наличии и типе аномалий плода и лабораторных параметрах. Существуют убедительные доказательства того, что, как и при других вирусных инфекциях во время беременности, инфекция в первом триместре связана с наибольшим риском более серьезного вреда для плода/новорожденного.
Роль аномалий плода. По-видимому, основным сонографическим прогностическим индикатором являются аномалии головного мозга плода. Ультразвуковые признаки врожденной инфекции могут появиться лишь через 12 недель после материнской инфекции, поэтому серийное УЗИ в течение оставшейся части беременности оправдано.
Ультразвуковое исследование и МРТ. УЗИ и магнитно-резонансная томография (МРТ) должны рассматриваться как дополнительные методы визуализации для исследования головного мозга плода. При проведении обоих исследований в третьем триместре у плода, зараженного ЦМВ, они имеют 95% чувствительность для выявления связанных с ЦНС поражений. Если как УЗИ, так и МРТ головного мозга плода являются нормальными пренатально, исход у новорожденного обычно хороший. Комбинированная прогностическая ценность нормальных оценок УЗИ и МРТ после 30 недель гестации для бессимптомного новорожденного, у плодов, зараженных ЦМВ после амниоцентеза, составляет в лучшем случае 95%. После первичной материнской инфекции в первом триместре комбинация УЗИ и МРТ на 25–28 неделях имела отрицательную прогностическую ценность (НПЗ) 82% для симптоматической врожденной ЦМВ-инфекции при рождении. Остаточный риск СНПС при нормальных результатах МРТ и УЗИ составлял 17%. Серийное пренатальное УЗИ играет роль в определении прогноза плода; однако нет доказательств, подтверждающих использование серийной МРТ. Серийная МРТ у плодов с подтвержденной ЦМВ-инфекцией может показать легкие изменения, которые могут не иметь клинических последствий, но могут вызвать необоснованное беспокойство у родителей.
Забор фетальной крови. Забор фетальной крови также был исследован на предмет возможных прогностических индикаторов, как вирус-специфических маркеров, так и неспецифических параметров крови плода. Было показано, что средняя вирусная нагрузка в крови инфицированных новорожденных выше у симптоматических новорожденных по сравнению с бессимптомными. Было установлено, что лучшими невирусными факторами для дифференциации симптоматической от бессимптомной врожденной инфекции были бета-2-микроглобулин и количество тромбоцитов, а лучшими вирусологическими маркерами были фетальный IgM и ДНК-емия. Исследования показывают, что количество тромбоцитов в образце фетальной крови является независимым прогностическим индикатором исхода у новорожденного. Однако эта точка зрения вызвала споры среди клиницистов, некоторые из которых утверждают, что риск потери плода в 1–2%, связанный с забором фетальной крови, не оправдывает его для получения количества тромбоцитов, которое не дает достаточно достоверной информации для принятия решений.
Таблица 2: Критерии для определения плода с умеренной степенью поражения, согласно критериям включения в исследование Leruez-Ville et al. (многоцентровое открытое фаза II исследование для оценки эффективности валацикловира для симптоматически инфицированных ЦМВ плодов)

По меньшей мере одна экстрацеребральная аномалия, совместимая с фетальной ЦМВ-инфекцией	И/ИЛИ одна изолированная церебральная аномалия	И/ИЛИ лабораторные данные генерализованной ЦМВ-инфекции в крови плода
Задержка роста плода	Умеренная изолированная вентрикуломегалия (< 15 мм)*	Фетальная виремия > 3000 копий/мл
Аномальный объем амниотической жидкости	Изолированная церебральная кальцификация	Количество тромбоцитов плода < 100 000/мм3
Асцит и/или плевральный выпот	Изолированная внутрижелудочковая адгезия
Отек кожи	Лентикулостриарная васкулопатия
Водянка плода
Плацентомегалия > 40 мм
Гиперэхогенный кишечник
Гепатомегалия > 40 мм
Спленомегалия > 30 мм
Кальцификаты печени

*Сокращение: ЦМВ, цитомегаловирус. *Стандартная классификация вентрикуломегалии: легкая/умеренная (< 15 мм) и тяжелая (≥ 15 мм), и «легкая» и «умеренная» подразумевают измерения боковых желудочков < 15 мм.

Варианты ведения беременности. Диагностика ЦМВ-инфекции плода сложна, а возможности профилактики и лечения ограничены. Тяжесть врожденной ЦМВ-инфекции может быть классифицирована как бессимптомная, с легкими или умеренными симптомами, и с тяжелыми симптомами. В целом, варианты ведения подтвержденной фетальной ЦМВ-инфекции — это либо консервативное ведение, то есть продолжение беременности, либо прерывание. В последнее время исследуются медицинские методы лечения, направленные на снижение риска передачи и вероятности и/или тяжести неонатальной инфекции, включая противовирусные препараты и ЦМВ ГИГ.
Градация тяжести врожденной ЦМВ-инфекции (интеграция данных из Рис. 2):
1. Бессимптомные плоды: прогноз для этих плодов обычно хороший, но с остаточным риском потери слуха. Рекомендуется тщательное наблюдение за признаками прогрессирования.
2. Плоды с легкими или умеренными симптомами: прогноз неопределенный, и дальнейшее наблюдение (с УЗИ и, возможно, МРТ) может помочь уточнить прогноз. Терапевтические варианты, такие как противовирусная терапия, оцениваются, но их использование по-прежнему ограничено исследовательскими учреждениями. Лечение пероральным валацикловиром может быть рассмотрено в индивидуальном порядке после детального обсуждения с родителями. Следует также обсудить возможность прерывания беременности.
3. Плоды с тяжелыми симптомами: прогноз плохой, и следует провести консультирование относительно возможности прерывания беременности.

Мнение и рекомендации

Информация для беременных. Всем беременным женщинам должна быть предоставлена информация об инфекциях, таких как ЦМВ, которые могут повлиять на ребенка во время беременности или родов, а также о мерах по снижению этих рисков, например, путем мытья рук, в соответствии с национальными рекомендациями. Следует предпринять усилия по повышению осведомленности среди женщин, которые планируют беременность, и тех, кто самостоятельно обращается за предзачаточными услугами.
Риск и наблюдение. Риск значительных неонатальных/младенческих последствий наибольший после первичной материнской ЦМВ-инфекции на ранних сроках беременности и, по-видимому, незначителен после материнской ЦМВ-инфекции позднее первого триместра. Однако для определения любых потенциальных последствий, возникающих вне младенчества, необходимы более длительные исследования, поэтому все младенцы с врожденной ЦМВ должны продолжать наблюдаться на предмет слуха и нейроразвития.
Валацикловир. После первичной материнской ЦМВ-инфекции в первом триместре может быть предложено лечение пероральным валацикловиром для снижения риска трансплацентарной передачи при приеме вскоре после инфицирования.
Национальный скрининг. Национальные рекомендации по скринингу должны постоянно пересматриваться по мере появления новых данных, чтобы своевременно диагностировать и, следовательно, начинать лечение.
УЗИ и МРТ.
- При подтвержденной ЦМВ-инфекции плода с помощью амниоцентеза следует предлагать серийное ультразвуковое исследование плода каждые 2–3 недели до родов. Детальная оценка мозга плода является важной частью этих исследований.
- При материнской ЦМВ-инфекции, но не подтвержденной фетальной инфекции, серийное ультразвуковое исследование плода следует проводить каждые 2–3 недели до родов.
- У инфицированных плодов церебральная МРТ показана на 28–32 неделях гестации (и иногда повторяется через 3–4 недели) с использованием последовательностей T1, T2 и диффузии; ее роль в оценке мозга плода должна рассматриваться как дополнительная к УЗИ.
Забор фетальной крови. У инфицированных плодов, в основном с промежуточным прогнозом, то есть с не церебральными ультразвуковыми аномалиями плода, следует рассмотреть роль забора фетальной крови для проверки количества тромбоцитов.
Прогностические категории. Инфицированные плоды могут быть классифицированы на одну из трех прогностических категорий:

Бессимптомные плоды: прогноз обычно хороший для этих плодов, но с остаточным риском потери слуха. Рекомендуется тщательное наблюдение за признаками прогрессирования.
Плоды с легкими или умеренными симптомами: прогноз неопределенный, и дальнейшее наблюдение (с УЗИ и, возможно, МРТ) может помочь уточнить прогноз. Терапевтические варианты, такие как противовирусная терапия, оцениваются, но их использование по-прежнему ограничено исследовательскими учреждениями. Лечение пероральным валацикловиром может быть рассмотрено в индивидуальном порядке после детального обсуждения с родителями. Следует также обсудить возможность прерывания беременности.
Плоды с тяжелыми симптомами: прогноз плохой, и следует провести консультирование относительно возможности прерывания беременности.

Тестирование новорожденных. Все младенцы, рожденные женщинами с подтвержденной или подозреваемой ЦМВ-инфекцией, должны быть протестированы на врожденную ЦМВ с помощью образца мочи или слюны в течение первых 21 дня жизни.
План родов. В материнских записях должен быть задокументирован план родов, детализирующий необходимость клинического обследования и исследований.
Поддержка исследований. Должны быть предприняты согласованные усилия для поддержки исследований, связанных с материнской и врожденной ЦМВ, и это должно быть приоритетом для улучшения исходов.