Лимфаденопатия при ВИЧ: дифференциальная диагностика и важные радиологические особенности (конспект статьи)

Конспект статьи “Лимфаденопатия при ВИЧ: дифференциальная диагностика и важные радиологические особенности” (Glushko T. et al. HIV Lymphadenopathy: Differential Diagnosis and Important Imaging Features. AJR 2021; 216:1).

Цель статьи: Обзор важных радиологических и клинических особенностей для выявления причин лимфаденопатии у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Также цель состоит в предоставлении обзора важных предикторов и обобщении радиологических особенностей наиболее распространенных причин лимфаденопатии у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Введение: Лимфаденопатия (увеличение лимфатических узлов) является частой и сложной диагностической задачей для радиологов и клиницистов у пациентов с ВИЧ-инфекцией, поскольку множество состояний могут проявляться увеличенными лимфатическими узлами. Она чрезвычайно распространена и чаще носит локализованный, чем генерализованный характер. Возможные причины включают саму ВИЧ-инфекцию, оппортунистические инфекции, воспалительные состояния и неопластические процессы.

Категории причин лимфаденопатии при ВИЧ.

Причины лимфаденопатии при ВИЧ обычно делятся на следующие категории:

• Воспалительные или реактивные: например, синдром восстановления иммунитета (IRIS). Реактивная лимфаденопатия (соответствующая клиническому диагнозу персистирующей генерализованной лимфаденопатии и спектру цитологических изменений от фолликулярной гиперплазии до истощения лимфоцитов) и воспалительная лимфаденопатия (наличие полиморфных лимфоцитов и макрофагов без специфических организмов) являются наиболее частой причиной увеличенных лимфатических узлов у пациентов с ВИЧ-инфекцией.
• Инфекционные: такие как туберкулезные и нетуберкулезные микобактериальные инфекции, а также сама ВИЧ-инфекция.
• Неопластические: такие как лимфома, саркома Капоши и болезнь Кастлемана.

Важные предикторы для диагностики: Для идентификации вероятных причин лимфаденопатии важно учитывать следующие факторы:

• Демографические характеристики пациента.
• Клинические проявления.
• Количество CD4-лимфоцитов.
• Радиологические особенности.

Географические предикторы:

• Страны, эндемичные по туберкулезу (ТБ): В таких странах, как Индия, Пакистан, Бангладеш, Китай, Индонезия, Филиппины, Нигерия и Южная Африка, туберкулез является преобладающей причиной лимфаденопатии у пациентов с ВИЧ-инфекцией, выявляемой в 30% случаев тонкоигольной аспирации (ТИА). После персистирующей генерализованной лимфаденопатии (ПГЛ) инфекции являются второй по частоте причиной лимфаденопатии при ВИЧ, особенно в странах, где туберкулез является эндемичным.
• Страны, не эндемичные по туберкулезу: В странах, где туберкулез не является эндемичным, включая США, нетуберкулезные микобактериальные инфекции и неопластические процессы, такие как лимфома, являются основными причинами лимфаденопатии.

Влияние высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ):

• В регионах с доступом к ВААРТ произошел сдвиг в сторону не связанных с ВИЧ новообразований, таких как бронхогенный рак, которые также могут проявляться метастатической лимфаденопатией.
• Синдром восстановления иммунитета (IRIS) также следует рассматривать как потенциальную причину лимфаденопатии или ее прогрессирования у пациентов, недавно начавших ВААРТ.
• С момента внедрения ВААРТ неходжкинская лимфома стала менее распространенной. Однако, по оценкам, примерно у 5–20% пациентов с ВИЧ-инфекцией, проходящих ВААРТ, в конечном итоге разовьется лимфома.
• Стадии ремоделирования лимфатических узлов также могут изменяться в результате иммунного восстановления, связанного с антиретровирусной терапией.

Распределение лимфатических узлов:

• Большинство пациентов с ВИЧ-инфекцией имеют генерализованную лимфаденопатию с увеличенными или аномальными лимфатическими узлами в двух или более несмежных областях.
• Наиболее частыми локализациями являются шейные и подмышечные узлы.
• Большинство локализованных лимфатических узлов наблюдаются в области головы и шеи и реже в паховой области.
• Реактивная лимфаденопатия чаще встречается в поверхностных локализациях (подкожные ткани); глубокие лимфатические узлы чаще поражаются инфекционными или злокачественными образованиями.

Иммунный статус (количество CD4-лимфоцитов):

• Количество CD4-лимфоцитов является одним из наиболее важных предикторов развития конкретного заболевания.
• CD4 > 200 клеток/мкл: Бактериальные и вирусные инфекции, особенно пневмония, являются наиболее частой причиной лимфаденопатии. Пациенты с неопластическими причинами лимфаденопатии, как правило, имеют более высокие показатели CD4.
• CD4 < 200 клеток/мкл: Оппортунистические инфекции, такие как грибковые инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, а также саркома Капоши (СК) более вероятны.
• CD4 < 50 клеток/мкл: Лимфома и туберкулезная инфекция добавляются к дифференциальному диагнозу.

Биопсия лимфатических узлов:

• Показания: После рассмотрения демографической информации, анатомической локализации и количества CD4-лимфоцитов, биопсия лимфатического узла может быть показана для окончательной диагностики лимфаденопатии при ВИЧ в случаях непропорционально больших лимфатических узлов в одной области и увеличивающейся генерализованной лимфаденопатии.
• ТИА (тонкоигольная аспирация): Приводит к адекватной диагностике в 76% случаев и является полезным начальным тестом, который может направлять лечение. Однако ТИА не является окончательным диагностическим инструментом при отрицательных или неубедительных результатах. В таких случаях для окончательного диагноза следует выполнить трепан-биопсию или эксцизионную биопсию.
• Цитологический анализ ТИА: Может выявить различные цитоморфологические типы лимфаденопатии при ВИЧ, включая реактивную гиперплазию, казеозный некроз, плохо сформированную гранулему с казеозным некрозом, хорошо сформированную гранулему и лимфому.
  • Положительный результат теста на кислотоустойчивые бациллы (КУБ) наиболее часто выявлялся у пациентов, у которых анализ ТИА показал плохо сформированные гранулемы с казеозным некрозом (100%), затем казеозный некроз (80%).
  • Реактивная гиперплазия была связана с положительным результатом КУБ только в 5% случаев.
  • Была также сильная связь между положительным результатом КУБ и низким количеством CD4-лимфоцитов: 70% пациентов с количеством CD4 более 350 клеток/мкл имели реактивную гиперплазию, а 71% пациентов с количеством CD4 менее 50 клеток/мкл имели казеозный некроз с положительными результатами посева во всех случаях.

Дифференциальная диагностика лимфаденопатии при ВИЧ:

1. Персистирующая генерализованная лимфаденопатия (ПГЛ):
   • Определение: Пальпируемая лимфаденопатия размером более 1 см, затрагивающая две или более несмежных групп лимфатических узлов и продолжающаяся более 3 месяцев при отсутствии сопутствующего заболевания, кроме ВИЧ-инфекции.
   • Наиболее частая причина: Лимфоидная гиперплазия, выявляемая примерно в 50% аспиратов лимфатических узлов.
   • Патологическое ремоделирование лимфатических узлов ВИЧ: ВИЧ вызывает ремоделирование лимфатических узлов на патологическом уровне, что клинически проявляется как персистирующая лимфаденопатия в трех различных фазах:
     • Стадия I: взрывная фолликулярная гиперплазия с большими герминативными центрами.
     • Стадия II: инволюция герминативного центра и истощение лимфоцитов.
     • Стадия III: пролиферация кровеносных сосудов внутри лимфатических узлов.
   • Связь с CD4: Низкое количество CD4-лимфоцитов коррелирует с увеличенной частотой лимфаденопатии. Снижение количества CD4 связано с прогрессивным увеличением размера лимфатических узлов. Уменьшение лимфаденопатии может наблюдаться при выраженном истощении лимфоцитов и связано с повышенным риском трансформации в СПИД.
   • Наиболее частые локализации: Голова и шея. Часто сопровождается гипертрофией носоглоточной лимфатической ткани и изменениями околоушных желез.
   • Кистозные поражения околоушных желез: Вызываются лимфопролиферацией в интрагландулярной лимфоидной ткани, которая обструктирует эпителий и приводит к кистозному увеличению.
2. Микобактериальные инфекции:
   • Туберкулезные микобактерии (MTB) против нетуберкулезных микобактерий (НТМ):
     • Распространение: После ПГЛ инфекция является второй по частоте причиной лимфаденопатии при ВИЧ, особенно в странах, где туберкулез является эндемичным.
     • Mycobacterium tuberculosis (MTB): Наиболее распространенный агент, требующий передачи от человека к человеку.
     • Нетуберкулезные микобактерии (НТМ), например, Mycobacterium avium complex (MAC): Обитают в окружающей среде (вода, почва, пыль) и являются частой причиной лимфаденопатии при ВИЧ в странах, где туберкулез не является эндемичным. НТМ попадают в организм через кишечник или легкие и могут затем диссеминировать у иммунокомпрометированных людей. В отличие от туберкулеза, НТМ-инфекции не распространяются от человека к человеку. В целом в индустриально развитых странах заболеваемость MAC-инфекцией в общей и ВИЧ-популяциях возрастает, в то время как заболеваемость туберкулезом продолжает снижаться.
   • КТ-особенности микобактериальной лимфаденопатии: Характерно низкое затухание из-за наличия казеозного некроза.
     • MTB: Низкое затухание (пониженная плотность) чаще встречается при MTB (93%). Типичный средний размер узла 4 см. Висцеральные поражения более распространены (73% случаев).
     • MAC: Низкое затухание встречается реже при MAC (14%). Вероятно, это связано с индукцией более сильного иммунного ответа MTB, что приводит к казеации. Типичный средний размер узла 2 см. Менее распространены висцеральные поражения (20% случаев).
   • КТ-признаки, предполагающие прежде всего MAC над MTB:
     • Однородно низкоаттенуированные мезентериальные или забрюшинные лимфатические узлы.
     • Мезентериальная лимфаденопатия при MAC может приводить к конгломератам, напоминающим массу.
     • Гепатомегалия (краниокаудальный размер > 21 см) (20%).
     • Спленомегалия (размер > 16 см) (14%).
     • Диффузное утолщение тощей кишки (18%).
     • Кластерные лимфатические узлы типичны.
3. Синдром восстановления иммунитета (IRIS):
   • Определение: Ухудшение симптомов ранее контролируемого заболевания или выявление ранее не подозреваемого заболевания после начала ВААРТ.
   • Частота: Возникает у 25% пациентов с ВИЧ-инфекцией, начинающих ВААРТ.
   • Факторы риска: Пациенты, не принимавшие лекарств, с недавней оппортунистической инфекцией; пациенты с количеством CD4-лимфоцитов менее 50 клеток/мкл; пациенты с высокой вирусной нагрузкой (> 100 000 копий/мл) до начала лечения.
   • Механизм: Восстановление иммунитета после ВААРТ с увеличением количества CD4-лимфоцитов приводит к чрезмерному иммунному ответу на инфекционные или неинфекционные агенты.
   • Ключевые клинические признаки: Снижение вирусной нагрузки, увеличение количества CD4-лимфоцитов или оба этих фактора в течение 8–12 недель после начала ВААРТ.
   • Связанные состояния: Инфекционные (микобактериальные, грибковые, вирусные), неопластические (саркома Капоши, лимфома), воспалительные (саркоидоз), аутоиммунные (полимиозит, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, болезнь Грейвса).
   • Частые проявления IRIS: Цитомегаловирусный ретинит (38%), криптококковый менингит (20%), прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (17%), туберкулез (16%).
   • Лимфаденопатия при IRIS: Распространенный радиологический признак, часто с центральными зонами низкого затухания из-за некроза или нагноения.
   • Инфекция MAC при IRIS: Наиболее распространенное инфекционное осложнение IRIS, особенно в странах, где MTB не является эндемичным.
     • Формы MAC IRIS: Периферическая лимфаденопатия (33%), легочно-торакальная форма (29%), интраабдоминальная форма (25%).
     • Радиологические признаки: Лимфаденопатия является наиболее частым признаком. Пораженные лимфатические узлы обычно изоаттенуирующие (50%) или гипоаттенуирующие (50%) на КТ.
     • Клинические проявления: Лихорадка и болезненный нагнаивающийся лимфаденит, обычно в области шеи, грудной клетки или брюшной полости. Периферический лимфаденит спонтанно образует дренирующий синус на поверхность кожи у 59% пациентов.
     • Легочная форма IRIS: Проявляется консолидацией воздушных пространств (иногда массовидной), или легочными узлами с кавитацией или без нее. Также могут наблюдаться эндобронхиальные поражения, полиповидные или сидячие, иногда некротические, вызывающие обструкцию бронхов. В отличие от MAC IRIS, MTB IRIS не сопровождается эндобронхиальными поражениями.
     • Интраабдоминальная форма IRIS: Проявляется мезентериальной лимфаденопатией; асцитом, перитонитом или обоими; спленомегалией; низкоаттенуирующими поражениями селезенки; кишечной непроходимостью; и интраабдоминальной массой. Эта форма MAC IRIS связана с высокой заболеваемостью.
     • Другие проявления MAC IRIS: Поражение опорно-двигательного аппарата и ЦНС, такие как вертебральный остеомиелит, септический артрит и абсцессы мозга.
     • Профилактика MAC: Не предотвращает развитие IRIS, связанного с этой инфекцией.
4. Лимфома:
   • Частота: Значительно выше у пациентов с ВИЧ, чем в общей популяции. Риск неходжкинской лимфомы у пациентов с ВИЧ в 60–200 раз выше, чем в общей популяции. Этот повышенный риск является результатом иммуносупрессии, вызванной ВИЧ, которая способствует вирус-индуцированному канцерогенезу.
   • Возраст: Развивается в более молодом возрасте (средний возраст 37 лет) у пациентов с ВИЧ по сравнению с общей популяцией (средний возраст 65 лет).
   • Проявления: Обычно как диссеминированное заболевание с генерализованной лимфаденопатией, что затрудняет ее дифференциацию от генерализованной лимфаденопатии при ВИЧ.
   • Признаки, указывающие на лимфому: Непропорционально большие или увеличивающиеся лимфатические узлы и наличие экстранодального поражения, которое наблюдается у большинства пациентов (84–90%).
   • Локализация лимфаденопатии: Наиболее частая локализация лимфаденопатии, связанной с лимфомой, у пациентов с ВИЧ – шея (50%).
   • Локализация экстранодального поражения: Наиболее частые локализации экстранодального поражения – ЦНС, желудочно-кишечный тракт и костный мозг. Поражение легких, прямой кишки, ануса, сердца, надпочечников, слизистой оболочки полости рта и мышц также хорошо описано у пациентов с лимфомой, связанной со СПИДом.
5. Болезнь Кастлемана:
   • Характеристика: Чрезмерная пролиферация В-лимфоцитов и плазматических клеток в лимфатической ткани.
   • Типы: Лимфаденопатия при болезни Кастлемана может быть генерализованной, мультицентрической или уницентрической. У пациентов с ВИЧ-инфекцией болезнь Кастлемана обычно мультицентрическая и исключительно связана с инфекцией человеческого герпесвируса 8 (HHV-8).
   • Радиологический признак: Интенсивное усиление увеличенных лимфатических узлов из-за повышенной продукции фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) избыточными плазматическими клетками и последующего ангиогенеза в лимфатической ткани. Болезнь Кастлемана, связанная с HHV-8, проявляется менее интенсивным усилением лимфаденопатии.
   • Сопутствующие системные проявления: Часто диффузные легочные инфильтраты, плевральный или перикардиальный выпот, гепатомегалия, спленомегалия и асцит.
   • Сосуществование: Большинство случаев болезни Кастлемана, связанной с HHV-8, сосуществуют с саркомой Капоши (СК).
   • Риск лимфомы: Риск неходжкинских лимфом у пациентов с ВИЧ и болезнью Кастлемана в 15 раз выше, чем у пациентов с ВИЧ без болезни Кастлемана.
   • Дифференциальная диагностика: Может быть трудно отличить болезнь Кастлемана от лимфомы у пациентов с ВИЧ, учитывая наличие системных проявлений и сосуществование обоих состояний.
   • Продолжительность жизни: Продолжительность жизни при болезни Кастлемана, связанной с HHV-8, обычно составляет месяцы.
6. Саркома Капоши (СК):
   • Происхождение: Опухоль, происходящая из сосудистого эндотелия.
   • Этиологический агент: HHV-8, как и при болезни Кастлемана, поэтому эти два состояния часто сосуществуют.
   • Пораженные участки: Часто поражает слизисто-кожные участки и реже внутренние органы. Наиболее частым местом висцерального поражения являются лимфатические узлы (72%), затем легкие и желудочно-кишечный тракт (50%).
   • Характерный радиологический признак: Интенсивное контрастное усиление лимфаденопатии из-за выраженной васкуляризации. Это также может наблюдаться при мультицентрической болезни Кастлемана, что делает радиологическое различие только на основе лимфаденопатии невозможным.
   • Зависимость от CD4/ВААРТ: В отличие от СК, болезнь Кастлемана, связанная с HHV-8, не зависит от количества CD4-лимфоцитов или использования ВААРТ.
   • Черепно-лицевое и оральное поражение: Одно из наиболее распространенных проявлений СК, связанной со СПИДом (60%). Пациенты имеют пурпурные полиповидные поражения на коже или в полости рта.
   • КТ и МРТ: Поражения СК проявляются как усиливающие мягкотканные образования.
   • УЗИ: Может помочь отличить СК, связанную со СПИДом, от классической СК, показывая гиперваскуляризацию поражений при цветном допплеровском УЗИ (75% случаев СК, связанной со СПИДом, против 15% случаев классической формы). УЗИ также может использоваться для оценки клинической активности заболевания и для УЗИ-контролируемой биопсии пораженных лимфатических узлов.
   • Поражение ЖКТ: Обычно протекает бессимптомно, но может проявляться желудочно-кишечным кровотечением, перфорацией, инвагинацией или обструкцией.
   • Поражение легких: Наиболее частые находки – неровные солидные узлы (85%) и перибронховаскулярная консолидация с характерной формой пламени (81%).
7. Синдром диффузного инфильтративного лимфоцитоза (DILS):
   • Характеристика: Редкое проявление ВИЧ-инфекции, характеризующееся инфильтрацией паренхиматозных органов CD8+ лимфоцитами. Вызывается ответом организма на ВИЧ-инфекцию, состоящим в экспансии популяции CD8+ лимфоцитов.
   • Этническая принадлежность: Чаще встречается у  афроамериканцев (60%), чем у белых (26%) американцев.
   • Клиническое сходство: Клинически напоминает болезнь Шегрена, проявляясь сухостью во рту и глазах и увеличением слюнных желез.
   • Поражение околоушных желез: Часто содержат множественные лимфоэпителиальные кисты (88–100%). УЗИ околоушных желез является важным диагностическим инструментом для подтверждения поражения желез, особенно у детей. УЗИ может выявить гетерогенность околоушных желез из-за наличия лимфоцитарных агрегаций, лимфоэпителиальных кист и интрапаротидной лимфаденопатии.
   • Сопутствующая лимфаденопатия: Поражение слюнных желез обычно связано с лимфаденопатией шеи или генерализованной лимфаденопатией.
   • Поражение легких: Второй по частоте поражаемый орган; DILS проявляется как лимфоцитарная интерстициальная пневмония, проявляющаяся матовыми стеклами, центрилобулярными узелками и кистами (31%).
   • Другие радиологические проявления: Миозит (26%), периферическая нейропатия (25%) и гепатит (23%).
   • Подтверждение диагноза: Повышенный уровень CD8+ лимфоцитов в сыворотке крови и биопсия слюнной железы, показывающая CD8+-преобладающий фокальный лимфоцитарный инфильтрат.
   • Прогноз: Пациенты с DILS обычно имеют более высокие уровни CD4, более длительную выживаемость и меньше оппортунистических инфекций, чем пациенты с типичной ВИЧ-инфекцией.
   • Трансформация: Описана неопластическая трансформация DILS в неходжкинскую лимфому у пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Заключение: Лимфаденопатия у пациентов с ВИЧ-инфекцией представляет собой диагностическую проблему как для радиологов, так и для клиницистов. Знание распределения, затухания и усиления лимфаденопатии поможет сузить дифференциальный диагноз. Помимо характерных радиологических данных, осведомленность о демографических, клинических и иммунных факторах пациента играет решающую роль в диагностике, поскольку радиологические признаки могут перекрываться. Количество CD4-лимфоцитов является одним из наиболее важных предикторов вероятности развития конкретного заболевания.