Ведение тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной и карбапенем резистентностью (конспект статьи)

Конспект статьи «Ведение тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной и карбапенем резистентностью» (Perez F. et al. Management of Severe Infections. Multidrug-Resistant and Carbapenem-Resistant Gram-Negative Bacteria. Med Clin N Am 2025;109: 735-747).

Основные положения:

• Грамотрицательные бактерии с множественной лекарственной устойчивостью и устойчивостью к карбапенемам создают серьезные проблемы в антибиотикотерапии.
• Понимание основных механизмов антибиотикорезистентности жизненно важно для эффективного лечения этих инфекций.
• Новые комбинации β-лактамов/ингибиторов β-лактамаз эффективны против Enterobacterales, продуцирующих карбапенемазы Klebsiella pneumoniae (KPC) и OXA-48-подобные ферменты. Комбинация цефтазидима-авибактама и азтреонама является вариантом для Enterobacterales, продуцирующих металло-β-лактамазы (MBLs).
• Цефтолозан-тазобактам, цефтазидим-авибактам и имипенем-релебактам нацелены на Pseudomonas aeruginosa, трудно поддающиеся лечению.
• Сульбактам-дурлобактам предпочтителен для лечения Acinetobacter baumannii, устойчивого к карбапенемам.
• Цефидерокол является альтернативой для грамотрицательных бактерий, продуцирующих металло-β-лактамазы.

Введение.

Мы зависим от доступности эффективных и безопасных антибиотиков для защиты пациентов от заболеваемости и смертности, связанных с тяжелыми бактериальными инфекциями. Своевременное применение активной антибиотикотерапии критически важно для выживания тяжелобольных пациентов с сепсисом из-за пневмонии или инфекций кровотока. Бактерии с антибиотикорезистентностью представляют собой серьезную терапевтическую проблему. Существует предостережение, что без углубления понимания антибиотико-резистентных бактерий, возвращение в доантибиотическую эру может стать реальным сценарием.

Краткая история антибиотиков и резистентности:

• Пенициллин: В середине XX века пенициллин стал краеугольным камнем для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамположительными бактериями (например, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus), до появления резистентности.
• Грам-отрицательные бактерии: Пенициллин оказался неэффективным против грамотрицательных бактерий (например, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa), для которых использовались полимиксины и аминогликозиды.
• Развитие β-лактамов: Были разработаны β-лактамы с модификациями, позволяющими проникать через внешнюю мембрану и противостоять β-лактамазам грамотрицательных бактерий. Затем появились ингибиторы β-лактамаз (клавулановая кислота, сульбактам, тазобактам), которые повышают действие β-лактамов.
• Карбапенемы и цефалоспорины: Открытие карбапенемов и цефалоспоринов с расширенным спектром активности против грамотрицательных бактерий ознаменовало “золотой век” β-лактамной терапии, но резистентность развивалась еще быстрее.
• Понимание механизмов резистентности крайне важно для эффективного лечения и уменьшения воздействия тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной лекарственной устойчивостью (MDR).

Механизмы резистентности у грамотрицательных бактерий.

Статья фокусируется на Enterobacterales, устойчивых к карбапенемам, а также на не ферментирующих лактозу бактериях, таких как карбапенем резистентные Acinetobacter baumannii (CRAB) и Pseudomonas aeruginosa, которые считаются “трудно поддающимися лечению” (DTR) из-за их внутренних и приобретенных механизмов резистентности.

1. Карбапенем резистентные Enterobacterales (CRE):
   • Основной механизм –  приобретение карбапенемаз — ферментов, инактивирующих карбапенемы.
   • KPC (карбапенемаза Klebsiella pneumoniae): сериновая карбапенемаза класса A, впервые выделена в США в 1996 году. Обеспечивает устойчивость ко всем цефалоспоринам, азтреонаму и ингибиторам β-лактамаз (включая клавулановую кислоту и тазобактам). Гены KPC часто находятся на плазмидах, что способствует приобретению устойчивости к другим классам антибиотиков, делая CRE изоляты MDR и с обширной лекарственной устойчивостью (XDR). KPC распространилась глобально и стала эндемичной за пределами США, особенно в Южной Европе, Израиле, Южной Америке и Китае.
   • OXA-48-подобные ферменты (оксациллин-гидролизующая карбапенемаза): карбапенемазы класса D, широко распространены в Европе, на Ближнем Востоке и в Северной Африке, но менее распространены в США.
   • MBLs (металло-β-лактамазы):
     • NDM (New Delhi metallo-β-lactamase): впервые идентифицирована в K. pneumoniae в Нью-Дели, эндемична в Азии и распространилась в Африке, Европе и Южной Америке.
     • VIM (verona integron-encoded MBL) и IMP (импенемаза): другие MBLs, а также сериновый фермент SME (Serratia marcescens enzyme), также могут вызывать устойчивость к карбапенемам.
     • MBLs становятся все более распространенными в США, несмотря на то, что исторически встречались нечасто.
   • Другие механизмы: фенотип CRE может возникать без карбапенемаз из-за изменений во внешних мембранных белках и продукции β-лактамаз расширенного спектра (ESBLs) или других цефалоспориназ.
2. Карбапенем резистентные Acinetobacter baumannii (CRAB):
   • Внутренняя резистентность: низкая проницаемость антибиотиков из-за поринов внешней мембраны и конститутивно экспрессируемых эффлюксных насосов.
   • β-лактамазы: содержат различные β-лактамазы, включая AmpC-ферменты (Acetinobacter-derived cephalosporinases).
   • OXA-тип ферментов: OXA-51 присущи этому виду и могут способствовать карбапенем резистентности. CRAB также приобретает OXA-типа карбапенемазы из подсемейств OXA-23, OXA-24/40 и OXA-58.
   • Приобретенные механизмы: мутации в эффлюксных насосах, изменения во внешних мембранных белках, влияющие на проницаемость, и изменения в экспрессии и структуре пенициллин-связывающих белков (PBPs), например, мутации в PBP3, приводящие к резистентности к сульбактаму.
   • Другие карбапенемазы: реже, чем OXA класса D, могут быть обнаружены NDM и KPC.
   • Горизонтальный перенос генов: A. baumannii может получать гены резистентности от различных организмов, что демонстрирует способность этого вида к диверсификации.
3. Трудно поддающаяся лечению резистентность у Pseudomonas aeruginosa (DTR P. aeruginosa):
   • Определение DTR: изоляты, демонстрирующие резистентность/промежуточную резистентность к типичным агентам для лечения тяжелых инфекций: пиперациллин-тазобактам, цефтазидим, цефепим, азтреонам, меропенем, имипенем, ципрофлоксацин и левофлоксацин.
   • Механизмы карбапенем резистентности: взаимодействие мутаций в порине OprD (достаточно для исключения имипенема) и усиление активности эффлюксных насосов (обычно необходимо для исключения меропенема), а также β-лактамазы.
   • AmpC-ферменты: P. aeruginosa оснащена AmpC-ферментами (Pseudomonas-derived cephalosporinases). Изменения в активном центре этих ферментов и их гиперэкспрессия критичны для появления “пан-β-лактамной резистентности”.
   • Приобретенные карбапенемазы: P. aeruginosa также может приобретать карбапенемазы, такие как MBLs. MBLs становятся более распространенными среди карбапенем резистентных DTR P. aeruginosa, хотя исторически в США они встречались редко. VIM-опосредованная карбапенем резистентность у P. aeruginosa эндемична во всех других регионах.
   • Другие β-лактамазы: KPC (иногда сосуществующая с VIM), GES (Guiana ESBL), VEB (Vietnamese ESBL) и Pseudomonas extended resistance.
   • Глобальное распространение MDR/XDR P. aeruginosa, несущих приобретенные β-лактамазы, связано с “клонами высокого риска”, которые продолжают эволюционировать.

Текущие данные и тактика лечения

Таблица 1. Обычные дозы антибиотиков для лечения тяжелых инфекций, вызванных грамотрицательными бактериями с множественной и карбапен морезистентностью:

1. Карбапенеморезистентные Enterobacterales (CRE):
   • Подход к лечению: должен основываться на механизмах карбапенем резистентности.
   • KPC-продуцирующие CRE:
     • В США KPC является наиболее распространенной карбапенемазой среди CRE.
     • Варианты лечения: цефтазидим-авибактам, имипенем-релебактам или меропенем-ваборбактам.
     • Резистентность к цефтазидиму-авибактаму: может развиваться, особенно при предшествующем воздействии, из-за изменений в активном центре KPC.
     • Предпочтение: меропенем-ваборбактам не подвержен этим изменениям и является более надежным средством для KPC-продуцирующих Enterobacterales. Сравнение меропенема-ваборбактама и цефтазидима-авибактама показало схожие результаты, но с меньшим развитием резистентности при использовании меропенема-ваборбактама. Имипенем-релебактам также активен против KPC-продуцирующих CRE, устойчивых к цефтазидиму-авибактаму, но клинический опыт с ним меньше.
   • OXA-48-продуцирующие Enterobacterales:
     • Ваборбактам и релебактам не являются подходящими ингибиторами OXA-48-подобных ферментов, в отличие от авибактама.
     • Предпочтительный антибиотик: цефтазидим-авибактам.
     • Редкий SME (карбапенемаза класса A) чувствителен к цефтазидиму (особенно с авибактамом) и хорошо ингибируется ваборбактамом, но релебактам не восстанавливает бактерицидную активность имипенема против SME-продуцирующих штаммов.
   • MBL-продуцирующие CRE:
     • Проблема: доступные ингибиторы β-лактамаз (авибактам, релебактам, ваборбактам, тазобактам, сульбактам, клавуланат) неактивны против MBLs.
     • Рекомендация: комбинация азтреонама и цефтазидима-авибактама. Авибактам не ингибирует MBLs, но азтреонам не гидролизуется MBLs. Авибактам ингибирует другие β-лактамазы (ESBLs, AmpCs, OXA-48, KPC), защищая азтреонам. Эта комбинация продемонстрировала успех в нескольких сериях случаев.
     • Альтернатива: цефидерокол. Он стабилен против широкого спектра β-лактамаз, включая MBLs, и легко проникает через клеточную стенку грамотрицательных бактерий. Он является вариантом для лечения CRE, особенно когда комбинации с ингибиторами β-лактамаз неактивны или недоступны.
     • Нет прямых сравнений: предпочтительный вариант лечения MBL-продуцирующих CRE между цефтазидимом-авибактамом плюс азтреонам и цефидероколом не установлен.
     • Не рекомендованы: новые тетрациклины, тигециклин и эравациклин, не должны использоваться для лечения тяжелых инфекций CRE из-за резистентности и неблагоприятных фармакокинетических/фармакодинамических свойств.
   • CRE без идентифицированной карбапенемазы:
     • Обычно устойчивы к эртапенему, но чувствительны in vitro к меропенему и имипенему.
     • Лечение: продленные инфузии меропенема или имипенема могут быть предпочтительнее меропенема-ваборбактама или имипенема-релебактама из-за их оптимизированных фармакокинетических и фармакодинамических профилей.
2. Карбапенем резистентные Acinetobacter baumannii (CRAB):
   • Революция в лечении: введение дурлобактама-сульбактама после одобрения FDA.
   • Дурлобактам-сульбактам:
     • Действие: дурлобактам ингибирует карбапенемазы класса D (OXA-23, OXA-24, OXA-58), которые обычно вызывают карбапенем резистентность у A. baumannii. Сульбактам нацелен на PBPs (A. baumannii) (PBP 1a/1b и PBP3), а дурлобактам — на дополнительные PBPs.
     • Активность: отличная in vitro активность против карбапенем резистентных и сульбактам-резистентных A. baumannii.
     • Ограничение: неактивен против штаммов A. baumannii, продуцирующих MBLs.
     • Рекомендация: предпочтительный выбор (в отсутствие MBLs), должен применяться с имипенемом (или меропенемом) для расширения антибиотического покрытия и усиления взаимодействия карбапенемов с PBPs. Исследование ATTACK показало более низкую смертность (19% против 32%) и значительно меньшую нефротоксичность (13% против 38%) по сравнению с колистином.
   • Альтернативы дурлобактаму-сульбактаму:
     • Миноциклин в высоких дозах (200 мг В/В каждые 12 часов): естьданные в поддержку его использования и относительно мягкий профиль побочных эффектов, в отличие от полимиксина B и колистина, известных своей нейро- и нефротоксичностью.
     • Цефидерокол: рассматривается как вариант для лечения тяжелых инфекций, вызванных CRAB. Большинство штаммов CRAB показывают in vitro чувствительность к цефидероколу. Однако оценка чувствительности сложна из-за переменных концентраций железа, невоспроизводимых результатов МИК и гетерорезистентности.
     • Осторожность: клинические данные указывают на более высокую смертность у пациентов с CRAB, получавших цефидерокол, по сравнению со стандартными альтернативными методами, особенно при пневмонии и инфекциях кровотока, а также риск рецидива. Цефидерокол может использоваться с осторожностью после неудачных или неприемлемых альтернатив.
     • CRAB, несущие MBLs: являются чрезвычайно сложной проблемой, поскольку они устойчивы к дурлобактаму-сульбактаму, оставляя только нефротоксичные варианты, такие как полимиксины. Цефидерокол может предложить альтернативу, которую следует использовать в составе комбинированного режима.
   • Не рекомендованы: новые тетрациклины (тигециклин и эравациклин) ограничены из-за фармакокинетических/фармакодинамических свойств и отсутствия клинических доказательств.
3. Трудно поддающаяся лечению резистентность у Pseudomonas aeruginosa (DTR P. aeruginosa):
   • Ключевой фактор: наличие карбапенемаз, особенно MBLs. В США это редко, но не исключается, особенно при медицинском туризме.
   • В отсутствие карбапенемаз: P. aeruginosa устойчива к антисинегнойным карбапенемам (меропенем и имипенем), цефепиму, цефтазидиму и пиперациллину-тазобактаму из-за комбинаций 3 факторов: изменений поринов, эффлюксных насосов и продукции AmpC и других β-лактамаз.
   • Эффективные агенты:
     • Цефтолозан противостоит гидролизу AmpC и легко проникает в клетку, несмотря на изменения поринов и эффлюксные насосы. Тазобактам не значительно усиливает его активность против P. aeruginosa.
     • Авибактам и релебактам ингибируют AmpC и другие β-лактамазы, восстанавливая эффективность цефтазидима и имипенема против DTR P. aeruginosa соответственно.
     • Ваборбактам не восстанавливает чувствительность меропенема у P. aeruginosa, так как резистентность к меропенему обусловлена изменениями эффлюкса и проницаемости, на которые ваборбактам не влияет.
   • Консенсус: цефтолозан-тазобактам, цефтазидим-авибактам или имипенем-релебактам более эффективны и безопасны, чем аминогликозиды или полимиксины для лечения тяжелых инфекций, вызванных DTR P. aeruginosa.
   • Предпочтение: в США цефтолозан-тазобактам обычно более активен. Ретроспективное обсервационное исследование показало, что клинический успех был выше у пациентов с пневмонией, получавших цефтолозан-тазобактам (61%) по сравнению с цефтазидимом-авибактамом (52%), хотя существенных различий в смертности не было.
   • MBL-продуцирующие P. aeruginosa:
     • Предпочтительный агент: Цефидерокол. Он является одним из немногих вариантов для MBL-продуцирующих P. aeruginosa, хотя клинические данные ограничены.

Резюме (ключевые моменты):

CRE:

• Лечение тяжелых инфекций, вызванных CRE, зависит от механизма карбапенем резистентности.
• При подозрении или подтверждении KPC: меропенем-ваборбактам, цефтазидим-авибактам и имипенем-релебактам являются альтернативами.
• При опасениях относительно вариантов KPC, устойчивых к цефтазидиму-авибактаму, предпочтительнее меропенем-ваборбактам.
• При подозрении или подтверждении OXA-48 рекомендуется цефтазидим-авибактам.
• При подозрении или подтверждении MBL рекомендуется комбинация цефтазидима-авибактама и азтреонама, или цефидерокол.
• Расширенные инфузии меропенема или имипенема являются альтернативой для лечения инфекций, вызванных CRE без идентифицированной карбапенемазы.

Карбапенем резистентные Acinetobacter baumannii (CRAB):

• Для пациентов с тяжелой инфекцией, вызванной CRAB (в отсутствие MBLs), следует использовать дурлобактам-сульбактам, вводимый с карбапенемом (имипенем или меропенем).
• Цефидерокол является альтернативой для CRAB, когда сульбактам-дурлобактам не является вариантом из-за резистентности (включая MBLs).

Трудно поддающаяся лечению Pseudomonas aeruginosa (DTR P. aeruginosa):

• Для пациентов с тяжелой инфекцией, вызванной DTR P. aeruginosa (в отсутствие MBLs), вариантами являются цефтолозан-тазобактам, цефтазидим-авибактам и имипенем-релебактам.
• Наблюдательные данные могут отдавать предпочтение цефтолозану-тазобактаму, особенно для лечения пневмонии.
• При подозрении или подтверждении MBL, цефидерокол является предпочтительным вариантом для лечения тяжелых инфекций DTR P. aeruginosa.